✖


Jump to content

БРАФ (ген)

БРАФ
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы BRAF , B-RAF1, BRAF1, NS7, RAFB1, B-Raf, протоонкоген B-Raf, серин/треонин киназа
Внешние идентификаторы ОМИМ : 164757 ; МГИ : 88190 ; Гомологен : 3197 ; GeneCards : BRAF ; ОМА : BRAF – ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

673

109880

Вместе

ENSG00000157764

ENSMUSG00000002413

ЮниПрот

P15056

P28028

RefSeq (мРНК)

НМ_004333
НМ_001354609
НМ_001374244
НМ_001374258

НМ_139294

RefSeq (белок)

НП_647455

Местоположение (UCSC) Chr 7: 140,72 – 140,92 Мб Chr 6: 39,58 – 39,7 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

BRAF — это человеческий ген , кодирующий белок B-Raf. Ген также называют протоонкогеном B-Raf и v-Raf гомологом вирусного онкогена B мышиной саркомы , тогда как белок более формально известен как серин/треонин-протеинкиназа B-Raf . [5] [6]

Белок B-Raf участвует в отправке сигналов внутри клеток, которые участвуют в управлении ростом клеток . В 2002 году было показано, что он мутирует при некоторых видах рака человека . [7]

Некоторые другие наследственные мутации BRAF вызывают врожденные дефекты.

лекарства для лечения рака, вызванного мутациями BRAF Были разработаны . Два из этих препаратов, вемурафениб [8] и дабрафениб одобрены FDA для лечения меланомы поздней стадии. Вемурафениб был первым одобренным препаратом, появившимся в результате открытия лекарств на основе фрагментов . [9]

Функция

[ редактировать ]
Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе . Роль белков Raf, таких как B-Raf, указана в центре.

B-Raf является членом семейства Raf- роста передачи сигнала киназ протеинкиназ . Этот белок играет роль в регуляции киназы MAP / ERKs сигнального пути , который влияет на клеток . деление , дифференцировку и секрецию [10]

Структура

[ редактировать ]

B-Raf представляет собой , состоящую из 766 аминокислот и регулирующую сигнальную трансдукцию серин/треонин-специфическую протеинкиназу . Грубо говоря, он состоит из трех консервативных доменов, характерных для семейства Raf-киназ : консервативной области 1 (CR1), Ras - GTP -связывающей области. [11] саморегуляторный домен, консервативная область 2 (CR2), шарнирная область, богатая серином , и консервативная область 3 (CR3), каталитический протеинкиназы домен , который фосфорилирует консенсусную последовательность на белковых субстратах. [12] В своей активной конформации B-Raf образует димеры посредством водородных связей и электростатических взаимодействий своих киназных доменов. [13]

CR1

[ редактировать ]

Консервативная область 1 (CR1) аутоингибирует киназный домен B-Raf (CR3), так что передача сигналов B-Raf регулируется, а не конститутивна. [12] Остатки 155–227 [14] составляют Ras доменом Ras-GTP, -связывающий домен (RBD), который связывается с эффекторным высвобождая CR1 и останавливая ингибирование киназы. Остатки 234–280 содержат сложный эфир форбола / DAG связывающий мотив цинкового пальца, , который участвует в стыковке мембраны B-Raf после связывания Ras. [14] [15]

CR2

[ редактировать ]

Консервативная область 2 (CR2) обеспечивает гибкий линкер, который соединяет CR1 и CR3 и действует как шарнир. [16]

CR3

[ редактировать ]
Рисунок 1: Неактивная конформация домена киназы B-Raf (CR3). Гидрофобные взаимодействия P-петли (оранжевый) с остатками активационной петли (серый), которые стабилизируют конформацию неактивной киназы, показаны палочками. F595 (красный) блокирует гидрофобный карман, где связывается аденин АТФ (желтый). D576 (оранжевый) показан как часть каталитической петли (пурпурный). Рисунок изменен из PDB с идентификатором 1UWH.

Консервативная область 3 (CR3), остатки 457–717, [14] Составляет ферментативный киназный домен B-Raf. Эта в значительной степени консервативная структура [17] двудольный, соединенный короткой шарнирной областью. [18] Меньшая N -доля (остатки 457–530) в первую очередь отвечает за связывание АТФ , тогда как более крупная C -доля (остатки 535–717) связывает белки- субстраты . [17] Активным центром является щель между двумя долями, а каталитический остаток Asp 576 расположен на C-доле, обращенной внутрь этой щели. [14] [17]

Субрегионы

[ редактировать ]
P-петля
[ редактировать ]

P -петля B-Raf (остатки 464–471) стабилизирует непереносимые фосфатные группы АТФ во время связывания АТФ с ферментом. В частности, амиды основной цепи S 467, F 468 и G 469 образуют водородную связь с β-фосфатом АТФ, закрепляя молекулу. Функциональные мотивы B-Raf были определены путем анализа гомологии PKA, проанализированной Хэнксом и Хантером, с киназным доменом B-Raf. [17]

Нуклеотид-связывающий карман
[ редактировать ]

V 471, C 532, W 531, T 529, L 514 и A 481 образуют гидрофобный карман, внутри которого аденин АТФ закрепляется за счет притяжения Ван-дер-Ваальса при связывании АТФ. [17] [19]

Каталитическая петля
[ редактировать ]

Остатки 574–581 составляют часть киназного домена, отвечающую за обеспечение переноса γ-фосфата АТФ на белковый субстрат B-Raf. В частности, D 576 действует как акцептор протонов , активируя нуклеофильный гидроксильный кислород на остатках серина или треонина субстрата, позволяя протекать реакции переноса фосфата, опосредованной основным катализом . [17]

мотив DFG
[ редактировать ]

D 594, F 595 и G 596 составляют мотив, центральный для функции B-Raf как в его неактивном, так и в активном состоянии. В неактивном состоянии F595 занимает нуклеотидсвязывающий карман, запрещая проникновение АТФ и снижая вероятность ферментативного катализа. [13] [19] [20] В активном состоянии D594 хелатирует двухвалентный , который стабилизирует β- и γ - магния катион фосфатные группы АТФ, ориентируя γ-фосфат для переноса. [17]

Цикл активации
[ редактировать ]

Остатки 596–600 образуют сильные гидрофобные взаимодействия с P-петлей в неактивной конформации киназы, блокируя киназу в ее неактивном состоянии до тех пор, пока петля активации не будет фосфорилирована, дестабилизируя эти взаимодействия наличием отрицательного заряда. Это запускает переход в активное состояние киназы. В частности, L597 и V600 петли активации взаимодействуют с G466, F468 и V471 P-петли, сохраняя киназный домен неактивным до тех пор, пока он не будет фосфорилирован. [18]

Энзимология

[ редактировать ]

B-Raf представляет собой серин/треонин-специфическую протеинкиназу . По существу, он катализирует фосфорилирование остатков серина и треонина в консенсусной последовательности белков-мишеней с помощью АТФ , образуя в качестве продуктов АДФ и фосфорилированный белок. [17] Поскольку это сигнальной трансдукции киназа с высокой степенью регулирования , B-Raf должен сначала связать Ras - GTP, прежде чем стать активным в качестве фермента. [15] После активации B-Raf консервативное каталитическое ядро ​​протеинкиназы фосфорилирует белковые субстраты, способствуя нуклеофильной атаке активированного субстрата гидроксильного атома кислорода серина или треонина на γ-фосфатную группу АТФ посредством бимолекулярного нуклеофильного замещения . [17] [21] [22] [23]

Активация

[ редактировать ]

Снятие аутоингибирования CR1

[ редактировать ]

Киназный (CR3) домен Raf-киназ человека ингибируется двумя механизмами: аутоингибированием собственного регуляторного Ras - GTP- связывающего домена CR1 и отсутствием посттрансляционного фосфорилирования ключевых остатков серина и тирозина (S338 и Y341 для c-Raf ) в шарнирной области CR2. домен CR1 белка Во время активации B-Raf аутоингибирующий домен Ras-GTP сначала связывает эффекторный с Ras-связывающим доменом CR1 (RBD), чтобы высвободить киназный домен CR3, как и другие члены семейства киназ человека Raf . Взаимодействие CR1-Ras позже усиливается за счет связывания богатого цистеином субдомена (CRD) CR1 с Ras и мембранными фосфолипидами . [12] В отличие от A-Raf и C-Raf , которые должны быть фосфорилированы по гидроксилсодержащим остаткам CR2, прежде чем полностью высвободить CR1, чтобы стать активными, B-Raf конститутивно фосфорилируется по CR2 S445. [24] Это позволяет отрицательно заряженному фосфосерину немедленно отталкивать CR1 посредством стерических и электростатических взаимодействий после отсоединения регуляторного домена, освобождая киназный домен CR3 для взаимодействия с белками-субстратами.

Активация домена CR3

[ редактировать ]

После высвобождения аутоингибирующего регуляторного домена CR1 киназный домен CR3 B-Raf должен измениться на свой АТФ -связывающий активный конформер , прежде чем он сможет катализировать фосфорилирование белка . В неактивной конформации F595 мотива DFG блокирует гидрофобный аденина карман связывания , в то время как остатки активационной петли образуют гидрофобные взаимодействия с P-петлей, предотвращая доступ АТФ к ее сайту связывания. Когда активационная петля фосфорилируется, отрицательный заряд фосфата нестабилен в гидрофобном окружении P-петли. В результате петля активации меняет конформацию , растягиваясь через С-долю киназного домена . В этом процессе он образует стабилизирующие взаимодействия β-листа с цепью β6. Тем временем фосфорилированный остаток приближается к K507, образуя стабилизирующий солевой мостик , фиксирующий петлю активации на месте. Мотив DFG меняет конформацию петли активации, вызывая перемещение F595 из сайта связывания адениннуклеотида в гидрофобный карман, ограниченный Спирали αC и αE . Вместе DFG и движение петли активации при фосфорилировании открывают сайт связывания АТФ . Поскольку все другие субстратсвязывающие и каталитические домены уже присутствуют, фосфорилирование только активационной петли активирует киназный домен B-Raf посредством цепной реакции, которая по существу удаляет крышку с активного сайта, полученного другим способом. [18]

Механизм катализа

[ редактировать ]
Рисунок 2: Катализируемая основанием нуклеофильная атака остатка субстрата серин/треонин на γ-фосфатную группу АТФ. Шаг 1: хелатирование вторичного иона магния с помощью N581 и депротонирование субстрата Ser/Thr с помощью D576. Шаг 2: нуклеофильная атака активированного гидроксила субстрата на γ-фосфат АТФ. Шаг 3: комплекс магния разрушается и D576 депротонируется. Шаг 4: выпуск продукции.

Чтобы эффективно катализировать фосфорилирование белка посредством бимолекулярного замещения остатков серина и треонина на АДФ в качестве уходящей группы , B-Raf должен сначала связывать АТФ, а затем стабилизировать переходное состояние при переносе γ-фосфата АТФ. [17]

связывание АТФ

[ редактировать ]

B-Raf связывает АТФ, закрепляя адениновый нуклеотид в неполярном кармане (желтый, рисунок 1) и ориентируя молекулу посредством водородных связей и электростатических взаимодействий с фосфатными группами. В дополнение к фосфатсвязыванию P-петли и мотива DFG, описанному выше, K483 и E501 играют ключевую роль в стабилизации непереносимых фосфатных групп. Положительный заряд первичного амина K483 позволяет ему стабилизировать отрицательный заряд α- и β-фосфатных групп АТФ при связывании АТФ. Когда АТФ отсутствует, отрицательный заряд карбоксильной группы E501 уравновешивает этот заряд. [17] [18]

фосфорилирование

[ редактировать ]

Как только АТФ связывается с киназным доменом B-Raf, D576 каталитической петли активирует гидроксильную группу субстрата, увеличивая ее нуклеофильность, что кинетически запускает реакцию фосфорилирования, в то время как другие остатки каталитической петли стабилизируют переходное состояние (рис. 2). N581 хелатирует двухвалентный катион магния, связанный с АТФ, чтобы помочь сориентировать молекулу для оптимального замещения. K578 нейтрализует отрицательный заряд γ-фосфатной группы АТФ, так что активированный остаток субстрата ser/thr не будет испытывать такого сильного электрон-электронного отталкивания при атаке фосфата. После переноса фосфатной группы высвобождаются АДФ и новый фосфопротеин. [17]

Ингибиторы

[ редактировать ]

Поскольку конститутивно активные мутанты B-Raf обычно вызывают рак (см. «Клиническое значение») из-за чрезмерной передачи сигнала клеткам к росту, были разработаны ингибиторы B-Raf как для неактивных, так и для активных конформаций киназного домена в качестве кандидатов для лечения рака. [18] [19] [20]

Сорафениб

[ редактировать ]
Рисунок 3: Домен киназы B-Raf, зафиксированный в неактивной конформации связанным BAY43-9006. Гидрофобные взаимодействия закрепляют BAY43-9006 в сайте связывания АТФ, в то время как водородные связи группы мочевины захватывают D594 мотива DFG. кольцо BAY43-9006 Трифторметилфенильное дополнительно запрещает движение мотива DFG и активационной петли к активному конфермеру посредством стерической блокировки.

BAY43-9006 ( Сорафениб V600E, , Нексавар) представляет собой мутантный ингибитор B-Raf и C-Raf одобренный FDA для лечения первичного рака печени и почек . Bay43-9006 отключает киназный домен B-Raf, блокируя фермент в его неактивной форме. Ингибитор достигает этого, блокируя карман связывания АТФ за счет высокого сродства к киназному домену. Затем он связывает ключевую петлю активации и остатки мотива DFG, чтобы остановить движение петли активации и мотива DFG в активную конформацию. Наконец, трифторметилфенильный фрагмент стерически блокирует мотив DFG и активный конформационный сайт петли активации, что делает невозможным изменение конформации киназного домена для того, чтобы стать активным. [18]

Дистальное пиридильное кольцо BAY43-9006 закрепляется в гидрофобном нуклеотидсвязывающем кармане N-доли киназы, взаимодействуя с W531, F583 и F595. Гидрофобные взаимодействия с каталитической петлей F583 и мотивом DFG F595 стабилизируют неактивную конформацию этих структур, снижая вероятность активации фермента. Дальнейшее гидрофобное взаимодействие K483, L514 и T529 с центральным фенильным кольцом увеличивает сродство киназного домена к ингибитору. Гидрофобное взаимодействие F595 с центральным кольцом также еще больше снижает энергетическую выгодность переключения конформации DFG. Наконец, полярные взаимодействия BAY43-9006 с киназным доменом продолжают тенденцию увеличения сродства фермента к ингибитору и стабилизации остатков DFG в неактивной конформации. E501 и C532 водородно связывают группы мочевины и пиридила ингибитора соответственно, в то время как мочевины карбонил азота основной цепи D594, принимает водородную связь от амидного чтобы зафиксировать мотив DFG на месте. [18]

Трифторметилфенильный фрагмент закрепляет термодинамическую выгодность неактивной конформации, когда киназный домен связан с BAY43-9006, стерически блокируя гидрофобный карман между спиралями αC и αE, в котором мотив DFG и активационная петля будут обитать при перемещении в свои места в активная конформация белка. [18]

Вемурафениб

[ редактировать ]
Рисунок 4: Структуры вемурафениба (справа) и его предшественника PLX 4720 (слева), двух ингибиторов активной конформации киназного домена B-Raf.

PLX4032 ( Вемурафениб ) представляет собой мутантный ингибитор B-Raf V600, одобренный FDA для лечения поздней стадии меланомы . [13] В отличие от BAY43-9006 , который ингибирует неактивную форму киназного домена, вемурафениб ингибирует активную форму киназы «DFG-in». [19] [20] прочно закрепляется в месте связывания АТФ. Ингибируя только активную форму киназы, вемурафениб избирательно ингибирует пролиферацию клеток с нерегулируемым B-Raf, обычно тех, которые вызывают рак .

Поскольку вемурафениб отличается от своего предшественника PLX4720 только фенильным кольцом, добавленным по фармакокинетическим причинам, [20] Механизм действия PLX4720 аналогичен механизму действия вемурафениба. PLX4720 имеет хорошее сродство к сайту связывания АТФ, отчасти потому, что его якорная область, 7-аза -индольный бицикл , отличается от природного аденина только в двух местах, где атомы азота заменены углеродом. Это позволяет сохранить сильные межмолекулярные взаимодействия, такие как водородная связь N7 с C532 и водородная связь N1 с Q530. Превосходное прилегание к гидрофобному карману, связывающему АТФ (C532, W531, T529, L514, A481), также увеличивает аффинность связывания. Водородная связь кетонового линкера с водой и размещение дифторфенила во втором гидрофобном кармане (A481, V482, K483, V471, I527, T529, L514 и F583) способствуют исключительно высокому сродству связывания в целом. Избирательное связывание с активным Raf осуществляется с помощью концевой пропильной группы, которая связывается с Raf-селективным карманом, созданным за счет смещения спирали αC. Селективность активной конформации киназы дополнительно увеличивается за счет pH-чувствительной депротонированной сульфонамидная группа, которая стабилизируется за счет водородных связей с основным пептидом NH D594 в активном состоянии. В неактивном состоянии сульфонамидная группа ингибитора вместо этого взаимодействует с карбонилом основной цепи этого остатка, создавая отталкивание. Таким образом, вемурафениб преимущественно связывается с активным состоянием киназного домена B-Raf. [19] [20]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Мутации в гене BRAF могут вызывать заболевания двумя способами. Во-первых, мутации могут передаваться по наследству и вызывать врожденные дефекты. Во-вторых, мутации могут появиться в более позднем возрасте и вызвать рак, являясь онкогеном .

Наследственные мутации в этом гене вызывают кардиофациально-кожный синдром — заболевание, характеризующееся пороками сердца, умственной отсталостью и необычным внешним видом лица. [25]

Мутации в этом гене были обнаружены при раке, включая неходжкинскую лимфому , колоректальный рак , злокачественную меланому , папиллярный рак щитовидной железы , немелкоклеточный рак легких , аденокарциному легких , , опухоли головного мозга включая глиобластому и плеоморфную ксантоастроцитому , а также воспалительные заболевания. такие заболевания, как болезнь Эрдгейма-Честера . [10]

Мутация V600E гена BRAF была связана с волосатоклеточным лейкозом в многочисленных исследованиях и была предложена для использования при скрининге синдрома Линча , чтобы уменьшить количество пациентов, подвергающихся ненужному секвенированию MLH1 . [26] [27]

Мутанты

[ редактировать ]

более 30 мутаций гена BRAF Выявлено , связанных с раком человека. Частота мутаций BRAF широко варьируется при раке человека: от более 80% при меланомах и невусах до всего лишь 0–18% при других опухолях , например 1–3% при раке легких и 5% при колоректальном раке . [28] В 90% случаев тимин заменяется аденином в нуклеотиде 1799. Это приводит к замене валина (V) глутаматом (E) в кодоне 600 (теперь называемом V600E ) в сегменте активации, который был обнаружен в рак человека. [29] Эта мутация широко наблюдалась при папиллярном раке щитовидной железы , колоректальном раке, меланоме и немелкоклеточном раке легких . [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] Мутация BRAF-V600E присутствует у 57% пациентов с гистиоцитозом клеток Лангерганса. [37] Мутация V600E является вероятной движущей мутацией в 100% случаев волосатоклеточного лейкоза . [38] Высокая частота мутаций BRAF V600E была обнаружена при амелобластоме , доброкачественном, но локально инфильтративном одонтогенном новообразовании. [39] Мутация V600E также может быть связана как мутация с одним драйвером (генетический «дымящийся пистолет») с некоторыми случаями развития папиллярной краниофарингиомы . [40]

Другие обнаруженные мутации: R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, G469R, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598I, V599D, V599E, V. 599К, В599Р, В600К , A727V и т. д., и большинство этих мутаций сгруппированы в две области: богатую глицином P-петлю N-доли, а также сегмент активации и фланкирующие области. [18] Эти мутации переводят сегмент активации из неактивного состояния в активное состояние, например, в предыдущей цитируемой статье сообщалось, что алифатическая боковая цепь Val599 взаимодействует с фенильным кольцом Phe467 в P-петле. Ожидается, что замена гидрофобной боковой цепи Val среднего размера на более крупный и заряженный остаток, обнаруженный при раке человека (Glu, Asp, Lys или Arg), должна дестабилизировать взаимодействия, которые поддерживают мотив DFG в неактивной конформации, поэтому переворачивая сегмент активации в активное положение. В зависимости от типа мутации киназная активность по отношению к МЕК также может различаться. Большинство мутантов стимулируют повышенную активность киназы B-Raf в отношении МЕК. Однако некоторые мутанты действуют посредством другого механизма, поскольку, хотя их активность в отношении MEK снижена, они принимают конформацию, которая активирует C-RAF дикого типа, который затем передает сигнал ERK .

БРАФ-V600E

[ редактировать ]
Основная статья: V600E

Ингибиторы BRAF

[ редактировать ]

Как упоминалось выше, некоторые фармацевтические фирмы разрабатывают специфические ингибиторы мутированного белка B-raf для противоракового использования, поскольку BRAF является хорошо изученной мишенью с высокой эффективностью. [19] [42] Вемурафениб (RG7204 или PLX4032) был лицензирован Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США как Зелбораф для лечения метастатической меланомы в августе 2011 года на основании клинических данных III фазы. Было отмечено улучшение выживаемости, а также уровень ответа на лечение 53% по сравнению с 7–12% при использовании прежнего лучшего химиотерапевтического препарата — дакарбазина . [43] В клинических исследованиях B-Raf увеличивал шансы на выживание пациентов с метастатической меланомой. Несмотря на высокую эффективность препарата, у 20% опухолей все же развивается устойчивость к лечению. У мышей 20% опухолей становятся устойчивыми через 56 дней. [44] Хотя механизмы этой резистентности до сих пор оспариваются, некоторые гипотезы включают сверхэкспрессию B-Raf для компенсации высоких концентраций вемурафениба. [44] и восходящая активация передачи сигналов роста. [45]

Более общие ингибиторы B-Raf включают GDC-0879, PLX-4720, сорафениб , дабрафениб и энкорафениб .

ингибиторы панRAF

[ редактировать ]

Белварафениб классифицируется как ингибитор panRAF. Ингибитор panRAF блокирует каталитическую функцию обоих белков в димере. [46]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что BRAF (ген) взаимодействует с:

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000157764 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000002413 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Ситанандам Г., Колх В., Дух Ф.М., Рапп УР (декабрь 1990 г.). «Полная кодирующая последовательность кДНК B-raf человека и обнаружение протеинкиназы B-raf с помощью изофермент-специфичных антител». Онкоген . 5 (12): 1775–1780. ПМИД   2284096 .
  6. ^ Ситанандам Г., Друк Т., Канниццаро ​​Л.А., Леуцци Г., Хюбнер К., Рапп УР (апрель 1992 г.). «B-raf и псевдоген B-raf расположены на 7q у человека». Онкоген . 7 (4): 795–799. ПМИД   1565476 .
  7. ^ Дэвис Х., Бигнелл Г.Р., Кокс С., Стивенс П., Эдкинс С., Клегг С. и др. (июнь 2002 г.). «Мутации гена BRAF при раке человека» (PDF) . Природа . 417 (6892): 949–954. Бибкод : 2002Natur.417..949D . дои : 10.1038/nature00766 . ПМИД   12068308 . S2CID   3071547 .
  8. ^ «FDA одобрило Зелбораф (Вемурафениб) и сопутствующий диагностический препарат для метастатической меланомы с положительной мутацией BRAF, смертельной формы рака кожи» (пресс-релиз). Генентек . Проверено 17 августа 2011 г.
  9. ^ Эрлансон Д.А., Фесик С.В., Хаббард Р.Э., Янке В., Джоти Х. (сентябрь 2016 г.). «Двадцать лет спустя: влияние фрагментов на открытие лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 15 (9): 605–619. дои : 10.1038/nrd.2016.109 . ПМИД   27417849 . S2CID   19634793 .
  10. ^ Перейти обратно: а б «Энтрез Джин: BRAF» .
  11. ^ Даум Г., Эйзенманн-Таппе И., Фрис Х.В., Троппмайр Дж., Рапп У.Р. (ноябрь 1994 г.). «Все тонкости киназ Raf». Тенденции биохимических наук . 19 (11): 474–480. дои : 10.1016/0968-0004(94)90133-3 . ПМИД   7855890 .
  12. ^ Перейти обратно: а б с Катлер Р.Э., Стивенс Р.М., Сарасино М.Р., Моррисон Д.К. (август 1998 г.). «Ауторегуляция серин/треонин киназы Raf-1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (16): 9214–9219. Бибкод : 1998PNAS...95.9214C . дои : 10.1073/pnas.95.16.9214 . ПМК   21318 . ПМИД   9689060 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с Боллаг Г., Цай Дж., Чжан Дж., Чжан С., Ибрагим П., Нолоп К. и др. (ноябрь 2012 г.). «Вемурафениб: первый препарат, одобренный для лечения рака с мутацией BRAF». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 11 (11): 873–886. дои : 10.1038/nrd3847 . ПМИД   23060265 . S2CID   9337155 .
  14. ^ Перейти обратно: а б с д «Серин/треониновая протеинкиназа B-rAF» . Проверено 4 марта 2013 г.
  15. ^ Перейти обратно: а б Моррисон Д.К., Катлер Р.Э. (апрель 1997 г.). «Сложность регулирования Раф-1». Современное мнение в области клеточной биологии . 9 (2): 174–179. дои : 10.1016/S0955-0674(97)80060-9 . ПМИД   9069260 .
  16. ^ Хан П.С., Раджеш П., Раджендра П., Часкар М.Г., Рохидас А., Джайпракаш С. (2022). «Последние достижения в области ингибиторов B-RAF в качестве противораковых средств». Биоорганическая химия . 120 . Elsevier BV: 105597. doi : 10.1016/j.bioorg.2022.105597 . ISSN   0045-2068 .
  17. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л Хэнкс С.К., Хантер Т. (май 1995 г.). «Протеинкиназы 6. Суперсемейство эукариотических протеинкиназ: структура киназного (каталитического) домена и классификация» . Журнал ФАСЭБ . 9 (8): 576–596. дои : 10.1096/fasebj.9.8.7768349 . ПМИД   7768349 . S2CID   21377422 .
  18. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Ван П.Т., Гарнетт М.Дж., Роу С.М., Ли С., Никулеску-Дуваз Д., Гуд В.М. и др. (март 2004 г.). «Механизм активации сигнального пути RAF-ERK онкогенными мутациями B-RAF» . Клетка . 116 (6). Проект «Геном рака»: 855–867. дои : 10.1016/S0092-8674(04)00215-6 . ПМИД   15035987 . S2CID   126161 .
  19. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Цай Дж., Ли Дж.Т., Ван В., Чжан Дж., Чо Х., Мамо С. и др. (февраль 2008 г.). «Открытие селективного ингибитора онкогенной киназы B-Raf с мощной антимеланомной активностью» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (8): 3041–3046. Бибкод : 2008PNAS..105.3041T . дои : 10.1073/pnas.0711741105 . ПМК   2268581 . ПМИД   18287029 .
  20. ^ Перейти обратно: а б с д и Боллаг Г., Хирт П., Цай Дж., Чжан Дж., Ибрагим П.Н., Чо Х. и др. (сентябрь 2010 г.). «Клиническая эффективность ингибитора RAF требует широкой целевой блокады при меланоме с мутацией BRAF» . Природа . 467 (7315): 596–599. Бибкод : 2010Natur.467..596B . дои : 10.1038/nature09454 . ПМК   2948082 . ПМИД   20823850 .
  21. ^ Хэнкс С.К., Куинн А.М., Хантер Т. (июль 1988 г.). «Семейство протеинкиназ: консервативные особенности и установленная филогения каталитических доменов». Наука . 241 (4861): 42–52. Бибкод : 1988Sci...241...42H . дои : 10.1126/science.3291115 . ПМИД   3291115 .
  22. ^ Хэнкс С.К. (июнь 1991 г.). «Эукариотические протеинкиназы». Курс. Мнение. Структура. Биол . 1 (3): 369–383. дои : 10.1016/0959-440X(91)90035-R .
  23. ^ Хэнкс С.К., Куинн А.М. (1991). «[2] База данных последовательностей каталитических доменов протеинкиназы: идентификация консервативных особенностей первичной структуры и классификация членов семейства». База данных последовательностей каталитических доменов протеинкиназы: идентификация консервативных особенностей первичной структуры и классификация членов семейства . Методы энзимологии. Том. 200. С. 38–62. дои : 10.1016/0076-6879(91)00126-H . ISBN  978-0-12-182101-2 . ПМИД   1956325 .
  24. ^ Мейсон К.С., Спрингер СиДжей, Купер Р.Г., Суперти-Фурга Дж., Маршалл СиДжей, Марэ Р. (апрель 1999 г.). «Фосфорилирование серина и тирозина взаимодействует при активации Raf-1, но не при активации B-Raf» . Журнал ЭМБО . 18 (8): 2137–2148. дои : 10.1093/emboj/18.8.2137 . ПМЦ   1171298 . ПМИД   10205168 .
  25. ^ Робертс А., Аллансон Дж., Джадико С.К., Кавамура М.И., Нунан Дж., Опиц Дж.М. и др. (ноябрь 2006 г.). «Кардиофацио-кожный синдром» . Журнал медицинской генетики . 43 (11): 833–842. дои : 10.1136/jmg.2006.042796 . ПМК   2563180 . ПМИД   16825433 .
  26. ^ Эвальт М., Нандула С., Филлипс А., Алобейд Б., Мурти В.В., Мансухани М.М. и др. (декабрь 2012 г.). «Анализ мутации BRAF V600E на основе ПЦР в реальном времени при лимфомах низкой и средней степени злокачественности подтверждает частое возникновение волосатоклеточного лейкоза». Гематологическая онкология . 30 (4): 190–193. дои : 10.1002/hon.1023 . ПМИД   22246856 . S2CID   204843221 .
  27. ^ Паломаки Г.Е., Макклейн М.Р., Мелилло С., Хампель Х.Л., Тибодо С.Н. (январь 2009 г.). «Обзор дополнительных данных EGAPP: стратегии тестирования ДНК, направленные на снижение заболеваемости и смертности от синдрома Линча» . Генетика в медицине . 11 (1): 42–65. дои : 10.1097/GIM.0b013e31818fa2db . ПМЦ   2743613 . ПМИД   19125127 .
  28. ^ Намба Х., Накашима М., Хаяши Т., Хаяшида Н., Маэда С., Рогоунович Т.И. и др. (сентябрь 2003 г.). «Клиническое значение мутации BRAF горячей точки, V599E, при папиллярном раке щитовидной железы» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 88 (9): 4393–4397. дои : 10.1210/jc.2003-030305 . ПМИД   12970315 .
  29. ^ Тан Ю.Х., Лю Ю., Ю.К.В., Анг П.В., Ли В.К., Сальто-Теллез М. и др. (апрель 2008 г.). «Обнаружение мутации BRAF V600E методом пиросеквенирования». Патология . 40 (3): 295–298. дои : 10.1080/00313020801911512 . ПМИД   18428050 . S2CID   32051681 .
  30. ^ Ли В.К., Каваками К., Рушкевич А., Беннетт Дж., Мур Дж., Якопетта Б. (январь 2006 г.). «Мутации BRAF связаны с отличительными клиническими, патологическими и молекулярными особенностями колоректального рака независимо от статуса микросателлитной нестабильности» . Молекулярный рак . 5 (1): 2. дои : 10.1186/1476-4598-5-2 . ПМК   1360090 . ПМИД   16403224 .
  31. ^ Бенллох С., Пайя А., Аленда С., Бесса Х., Андреу М., Ховер Р. и др. (ноябрь 2006 г.). «Обнаружение мутации BRAF V600E при колоректальном раке: сравнение автоматического секвенирования и химической методологии в реальном времени» . Журнал молекулярной диагностики . 8 (5): 540–543. дои : 10.2353/jmoldx.2006.060070 . ПМЦ   1876165 . ПМИД   17065421 .
  32. ^ Дэн Г., Белл И., Кроули С., Гам Дж., Тердиман Дж. П., Аллен Б. А. и др. (январь 2004 г.). «Мутация BRAF часто присутствует при спорадическом колоректальном раке с метилированным hMLH1, но не при наследственном неполипозном колоректальном раке» . Клинические исследования рака . 10 (1 Пт 1): 191–195. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-1118-3 . ПМИД   14734469 .
  33. ^ Гир Х., Уильямс Х., Кемп Э.Г., Робертс Ф. (август 2004 г.). «Мутации BRAF при меланоме конъюнктивы» . Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 45 (8): 2484–2488. дои : 10.1167/iovs.04-0093 . ПМИД   15277467 .
  34. ^ Мальдонадо Дж.Л., Фридлянд Дж., Патель Х., Джайн А.Н., Бусам К., Кагешита Т. и др. (декабрь 2003 г.). «Детерминанты мутаций BRAF при первичных меланомах» . Журнал Национального института рака . 95 (24): 1878–1890. дои : 10.1093/jnci/djg123 . ПМИД   14679157 .
  35. ^ Пукседду Э., Моретти С., Элизей Р., Ромеи С., Паскуччи Р., Мартинелли М. и др. (май 2004 г.). «Мутация BRAF(V599E) является ведущим генетическим событием при спорадических папиллярных карциномах щитовидной железы у взрослых» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (5): 2414–2420. дои : 10.1210/jc.2003-031425 . ПМИД   15126572 .
  36. ^ Елисей Р., Уголини С., Виола Д., Лупи С., Бьяджини А., Джаннини Р. и др. (октябрь 2008 г.). «Мутация BRAF (V600E) и исход пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы: 15-летнее медианное исследование» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 93 (10): 3943–3949. дои : 10.1210/jc.2008-0607 . ПМИД   18682506 .
  37. ^ Бадалян-Вери Дж., Верджилио Х.А., Дегар Б.А., Родригес-Галиндо С., Роллинз Б.Дж. (январь 2012 г.). «Последние достижения в понимании гистиоцитоза клеток Лангерганса» . Британский журнал гематологии . 156 (2): 163–172. дои : 10.1111/j.1365-2141.2011.08915.x . ПМИД   22017623 . S2CID   34922416 .
  38. ^ Тиаччи Э., Трифонов В., Скьявони Г., Холмс А., Керн В., Мартелли М.П. и др. (июнь 2011 г.). «Мутации BRAF при волосатоклеточном лейкозе» . Медицинский журнал Новой Англии . 364 (24): 2305–2315. дои : 10.1056/NEJMoa1014209 . ПМЦ   3689585 . ПМИД   21663470 . *Поместить резюме в: «Исследования волосатоклеточного лейкоза показывают перспективность новых технологий сканирования ДНК» . Исследования рака Великобритании . 11 июня 2011 г.
  39. ^ Курппа К.Дж., Катон Дж., Морган П.Р., Ристимяки А., Рухин Б., Келлокоски Дж. и др. (апрель 2014 г.). «Высокая частота мутаций BRAF V600E при амелобластоме» . Журнал патологии . 232 (5): 492–498. дои : 10.1002/путь.4317 . ПМЦ   4255689 . ПМИД   24374844 .
  40. ^ Брастианос П.К., Тейлор-Вайнер А., Мэнли П.Е., Джонс Р.Т., Диас-Сантагата Д., Торнер А.Р. и др. (февраль 2014 г.). «Секвенирование экзома выявляет мутации BRAF в папиллярных краниофарингиомах» . Природная генетика . 46 (2): 161–165. дои : 10.1038/ng.2868 . ПМЦ   3982316 . ПМИД   24413733 . *Поместить резюме в: Лия Эйзенштадт (30 января 2014 г.). «Единственная мутация-драйвер обнаружена в редкой опухоли головного мозга» . ШИРОКИЙ институт .
  41. ^ Зеккин Д., Боскаро В., Медико Э., Баро Л., Мартини М., Арена С. и др. (декабрь 2013 г.). «BRAF V600E является определяющим фактором чувствительности к ингибиторам протеасом» . Молекулярная терапия рака . 12 (12): 2950–2961. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-13-0243 . hdl : 2318/140935 . ПМИД   24107445 . S2CID   17012966 .
  42. ^ Кинг А.Дж., Патрик Д.Р., Баторский Р.С., Хо М.Л., До Х.Т., Чжан С.Ю. и др. (декабрь 2006 г.). «Демонстрация генетического терапевтического индекса опухолей, экспрессирующих онкогенный BRAF, с помощью ингибитора киназы SB-590885» . Исследования рака . 66 (23): 11100–11105. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2554 . ПМИД   17145850 .
  43. ^ Чепмен П.Б., Хаушильд А., Роберт С., Хаанен Дж.Б., Асьерто П., Ларкин Дж. и др. (июнь 2011 г.). «Улучшение выживаемости при применении вемурафениба при меланоме с мутацией BRAF V600E» . Медицинский журнал Новой Англии . 364 (26). Исследовательская группа БРИМ-3: 2507–2516. дои : 10.1056/NEJMoa1103782 . ПМК   3549296 . ПМИД   21639808 .
  44. ^ Перейти обратно: а б Дас Тхакур М., Салангсанг Ф., Ландман А.С., Селлерс В.Р., Прайер Н.К., Левеск М.П. и др. (февраль 2013 г.). «Моделирование устойчивости к вемурафенибу при меланоме раскрывает стратегию предотвращения лекарственной устойчивости» . Природа . 494 (7436): 251–255. Бибкод : 2013Natur.494..251D . дои : 10.1038/nature11814 . ПМЦ   3930354 . ПМИД   23302800 .
  45. ^ Назарян Р., Ши Х., Ван К., Конг Х., Коя Р.К., Ли Х. и др. (декабрь 2010 г.). «Меланомы приобретают устойчивость к ингибированию B-RAF (V600E) за счет активации RTK или N-RAS» . Природа . 468 (7326): 973–977. Бибкод : 2010Natur.468..973N . дои : 10.1038/nature09626 . ПМК   3143360 . ПМИД   21107323 .
  46. ^ Дегирменчи Ю, Яп Дж, Сим Ю.Р., Цинь С., Ху Дж. (2021). «Лекарственная устойчивость при таргетной терапии рака с помощью ингибиторов RAF» . Лекарственная устойчивость рака . 4 (3): 665–683. дои : 10.20517/cdr.2021.36 . ПМК   9094075 . ПМИД   35582307 .
  47. ^ Гуан К.Л., Фигероа С., Бртва Т.Р., Чжу Т., Тейлор Дж., Барбер Т.Д. и др. (сентябрь 2000 г.). «Негативная регуляция серин/треониновой киназы B-Raf с помощью Akt» . Журнал биологической химии . 275 (35): 27354–27359. дои : 10.1074/jbc.M004371200 . ПМИД   10869359 .
  48. ^ Вебер С.К., Слупски-младший, Калмес Х.А., Рапп УР (май 2001 г.). «Активный Ras индуцирует гетеродимеризацию cRaf и BRaf». Исследования рака . 61 (9): 3595–3598. ПМИД   11325826 .
  49. ^ Стэнг С., Ботторфф Д., Стоун Дж.К. (июнь 1997 г.). «Взаимодействие активированного Ras только с Raf-1 может быть достаточным для трансформации клеток rat2» . Молекулярная и клеточная биология . 17 (6): 3047–3055. дои : 10.1128/MCB.17.6.3047 . ПМК   232157 . ПМИД   9154803 .
  50. ^ Рейтер К.В., Кэтлинг А.Д., Елинек Т., Вебер М.Дж. (март 1995 г.). «Биохимический анализ активации МЕК в фибробластах NIH3T3. Идентификация B-Raf и других активаторов» . Журнал биологической химии . 270 (13): 7644–7655. дои : 10.1074/jbc.270.13.7644 . ПМИД   7706312 .
  51. ^ Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф., Ли Х., Тейлор П., Клими С. и др. (2007). «Крупномасштабное картирование белково-белковых взаимодействий человека методом масс-спектрометрии» . Молекулярная системная биология . 3 (1): 89. дои : 10.1038/msb4100134 . ПМЦ   1847948 . ПМИД   17353931 .
  52. ^ Цю В, Чжуан С, фон Линтиг ФК, Босс ГР, Пильц РБ (октябрь 2000 г.). «Типклеточная регуляция киназы B-Raf с помощью цАМФ и белков 14-3-3» . Журнал биологической химии . 275 (41): 31921–31929. дои : 10.1074/jbc.M003327200 . ПМИД   10931830 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]

Общественное достояние В этой статье использованы общедоступные материалы из Словарь терминов, посвященных раку . Национальный институт рака США . Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .


Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=BRAF_(gene)&oldid=1236766983"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 58331f8c2d4449e85d71ecb386b5c61d__1721984940
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/58/1d/58331f8c2d4449e85d71ecb386b5c61d.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
BRAF (gene) - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)