✖


Jump to content

мТОР

МТОР
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы MTOR , FRAP, FRAP1, FRAP2, RAFT1, RAPT1, SKS, механистическая мишень рапамицина, механистическая мишень киназы рапамицина
Внешние идентификаторы ОМИМ : 601231 ; МГИ : 1928394 ; Гомологен : 3637 ; Генные карты : MTOR ; ОМА : МТОР – ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

2475

56717

Вместе

ENSG00000198793

ENSMUSG00000028991

ЮниПрот

P42345

Q9JLN9

RefSeq (мРНК)

НМ_004958
НМ_001386500
НМ_001386501

НМ_020009

RefSeq (белок)

НП_004949

НП_064393

Местоположение (UCSC) Чр 1: 11.11 – 11,26 Мб Chr 4: 148,53 – 148,64 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Мишень для млекопитающих рапамицина ( mTOR ), [5] Также называемый механистической мишенью рапамицина и иногда называемый FK506-связывающим белком. 12-рапамицин-ассоциированный белок 1 (FRAP1) представляет собой киназу , которая у людей кодируется MTOR геном . [6] [7] [8] mTOR является членом родственных фосфатидилинозитол-3-киназным киназам семейства протеинкиназ, . [9]

mTOR связывается с другими белками и служит основным компонентом двух отдельных белковых комплексов : комплекса mTOR 1 и комплекса mTOR 2 , которые регулируют различные клеточные процессы. [10] В частности, будучи основным компонентом обоих комплексов, mTOR действует как серин/треониновая протеинкиназа , которая регулирует рост клеток, пролиферацию клеток , подвижность клеток , выживаемость клеток, синтез белка , аутофагию и транскрипцию . [10] [11] Являясь основным компонентом mTORC2, mTOR также действует как тирозиновая протеинкиназа , которая способствует активации рецепторов инсулина и рецепторов инсулиноподобного фактора роста 1 . [12] mTORC2 также участвует в контроле и поддержании актинового цитоскелета . [10] [13]

Открытие

[ редактировать ]

Рапа-Нуи (остров Пасхи - Чили)

[ редактировать ]

Исследование TOR началось в 1960-х годах во время экспедиции на остров Пасхи (известный жителям острова как Рапа-Нуи ) с целью выявления натуральных продуктов из растений и почвы с возможным терапевтическим потенциалом. В 1972 году Сурен Сегал идентифицировал небольшую молекулу почвенной бактерии Streptomyces hygroscopeus , которую он очистил и первоначально сообщил, что она обладает мощной противогрибковой активностью. Он назвал его рапамицином , отметив его первоначальный источник и активность. [14] [15] Ранние испытания показали, что рапамицин также обладает мощной иммуносупрессивной и цитостатической противораковой активностью. Первоначально рапамицин не вызывал значительного интереса со стороны фармацевтической промышленности до 1980-х годов, когда Уайет-Айерст поддержал усилия Сегала по дальнейшему исследованию влияния рапамицина на иммунную систему. В конечном итоге это привело к одобрению FDA в качестве иммунодепрессанта после трансплантации почки. Однако до одобрения FDA механизм действия рапамицина оставался совершенно неизвестным.

Последующая история

[ редактировать ]

Открытие TOR и mTOR произошло в результате независимых исследований природного продукта рапамицина, проведенных Джозефом Хейтманом , Рао Моввой и Майклом Н. Холлом в 1991 году; [16] Дэвид М. Сабатини , Хедие Эрджюмент-Бромадж, Мэри Луи, Пол Темпст и Соломон Х. Снайдер в 1994 году; [7] и Кэндис Дж. Сэйберс, Мэри М. Мартин, Грегори Дж. Брунн, Джози М. Уильямс, Фрэнсис Дж. Дюмон, Грегори Видеррехт и Роберт Т. Абрахам в 1995 году. [8] В 1991 году, работая с дрожжами, Холл и его коллеги идентифицировали гены TOR1 и TOR2. [16] В 1993 году Роберт Кафферки, Джордж Ливи и коллеги, а также Жаннет Кунц, Майкл Н. Холл и коллеги независимо клонировали гены, которые опосредуют токсичность рапамицина в грибах, известные как гены TOR/DRR. [17] [18]

Рапамицин подавляет активность грибов на фазе G1 клеточного цикла. У млекопитающих он подавляет иммунную систему, блокируя фазовый переход G1 в S в Т-лимфоцитах . [19] Таким образом, он используется в качестве иммунодепрессанта после трансплантации органов. [20] Интерес к рапамицину возобновился после открытия в 1987 году структурно родственного иммуносупрессивного природного продукта FK506 (позже названного такролимусом). В 1989–90 годах было установлено, что FK506 и рапамицин ингибируют рецептора Т-клеток (TCR) и рецептора IL-2. сигнальные пути , соответственно. [21] [22] Два натуральных продукта были использованы для открытия белков, связывающих FK506 и рапамицин , включая FKBP12 , а также для доказательства того, что FKBP12-FK506 и FKBP12-рапамицин могут действовать посредством механизмов усиления функции, нацеленных на различные клеточные функции. Эти исследования включали ключевые исследования Фрэнсиса Дюмона и Нолана Сигала из компании Merck, которые показали, что FK506 и рапамицин действуют как взаимные антагонисты. [23] [24] Эти исследования предполагали, что FKBP12 является возможной мишенью рапамицина, но предположили, что комплекс может взаимодействовать с другим элементом механистического каскада. [25] [26]

В 1991 году кальциневрин был идентифицирован как мишень FKBP12-FK506. [27] Характер FKBP12-рапамицина оставался загадкой до тех пор, пока генетические и молекулярные исследования на дрожжах не установили FKBP12 как мишень рапамицина и не выявили TOR1 и TOR2 как мишени FKBP12-рапамицина в 1991 и 1993 годах. [16] [28] за которыми последовали исследования в 1994 году, когда несколько групп, работая независимо, обнаружили киназу mTOR как свою прямую мишень в тканях млекопитающих. [6] [7] [20] Анализ последовательности mTOR показал, что он является прямым ортологом белков, кодируемых дрожжевыми мишенями генов рапамицина 1 и 2 (TOR1 и TOR2 ), которые Джозеф Хейтман, Рао Мовва и Майкл Н. Холл идентифицировали в августе 1991 г. и мае 1993 г. Независимо от этого Джордж Ливи и его коллеги позже сообщили об тех же генах, которые они назвали доминантной устойчивостью к рапамицину 1 и 2 (DRR1 и DRR2) , в исследованиях, опубликованных в октябре 1993 года.

Белок, который теперь называется mTOR, первоначально был назван FRAP Стюартом Л. Шрайбером и RAFT1 Дэвидом М. Сабатини; [6] [7] FRAP1 использовался в качестве официального символа гена у людей. Из-за разных названий mTOR, который впервые использовал Роберт Т. Абрахам, [6] все чаще принимается сообществом ученых, работающих над путем mTOR, для обозначения белка и в знак уважения к первоначальному открытию белка TOR в дрожжах, который Джо Хейтман, Рао Мовва и Майк назвали TOR, «мишень рапамицина». Зал. TOR был первоначально обнаружен в Biozentrum и Sandoz Pharmaceuticals в 1991 году в Базеле, Швейцария, и название TOR отдает дань уважения этому открытию, поскольку TOR по-немецки означает «дверь» или «ворота», а город Базель когда-то был окружен стеной, перемежающейся ворота в город, в том числе знаменитый Шпалентор . [29] «mTOR» первоначально означало «мишень рапамицина для млекопитающих», но позже значение «m» было изменено на «механистический». [30] Аналогичным образом, с последующими открытиями рыба-зебра TOR была названа zTOR, TOR Arabidopsis thaliana получила название AtTOR, а TOR дрозофилы получила название dTOR. (HGNC) официально изменил название гена FRAP1 В 2009 году Комитет по номенклатуре генов HUGO на mTOR, что означает «механистическая мишень рапамицина». [31]

Открытие TOR и последующая идентификация mTOR открыли двери для молекулярных и физиологических исследований того, что сейчас называется путем mTOR, и оказали каталитический эффект на развитие области химической биологии, где небольшие молекулы используются в качестве зондов. биология.

Функция

[ редактировать ]

mTOR интегрирует входные данные от вышестоящих путей , включая инсулин , факторы роста (такие как IGF-1 и IGF-2 ) и аминокислоты . [11] mTOR также определяет уровень питательных веществ, кислорода и энергии в клетках. [32] Путь mTOR является центральным регулятором метаболизма и физиологии млекопитающих, играя важную роль в функционировании тканей, включая печень, мышцы, белую и бурую жировую ткань. [33] и мозг, а его регуляция нарушается при таких заболеваниях человека, как диабет , ожирение , депрессия и некоторые виды рака . [34] [35] Рапамицин ингибирует mTOR, связываясь с его внутриклеточным рецептором FKBP 12. [36] [37] Комплекс FKBP12- рапамицин напрямую связывается с доменом FKBP12-рапамицин-связывающий (FRB) mTOR, ингибируя его активность. [37]

В растениях

[ редактировать ]

Растения экспрессируют механистическую мишень рапамицина (mTOR) и имеют киназный комплекс TOR. В растениях присутствует только комплекс TORC1, в отличие от мишени рапамицина у млекопитающих, которая также содержит комплекс TORC2. [38] Виды растений имеют белки TOR в доменах протеинкиназы и FKBP-рапамицинсвязывающего домена (FRB), которые имеют аминокислотную последовательность, аналогичную mTOR у млекопитающих. [39]

Роль mTOR в растениях

Известно, что киназный комплекс TOR играет роль в метаболизме растений. Комплекс TORC1 включается, когда растения живут в подходящих для выживания условиях окружающей среды. После активации растительные клетки подвергаются особым анаболическим реакциям. К ним относятся развитие растений, трансляция мРНК и рост клеток внутри растения. Однако активация комплекса TORC1 останавливает возникновение катаболических процессов, таких как аутофагия. [38] Было обнаружено, что передача сигналов TOR-киназы в растениях способствует старению, цветению, росту корней и листьев, эмбриогенезу и активации меристемы над корневым чехликом растения. [40] Также обнаружено, что mTOR активно участвует в развитии эмбриональной ткани растений. [39]

Комплексы

[ редактировать ]
Схематические компоненты комплексов mTOR, mTORC1 (слева) и mTORC2 (справа). FKBP12 , биологическая мишень, с которой связывается рапамицин , представляет собой необлигатный компонент белка mTORC1. [10]

mTOR является каталитической субъединицей двух структурно различных комплексов: mTORC1 и mTORC2. [41] Два комплекса локализуются в разных субклеточных компартментах, тем самым влияя на их активацию и функцию. [42] После активации Rheb mTORC1 локализуется в комплексе Ragulator-Rag на поверхности лизосомы, где затем становится активным в присутствии достаточного количества аминокислот. [43] [44]

mTORC1

[ редактировать ]
Основная статья: mTORC1

Комплекс mTOR 1 (mTORC1) состоит из mTOR, регуляторно-ассоциированного белка mTOR ( Raptor ), летального для млекопитающих с белком 8 SEC13 ( mLST8 ), и неосновных компонентов PRAS40 и DEPTOR . [45] [46] Этот комплекс действует как сенсор питательных веществ/энергии/окислительно-восстановительного потенциала и контролирует синтез белка. [11] [45] Активность mTORC1 регулируется рапамицином , инсулином, факторами роста, фосфатидной кислотой , некоторыми аминокислотами и их производными (например, L -лейцином и β-гидрокси-β-метилмасляной кислотой ), механическими стимулами и окислительным стрессом . [45] [47] [48]

mTORC2

[ редактировать ]
Основная статья: mTORC2

Комплекс mTOR 2 (mTORC2) состоит из MTOR, нечувствительного к рапамицину компаньона MTOR ( RICTOR ), MLST8 и белка 1, взаимодействующего со стресс-активируемой протеинкиназой млекопитающих ( mSIN1 ). [49] [50] Было показано, что mTORC2 функционирует как важный регулятор актинового цитоскелета посредством стимуляции F- актиновых стрессовых волокон, паксиллина , RhoA , Rac1 , Cdc42 и протеинкиназы Cα ( PKCα ). [50] mTORC2 также фосфорилирует серин/треониновую протеинкиназу Akt/PKB по остатку серина Ser473, тем самым влияя на метаболизм и выживаемость. [51] Фосфорилирование серинового остатка Ser473 Akt с помощью mTORC2 стимулирует фосфорилирование Akt по остатку треонина Thr308 с помощью PDK1 и приводит к полной активации Akt. [52] [53] Кроме того, mTORC2 проявляет тирозиновую протеинкиназную активность и фосфорилирует рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R) и рецептор инсулина (InsR) по остаткам тирозина Tyr1131/1136 и Tyr1146/1151 соответственно, что приводит к полной активации IGF. -ИР и ИнР. [12]

Ингибирование рапамицином

[ редактировать ]
Основная статья: Сиролимус

Рапамицин ( сиролимус ) ингибирует mTORC1, что приводит к подавлению клеточного старения . [54] Это, по-видимому, обеспечивает большую часть полезных эффектов препарата (включая увеличение продолжительности жизни в исследованиях на животных). Подавление резистентности к инсулину сиртуинами объясняет , по крайней мере, часть этого эффекта. [55] Нарушение сиртуина 3 приводит к митохондриальной дисфункции . [56]

Рапамицин оказывает более сложное воздействие на mTORC2, ингибируя его только в определенных типах клеток при длительном воздействии. Нарушение mTORC2 вызывает диабетические симптомы снижения толерантности к глюкозе и нечувствительности к инсулину. [57]

Эксперименты по удалению генов

[ редактировать ]

Сигнальный путь mTORC2 менее определен, чем сигнальный путь mTORC1. Функции компонентов комплексов mTORC были изучены с использованием нокдаунов и нокаутов и обнаружено наличие следующих фенотипов:

  • NIP7 : Нокдаун снижает активность mTORC2, на что указывает снижение фосфорилирования субстратов mTORC2. [58]
  • РИКТОР : Сверхэкспрессия приводит к метастазированию, а нокдаун ингибирует индуцированное фактором роста фосфорилирование PKC. [59] Конститутивная делеция Rictor у мышей приводит к эмбриональной смертности. [60] в то время как тканеспецифическая делеция приводит к множеству фенотипов; Распространенным фенотипом делеции Rictor в печени, белой жировой ткани и бета-клетках поджелудочной железы является системная непереносимость глюкозы и резистентность к инсулину в одной или нескольких тканях. [57] [61] [62] [63] Снижение экспрессии Rictor у мышей снижает продолжительность жизни самцов, но не самок. [64]
  • mTOR: Ингибирование mTORC1 и mTORC2 с помощью PP242 [2-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-5-ол] приводит к аутофагии или апоптоз ; ингибирование только mTORC2 с помощью PP242 предотвращает фосфорилирование сайта Ser-473 на AKT и арестовывает клетки в фазе G1 клеточного цикла . [65] Генетическое снижение экспрессии mTOR у мышей значительно увеличивает продолжительность жизни. [66]
  • PDK1 : Нокаут смертелен; гипоморфный аллель приводит к меньшему объему органа и размеру организма, но нормальной активации АКТ. [67]
  • АКТ : Нокаутные мыши испытывают спонтанный апоптоз ( АКТ1 ), тяжелый диабет ( АКТ2 ), маленький мозг ( АКТ3 ) и задержку роста (АКТ1/АКТ2). [68] Мыши, гетерозиготные по AKT1, имеют увеличенную продолжительность жизни. [69]
  • TOR1, ортолог mTORC1 S. cerevisiae , является регулятором как углеродного, так и азотистого метаболизма; Штаммы TOR1 KO регулируют реакцию на азот, а также на доступность углерода, что указывает на то, что он является ключевым преобразователем питания у дрожжей. [70] [71]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Старение

[ редактировать ]
Сигнальный путь mTOR [1]

Было обнаружено, что снижение активности TOR увеличивает продолжительность жизни cerevisiae , C. elegans и S. D. melanogaster . [72] [73] [74] [75] Было подтверждено, что ингибитор mTOR рапамицин увеличивает продолжительность жизни мышей. [76] [77] [78] [79] [80]

Предполагается, что некоторые диетические режимы, такие как ограничение калорий и ограничение метионина , вызывают увеличение продолжительности жизни за счет снижения активности mTOR. [72] [73] Некоторые исследования показали, что передача сигналов mTOR может усиливаться с возрастом, по крайней мере, в определенных тканях, таких как жировая ткань, и рапамицин может частично блокировать это увеличение. [81] Альтернативная теория заключается в том, что передача сигналов mTOR является примером антагонистической плейотропии , и хотя высокая передача сигналов mTOR полезна в раннем возрасте, она сохраняется на недопустимо высоком уровне в пожилом возрасте. Ограничение калорий и ограничение метионина могут частично действовать за счет ограничения уровней незаменимых аминокислот , включая лейцин и метионин, которые являются мощными активаторами mTOR. [82] введение лейцина Было показано, что в мозг крыс снижает потребление пищи и массу тела за счет активации пути mTOR в гипоталамусе . [83]

Согласно свободнорадикальной теории старения , [84] активные формы кислорода вызывают повреждение митохондриальных белков и снижают выработку АТФ. Впоследствии, через АТФ-чувствительную AMPK , путь mTOR ингибируется, а синтез белка, потребляющего АТФ, подавляется, поскольку mTORC1 инициирует каскад фосфорилирования, активирующий рибосому . [19] Следовательно, доля поврежденных белков увеличивается. Более того, нарушение mTORC1 напрямую ингибирует митохондриальное дыхание . [85] Этим положительным реакциям на процесс старения противодействуют защитные механизмы: снижение активности mTOR (среди других факторов) усиливает удаление дисфункциональных клеточных компонентов посредством аутофагии . [84]

mTOR является ключевым инициатором секреторного фенотипа, связанного со старением (SASP). [86] Интерлейкин 1 альфа (IL1A) обнаруживается на поверхности стареющих клеток , где он способствует выработке факторов SASP благодаря петле положительной обратной связи с NF-κB. [87] [88] Трансляция мРНК IL1A сильно зависит от активности mTOR. [89] Активность mTOR повышает уровень IL1A, опосредованно MAPKAPK2 . [87] Ингибирование mTOR ZFP36L1 предотвращает деградацию этим белком транскриптов многочисленных компонентов факторов SASP. [90]

Рак

[ редактировать ]

Чрезмерная активация передачи сигналов mTOR в значительной степени способствует инициированию и развитию опухолей, и было обнаружено, что активность mTOR нарушается при многих типах рака, включая рак молочной железы, простаты, легких, меланому, мочевого пузыря, головного мозга и почки. [91] Причин конститутивной активации несколько. Среди наиболее распространенных — мутации гена-супрессора опухолей PTEN . Фосфатаза PTEN отрицательно влияет на передачу сигналов mTOR, препятствуя эффекту PI3K , вышестоящего эффектора mTOR. Кроме того, активность mTOR дерегулируется при многих видах рака в результате повышенной активности PI3K или Akt . [92] Аналогичным образом, сверхэкспрессия нижестоящих эффекторов mTOR 4E-BP1 , S6K1 , S6K2 и eIF4E приводит к плохому прогнозу рака. [93] Кроме того, мутации в белках TSC , которые ингибируют активность mTOR, могут привести к состоянию, называемому комплексом туберозного склероза , которое проявляется в виде доброкачественных поражений и увеличивает риск почечно-клеточного рака . [94]

Было показано, что повышение активности mTOR стимулирует прогрессирование клеточного цикла и увеличивает пролиферацию клеток, главным образом, за счет его влияния на синтез белка. Более того, активный mTOR поддерживает рост опухоли также косвенно, подавляя аутофагию . [95] Конститутивно активированная функция mTOR обеспечивает снабжение клеток карциномы кислородом и питательными веществами за счет увеличения трансляции HIF1A и поддержки ангиогенеза . [96] mTOR также способствует другой метаболической адаптации раковых клеток для поддержания их повышенной скорости роста — активации гликолитического метаболизма . Akt2 , субстрат mTOR, в частности mTORC2 , усиливает экспрессию гликолитического фермента PKM2, тем самым способствуя эффекту Варбурга . [97]

Нарушения центральной нервной системы/Функция мозга

[ редактировать ]
Основная статья: Расстройство центральной нервной системы

Аутизм

[ редактировать ]

mTOR участвует в отказе механизма «обрезки» возбуждающих синапсов при расстройствах аутистического спектра . [98]

болезнь Альцгеймера

[ редактировать ]

Передача сигналов mTOR пересекается с патологией болезни Альцгеймера (БА) в нескольких аспектах, что указывает на ее потенциальную роль как фактора, способствующего прогрессированию заболевания. В целом результаты демонстрируют гиперактивность передачи сигналов mTOR в мозге с болезнью Альцгеймера. Например, посмертные исследования мозга человека с болезнью Альцгеймера выявили нарушение регуляции PTEN, Akt, S6K и mTOR. [99] [100] [101] Передача сигналов mTOR, по-видимому, тесно связана с наличием растворимого бета-амилоида (Aβ) и тау-белков, которые агрегируют и образуют два признака заболевания: бляшки Aβ и нейрофибриллярные клубки соответственно. [102] Исследования in vitro показали, что Aβ является активатором пути PI3K/AKT , который, в свою очередь, активирует mTOR. [103] Кроме того, применение Aβ к клеткам N2K увеличивает экспрессию p70S6K, нижестоящей мишени mTOR, которая, как известно, имеет более высокую экспрессию в нейронах, которые в конечном итоге развивают нейрофибриллярные клубки. [104] [105] Клетки яичника китайского хомячка, трансфицированные семейной мутацией AD 7PA2, также демонстрируют повышенную активность mTOR по сравнению с контролем, а гиперактивность блокируется с помощью ингибитора гамма-секретазы. [106] [107] Эти исследования in vitro предполагают, что увеличение концентрации Aβ увеличивает передачу сигналов mTOR; однако считается, что значительно большие цитотоксические концентрации Aβ снижают передачу сигналов mTOR. [108]

В соответствии с данными, полученными in vitro, было показано, что активность mTOR и активированный p70S6K значительно повышаются в коре головного мозга и гиппокампе животных моделей AD по сравнению с контрольной группой. [107] [109] Фармакологическое или генетическое удаление Aβ в животных моделях AD устраняет нарушение нормальной активности mTOR, указывая на прямое участие Aβ в передаче сигналов mTOR. [109] Кроме того, при введении олигомеров Aβ в гиппокамп нормальным мышам наблюдается гиперактивность mTOR. [109] Когнитивные нарушения, характерные для БА, по-видимому, опосредованы фосфорилированием PRAS-40, которое отделяется от mTOR и обеспечивает гиперактивность mTOR при его фосфорилировании; ингибирование фосфорилирования PRAS-40 предотвращает Aβ-индуцированную гиперактивность mTOR. [109] [110] [111] Учитывая эти данные, сигнальный путь mTOR, по-видимому, является одним из механизмов индуцированной Aβ токсичности при БА.

Гиперфосфорилирование тау-белков в нейрофибриллярные клубки является одним из признаков БА. Было показано, что активация p70S6K способствует образованию клубков, а также гиперактивности mTOR за счет увеличения фосфорилирования и снижения дефосфорилирования. [104] [112] [113] [114] Также было высказано предположение, что mTOR способствует развитию тау-патологии за счет увеличения трансляции тау и других белков. [115]

Синаптическая пластичность играет ключевую роль в обучении и памяти — двух процессах, которые серьезно нарушены у пациентов с болезнью Альцгеймера. Было показано, что трансляционный контроль, или поддержание белкового гомеостаза, важен для пластичности нейронов и регулируется mTOR. [107] [116] [117] [118] [119] Как избыточное, так и недостаточное производство белка посредством активности mTOR, по-видимому, способствует нарушению обучения и памяти. Более того, учитывая, что дефицит, возникающий в результате гиперактивности mTOR, можно уменьшить с помощью лечения рапамицином, вполне возможно, что mTOR играет важную роль во влиянии на когнитивные функции посредством синаптической пластичности. [103] [120] Дополнительные доказательства активности mTOR при нейродегенерации получены из недавних результатов, демонстрирующих, что eIF2α-P, вышестоящая мишень пути mTOR, опосредует гибель клеток при прионных заболеваниях посредством устойчивого ингибирования трансляции. [121]

Некоторые данные также указывают на роль mTOR в снижении клиренса Aβ. mTOR является негативным регулятором аутофагии; [122] следовательно, гиперактивность передачи сигналов mTOR должна снижать клиренс Aβ в головном мозге с болезнью Альцгеймера. Нарушения аутофагии могут быть потенциальным источником патогенеза заболеваний, связанных с неправильным сворачиванием белков, включая БА. [123] [124] [125] [126] [127] [128] Исследования с использованием мышиных моделей болезни Хантингтона показывают, что лечение рапамицином облегчает клиренс агрегатов хантингтина. [129] [130] Возможно, то же самое лечение может быть полезно и для очистки отложений Aβ.

Лимфопролиферативные заболевания

[ редактировать ]

Гиперактивные пути mTOR были выявлены при некоторых лимфопролиферативных заболеваниях, таких как аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС), [131] мультицентрическая болезнь Кастлемана , [132] и посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛД). [133]

Синтез белка и рост клеток

[ редактировать ]

Активация mTORC1 необходима для синтеза белка миофибриллярных мышц и гипертрофии скелетных мышц у людей в ответ как на физические упражнения , так и на прием определенных аминокислот или производных аминокислот. [134] [135] Стойкая инактивация передачи сигналов mTORC1 в скелетных мышцах способствует потере мышечной массы и силы во время мышечного истощения в пожилом возрасте, раковой кахексии и атрофии мышц из -за отсутствия физической активности . [134] [135] [136] Активация mTORC2, по-видимому, опосредует рост нейритов в дифференцированных клетках нейро2а мыши . [137] Периодическая активация mTOR в префронтальных нейронах с помощью β-гидрокси-β-метилбутирата ингибирует возрастное снижение когнитивных функций, связанное с обрезкой дендритов у животных, что также наблюдается у людей. [138]

Схема сигнального каскада
Схема молекулярных сигнальных каскадов , которые участвуют в синтезе миофибриллярного мышечного белка и биогенезе митохондрий в ответ на физические упражнения и определенные аминокислоты или их производные (в первую очередь лейцин и HMB ). [134] Многие аминокислоты, полученные из пищевого белка, способствуют активации mTORC1 и увеличивают синтез белка путем передачи сигналов через Rag GTPases . [10] [134]
Сокращения и обозначения:
График синтеза мышечного белка в зависимости от времени
Тренировка с отягощениями стимулирует синтез мышечного белка (МПС) в течение периода до 48 часов после тренировки (показано пунктирной линией). [139] Прием богатой белком пищи в любой момент в течение этого периода усилит вызванное физической нагрузкой увеличение синтеза мышечного белка (показано сплошными линиями). [139]

Лизосомальное повреждение ингибирует mTOR и индуцирует аутофагию

[ редактировать ]

Активный mTORC1 расположен на лизосомах . mTOR заблокирован [140] когда лизосомальная мембрана повреждается различными экзогенными или эндогенными агентами, такими как проникающие через мембрану бактерии , проникающие через мембрану химические вещества, образующие осмотически активные продукты (этот тип повреждения можно смоделировать с использованием проникающих через мембрану предшественников дипептидов, которые полимеризуются в лизосомах), агрегатов амилоидных белков (см. выше раздел о болезни Альцгеймера ) и цитоплазматические органические или неорганические включения, включая кристаллы уратов и кристаллический кремнезем . [140] Процесс инактивации mTOR после лизосомы/эндомембраны опосредуется белковым комплексом, называемым GALTOR. [140] В сердце ГАЛТОРА [140] представляет собой галектин-8 , член суперсемейства β-галактозидсвязывающих цитозольных лектинов, называемых галектинами , который распознает повреждение лизосомальной мембраны путем связывания с экспонированными гликанами на просветной стороне ограничивающей эндомембраны. После повреждения мембраны галектин-8, который обычно связывается с mTOR в гомеостатических условиях, больше не взаимодействует с mTOR, а теперь вместо этого связывается с SLC38A9 , RRAGA / RRAGB и LAMTOR1 , ингибируя Ragulator (комплекс LAMTOR1-5). обмена гуаниновых нуклеотидов функцию - [140]

TOR является негативным регулятором аутофагии в целом, его лучше всего изучать во время реакции на голодание. [141] [142] [143] [144] [145] что является метаболической реакцией. Однако во время лизосомального повреждения ингибирование mTOR активирует реакцию аутофагии в функции контроля качества, что приводит к процессу, называемому лизофагией. [146] который удаляет поврежденные лизосомы. На этой стадии другой галектин , галектин-3 , взаимодействует с TRIM16, направляя селективную аутофагию поврежденных лизосом. [147] [148] TRIM16 собирает ULK1 и основные компоненты (Beclin 1 и ATG16L1 ) других комплексов (Beclin 1 - VPS34 - ATG14 и ATG16L1 - ATG5 - ATG12 ), инициируя аутофагию . [148] многие из них находятся под отрицательным контролем непосредственно mTOR, например, комплекса ULK1-ATG13, [143] [144] [145] или косвенно, например, компоненты PI3K класса III (Beclin 1, ATG14 и VPS34), поскольку они зависят от активации фосфорилирования с помощью ULK1, когда оно не ингибируется mTOR. Эти компоненты, управляющие аутофагией, физически и функционально связаны друг с другом, интегрируя все процессы, необходимые для формирования аутофагосом: (i) комплекс ULK1- ATG13 - FIP200/RB1CC1 связывается с механизмом конъюгации LC3B / GABARAP посредством прямых взаимодействий между FIP200/RB1CC1 и ATG16L1. , [149] [150] [151] (ii) Комплекс ULK1 -ATG13- FIP200/RB1CC1 связывается с Beclin 1 - VPS34 - ATG14 посредством прямых взаимодействий между ATG13 доменом HORMA и ATG14 , [152] (iii) ATG16L1 взаимодействует с WIPI2 , который связывается с PI3P , ферментативным продуктом класса III PI3K Beclin 1-VPS34-ATG14. [153] Таким образом, инактивация mTOR, инициированная через GALTOR [140] при повреждении лизосом плюс одновременная активация посредством галектина-9 (который также распознает нарушение лизосомальной мембраны). AMPK [140] который непосредственно фосфорилирует и активирует ключевые компоненты ( ULK1 , [154] Беклин 1 [155] ) перечисленных выше систем аутофагии и дополнительно инактивирует mTORC1, [156] [157] позволяет добиться сильной индукции аутофагии и аутофагического удаления поврежденных лизосом.

Кроме того, несколько типов событий убиквитинирования параллельны и дополняют процессы, управляемые галектином: убиквитинирование TRIM16-ULK1-Beclin-1 стабилизирует эти комплексы, способствуя активации аутофагии, как описано выше. [148] ATG16L1 обладает внутренней аффинностью связывания с убиквитином. [151] ); тогда как убиквитинирование с помощью убиквитинлигазы, специфичной для гликопротеина FBXO27, нескольких подвергающихся повреждению гликозилированных лизосомальных мембранных белков, таких как LAMP1 , LAMP2 , GNS/ N-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза , TSPAN6/ тетраспанин-6 , PSAP/ просапозин и TMEM192/ трансмембранный белок 192 [158] может способствовать осуществлению лизофагии через аутофагические рецепторы, такие как p62/ SQSTM1 , который рекрутируется во время лизофагии, [151] или другие подлежащие определению функции.

Склеродермия

[ редактировать ]

Склеродермия , также известная как системный склероз , представляет собой хроническое системное аутоиммунное заболевание , характеризующееся уплотнением ( склеро ) кожи ( дермы ), поражающее внутренние органы в более тяжелых формах. [159] [160] mTOR играет роль в фиброзных заболеваниях и аутоиммунитете, а блокада пути mTORC исследуется как средство лечения склеродермии. [9]

Ингибиторы mTOR в качестве терапии

[ редактировать ]
Основная статья: ингибиторы mTOR

Трансплантация

[ редактировать ]

Ингибиторы mTOR, например рапамицин , уже используются для предотвращения отторжения трансплантата .

Болезнь накопления гликогена

[ редактировать ]

В некоторых статьях сообщалось, что рапамицин может ингибировать mTORC1, что позволяет увеличить фосфорилирование GS (гликогенсинтазы) в скелетных мышцах. Это открытие представляет собой потенциально новый терапевтический подход к болезни накопления гликогена , которая включает накопление гликогена в мышцах.

Противораковый

[ редактировать ]

Для лечения рака человека используются два основных ингибитора mTOR: темсиролимус и эверолимус . Ингибиторы mTOR нашли применение при лечении различных злокачественных новообразований, включая почечно-клеточный рак (темсиролимус), рак поджелудочной железы , рак молочной железы и почечно-клеточный рак (эверолимус). [161] Полный механизм действия этих агентов не ясен, но считается, что они действуют, нарушая ангиогенез опухоли и вызывая нарушение перехода G1/S . [162]

Антивозрастной

[ редактировать ]

Ингибиторы mTOR могут быть полезны для лечения/профилактики некоторых возрастных состояний. [163] включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона . [164] После кратковременного лечения ингибиторами mTOR дактолисибом и эверолимусом у пожилых людей (65 лет и старше) у пациентов, получавших лечение, наблюдалось снижение количества инфекций в течение года. [165]

различные природные соединения, в том числе галлат эпигаллокатехина (EGCG), кофеин , куркумин , берберин , кверцетин , ресвератрол и птеростильбен , ингибируют mTOR при применении к изолированным клеткам в культуре. Сообщалось, что [166] [167] [168] Пока не существует качественных доказательств того, что эти вещества ингибируют передачу сигналов mTOR или продлевают продолжительность жизни, когда люди принимают их в качестве пищевых добавок , несмотря на обнадеживающие результаты на животных, таких как плодовые мухи и мыши. Различные судебные разбирательства продолжаются. [169] [170]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что механическая мишень рапамицина взаимодействует с: [171]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000198793 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028991 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Сейбрс С.Дж., Мартин М.М., Брунн Г.Дж. и др. (январь 1995 г.). «Выделение белка-мишени комплекса FKBP12-рапамицин в клетках млекопитающих» . Ж. Биол. Хим . 270 (2): 815–22. дои : 10.1074/jbc.270.2.815 . ПМИД   7822316 .
  6. ^ Перейти обратно: а б с д Браун Э.Дж., Альберс М.В., Шин Т.Б. и др. (июнь 1994 г.). «Белок млекопитающих, на который нацелен комплекс G1-арестант рапамицин-рецептор». Природа . 369 (6483): 756–8. Бибкод : 1994Natur.369..756B . дои : 10.1038/369756a0 . ПМИД   8008069 . S2CID   4359651 .
  7. ^ Перейти обратно: а б с д Сабатини Д.М., Эрджюмент-Бромаж Х., Луи М. и др. (июль 1994 г.). «RAFT1: белок млекопитающих, который связывается с FKBP12 рапамицин-зависимым образом и гомологичен дрожжевым TOR». Клетка . 78 (1): 35–43. дои : 10.1016/0092-8674(94)90570-3 . ПМИД   7518356 . S2CID   33647539 .
  8. ^ Перейти обратно: а б Сейбрс С.Дж., Мартин М.М., Брунн Г.Дж. и др. (январь 1995 г.). «Выделение белка-мишени комплекса FKBP12-рапамицин в клетках млекопитающих» . Журнал биологической химии . 270 (2): 815–22. дои : 10.1074/jbc.270.2.815 . ПМИД   7822316 .
  9. ^ Перейти обратно: а б Митра А., Луна Дж.И., Марусина А.И. и др. (ноябрь 2015 г.). «Двойное ингибирование mTOR необходимо для предотвращения TGF-β-опосредованного фиброза: последствия для склеродермии» . Журнал исследовательской дерматологии . 135 (11): 2873–6. дои : 10.1038/jid.2015.252 . ПМЦ   4640976 . ПМИД   26134944 .
  10. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Липтон Дж.О., Шахин М. (октябрь 2014 г.). «Неврология mTOR» . Нейрон . 84 (2): 275–291. дои : 10.1016/j.neuron.2014.09.034 . ПМК   4223653 . ПМИД   25374355 . Сигнальный путь mTOR действует как интегратор молекулярных систем, поддерживая взаимодействие организма и клеток с окружающей средой. Путь mTOR регулирует гомеостаз, напрямую влияя на синтез белка, транскрипцию, аутофагию, метаболизм, а также биогенез и поддержание органелл. Неудивительно, что передача сигналов mTOR участвует во всей иерархии функций мозга, включая пролиферацию нервных стволовых клеток, сборку и поддержание цепей, пластичность, зависящую от опыта, и регуляцию сложного поведения, такого как питание, сон и циркадные ритмы. ...
    Функция mTOR опосредована двумя большими биохимическими комплексами, определяемыми соответствующим белковым составом и широко рассмотренными в других источниках (Dibble and Manning, 2013; Laplante and Sabatini, 2012) (Figure 1B). Вкратце, общими для комплекса mTOR 1 (mTORC1) и комплекса mTOR 2 (mTORC2) являются: сам mTOR, летальный для млекопитающих с белком 8 sec13 (mLST8; также известный как GβL), и ингибирующий домен DEP, содержащий белок, взаимодействующий с mTOR ( ДЕПТОР). Специфичным для mTORC1 является связанный с регулятором белок мишени рапамицина (Raptor) млекопитающих и богатый пролином субстрат Akt массой 40 кДа (PRAS40) (Kim et al., 2002; Laplante and Sabatini, 2012). Raptor необходим для активности mTORC1. Комплекс mTORC2 включает нечувствительный к рапамицину компаньон mTOR (Rictor), белок 1, взаимодействующий с киназой MAP млекопитающих (mSIN1), и белки, наблюдаемые с rictor 1 и 2 (PROTOR 1 и 2) (Jacinto et al., 2006; Jacinto и др., 2004; Пирс и др., 2007; Сарбасов и др., 2004) (рис. 1Б). Rictor и mSIN1 имеют решающее значение для функции mTORC2.
    Рисунок 1: Доменная структура киназы mTOR и компонентов mTORC1 и mTORC2.
    Рисунок 2. Сигнальный путь mTOR
  11. ^ Перейти обратно: а б с Хэй Н., Соненберг Н. (август 2004 г.). «Вверх и вниз по течению от mTOR» . Гены и развитие . 18 (16): 1926–45. дои : 10.1101/gad.1212704 . ПМИД   15314020 .
  12. ^ Перейти обратно: а б с д Инь Ю, Хуа Х, Ли М и др. (январь 2016 г.). «mTORC2 способствует активации рецептора инсулиноподобного фактора роста I типа и активации рецептора инсулина посредством тирозинкиназной активности mTOR» . Клеточные исследования . 26 (1): 46–65. дои : 10.1038/cr.2015.133 . ПМЦ   4816127 . ПМИД   26584640 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с д Хасинто Э., Ловит Р., Шмидт А. и др. (ноябрь 2004 г.). «Комплекс 2 TOR млекопитающих контролирует актиновый цитоскелет и нечувствителен к рапамицину». Природная клеточная биология . 6 (11): 1122–8. дои : 10.1038/ncb1183 . ПМИД   15467718 . S2CID   13831153 .
  14. ^ Пауэрс Т (ноябрь 2022 г.). Келлог Д. (ред.). «История происхождения рапамицина: системная предвзятость в биомедицинских исследованиях и политика холодной войны» . Молекулярная биология клетки . 33 (13). doi : 10.1091/mbc.E22-08-0377 . ПМЦ   9634974 . ПМИД   36228182 .
  15. ^ Сегал С.Н., Бейкер Х., Везина С. (октябрь 1975 г.). «Рапамицин (AY-22,989), новый противогрибковый антибиотик. II. Ферментация, выделение и характеристика». Журнал антибиотиков . 28 (10): 727–732. дои : 10.7164/антибиотики.28.727 . ПМИД   1102509 .
  16. ^ Перейти обратно: а б с Хейтман Дж., Мовва Н.Р., Холл Миннесота (август 1991 г.). «Цели для остановки клеточного цикла иммунодепрессантом рапамицином в дрожжах». Наука . 253 (5022): 905–9. Бибкод : 1991Sci...253..905H . дои : 10.1126/science.1715094 . ПМИД   1715094 . S2CID   9937225 .
  17. ^ Кунц Дж., Энрикес Р., Шнайдер У. и др. (май 1993 г.). «Мишень рапамицина в дрожжах, TOR2, является важным гомологом фосфатидилинозитолкиназы, необходимым для прогрессирования G1». Клетка . 73 (3): 585–596. дои : 10.1016/0092-8674(93)90144-F . ПМИД   8387896 . S2CID   42926249 .
  18. ^ Кафферки Р., Янг П.Р., Маклафлин М.М. и др. (октябрь 1993 г.). «Доминантные миссенс-мутации в новом дрожжевом белке, связанном с фосфатидилинозитол-3-киназой млекопитающих и VPS34, устраняют цитотоксичность рапамицина» . Мол Клеточная Биол . 13 (10): 6012–23. дои : 10.1128/MCB.13.10.6012 . ПМЦ   364661 . ПМИД   8413204 .
  19. ^ Перейти обратно: а б Магнусон Б., Эким Б., Фингар, округ Колумбия (январь 2012 г.). «Регуляция и функция рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K) в сигнальных сетях mTOR». Биохимический журнал . 441 (1): 1–21. дои : 10.1042/BJ20110892 . ПМИД   22168436 . S2CID   12932678 .
  20. ^ Перейти обратно: а б Авраам Р.Т., Видеррехт Г.Дж. (1996). «Иммунофармакология рапамицина». Ежегодный обзор иммунологии . 14 : 483–510. doi : 10.1146/annurev.immunol.14.1.483 . ПМИД   8717522 .
  21. ^ Бирер Б.Е., Маттила П.С., Штандарт Р.Ф. и др. (декабрь 1990 г.). «Два различных пути передачи сигнала в Т-лимфоцитах ингибируются комплексами, образующимися между иммунофилином и FK506 или рапамицином» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (23): 9231–5. Бибкод : 1990PNAS...87.9231B . дои : 10.1073/pnas.87.23.9231 . ПМЦ   55138 . ПМИД   2123553 .
  22. ^ Bierer BE, Somers PK, Wandless TJ и др. (октябрь 1990 г.). «Исследование иммунодепрессивного действия с помощью неприродного иммунофилинового лиганда». Наука . 250 (4980): 556–9. Бибкод : 1990Sci...250..556B . дои : 10.1126/science.1700475 . ПМИД   1700475 . S2CID   11123023 .
  23. ^ Дюмон Ф.Дж., Мелино М.Р., Старух М.Дж. и др. (февраль 1990 г.). «Имуносупрессивные макролиды FK-506 и рапамицин действуют как реципрокные антагонисты в мышиных Т-клетках» . Дж Иммунол . 144 (4): 1418–24. дои : 10.4049/jimmunol.144.4.1418 . ПМИД   1689353 . S2CID   44256944 .
  24. ^ Дюмон Ф.Дж., Старух М.Ю., Копрак С.Л. и др. (январь 1990 г.). «Отличные механизмы подавления активации мышиных Т-клеток родственными макролидами FK-506 и рапамицином» . Дж Иммунол . 144 (1): 251–8. дои : 10.4049/jimmunol.144.1.251 . ПМИД   1688572 . S2CID   13201695 .
  25. ^ Хардинг М.В., Галат А., Юлинг Д.Е. и др. (октябрь 1989 г.). «Рецептор иммунодепрессанта FK506 представляет собой цис-транс-пептидилпролилизомеразу». Природа . 341 (6244): 758–60. Бибкод : 1989Natur.341..758H . дои : 10.1038/341758a0 . ПМИД   2477715 . S2CID   4349152 .
  26. ^ Фретц Х., Альберс М.В., Галат А. и др. (февраль 1991 г.). «Рапамицин и белки, связывающие FK506 (иммунофилины)». Журнал Американского химического общества . 113 (4): 1409–1411. дои : 10.1021/ja00004a051 .
  27. ^ Лю Дж., Фармер Дж.Д., Лейн В.С. и др. (август 1991 г.). «Кальцинеурин является общей мишенью комплексов циклофилин-циклоспорин А и FKBP-FK506». Клетка . 66 (4): 807–15. дои : 10.1016/0092-8674(91)90124-H . ПМИД   1715244 . S2CID   22094672 .
  28. ^ Кунц Дж., Энрикес Р., Шнайдер У. и др. (май 1993 г.). «Мишень рапамицина в дрожжах, TOR2, является важным гомологом фосфатидилинозитолкиназы, необходимым для прогрессирования G1». Клетка . 73 (3): 585–596. дои : 10.1016/0092-8674(93)90144-F . ПМИД   8387896 . S2CID   42926249 .
  29. ^ Хейтман Дж. (ноябрь 2015 г.). «Об открытии TOR как мишени рапамицина» . ПЛОС Патогены . 11 (11): e1005245. дои : 10.1371/journal.ppat.1005245 . ПМЦ   4634758 . ПМИД   26540102 .
  30. ^ Кеннеди Б.К., Ламминг Д.В. (2016). «Механистическая цель рапамицина: главный проводник метаболизма и старения» . Клеточный метаболизм . 23 (6): 990–1003. дои : 10.1016/j.cmet.2016.05.009 . ПМЦ   4910876 . ПМИД   27304501 .
  31. ^ «Символьный отчет для МТОР» . Данные HGNC для MTOR . Комитет по генной номенклатуре Хьюго . 1 сентября 2020 г. Проверено 17 декабря 2020 г.
  32. ^ Токунага С., Ёсино К., Ёнезава К. (январь 2004 г.). «mTOR объединяет пути восприятия аминокислот и энергии». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 313 (2): 443–6. дои : 10.1016/j.bbrc.2003.07.019 . ПМИД   14684182 .
  33. ^ Випперман М.Ф., Монтроуз, округ Колумбия, Готто А.М. и др. (2019). «Цель рапамицина для млекопитающих: метаболический реостат для регулирования функции жировой ткани и здоровья сердечно-сосудистой системы» . Американский журнал патологии . 189 (3): 492–501. дои : 10.1016/j.ajpath.2018.11.013 . ПМК   6412382 . ПМИД   30803496 .
  34. ^ Биверс К.С., Ли Ф., Лю Л. и др. (август 2006 г.). «Куркумин ингибирует мишень опосредованных рапамицином сигнальных путей в раковых клетках, воздействующую на млекопитающих». Международный журнал рака . 119 (4): 757–64. дои : 10.1002/ijc.21932 . ПМИД   16550606 . S2CID   25454463 .
  35. ^ Кеннеди Б.К., Ламминг Д.В. (июнь 2016 г.). «Механистическая цель рапамицина: главный проводник метаболизма и старения» . Клеточный метаболизм . 23 (6): 990–1003. дои : 10.1016/j.cmet.2016.05.009 . ПМЦ   4910876 . ПМИД   27304501 .
  36. ^ Хуан С., Хоутон П.Дж. (декабрь 2001 г.). «Механизмы устойчивости к рапамицинам». Обновления по лекарственной устойчивости . 4 (6): 378–91. дои : 10.1054/drup.2002.0227 . ПМИД   12030785 .
  37. ^ Перейти обратно: а б Хуанг С., Бьёрнсти М.А., Хоутон П.Дж. (2003). «Рапамицины: механизм действия и клеточная резистентность» . Биология и терапия рака . 2 (3): 222–32. дои : 10.4161/cbt.2.3.360 . ПМИД   12878853 .
  38. ^ Перейти обратно: а б Ингарджиола С., Туркето Дуарте Г., Робалья С. и др. (октябрь 2020 г.). «Растительная мишень рапамицина: обеспечение питания и обмена веществ в фотосинтетических организмах» . Гены . 11 (11): 1285. doi : 10.3390/genes11111285 . ПМЦ   7694126 . ПМИД   33138108 .
  39. ^ Перейти обратно: а б Ши Л., Ву Ю, Шин Дж. (июль 2018 г.). «TOR-сигнализация у растений: сохранение и инновации» . Разработка . 145 (13). дои : 10.1242/dev.160887 . ПМК   6053665 . ПМИД   29986898 .
  40. ^ Сюн Ю, Шин Дж (февраль 2014 г.). «Роль мишени сигнальных сетей рапамицина в росте и метаболизме растений» . Физиология растений . 164 (2): 499–512. дои : 10.1104/стр.113.229948 . ПМЦ   3912084 . ПМИД   24385567 .
  41. ^ Вулшлегер С., Ловит Р., Холл Миннесота (февраль 2006 г.). «Передача сигналов TOR в росте и метаболизме» . Клетка . 124 (3): 471–84. дои : 10.1016/j.cell.2006.01.016 . ПМИД   16469695 .
  42. ^ Бетц С., Холл Миннесота (ноябрь 2013 г.). «Где mTOR и что он там делает?» . Журнал клеточной биологии . 203 (4): 563–74. дои : 10.1083/jcb.201306041 . ПМЦ   3840941 . ПМИД   24385483 .
  43. ^ Груневуд М.Дж., Зварткруис Ф.Дж. (август 2013 г.). «Реб и Рэгс объединяются в лизосоме, чтобы активировать mTORC1». Труды Биохимического общества . 41 (4): 951–5. дои : 10.1042/bst20130037 . ПМИД   23863162 . S2CID   8237502 .
  44. ^ Эфеян А., Зонджу Р., Сабатини Д.М. (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосом к болезни» . Тенденции молекулярной медицины . 18 (9): 524–33. doi : 10.1016/j.molmed.2012.05.007 . ПМЦ   3432651 . ПМИД   22749019 .
  45. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Ким Д.Х., Сарбасов Д.Д., Али С.М. и др. (июль 2002 г.). «mTOR взаимодействует с хищником, образуя чувствительный к питательным веществам комплекс, который передает сигналы механизму роста клеток» . Клетка . 110 (2): 163–75. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . ПМИД   12150925 .
  46. ^ Ким Д.Х., Сарбасов Д.Д., Али С.М. и др. (апрель 2003 г.). «GbetaL, положительный регулятор рапамицин-чувствительного пути, необходимый для чувствительного к питательным веществам взаимодействия между хищником и mTOR» . Молекулярная клетка . 11 (4): 895–904. дои : 10.1016/S1097-2765(03)00114-X . ПМИД   12718876 .
  47. ^ Фанг Ю., Вилелла-Бах М., Бахманн Р. и др. (ноябрь 2001 г.). «Митогенная активация передачи сигналов mTOR, опосредованная фосфатидной кислотой». Наука . 294 (5548): 1942–5. Бибкод : 2001Sci...294.1942F . дои : 10.1126/science.1066015 . ПМИД   11729323 . S2CID   44444716 .
  48. ^ Бонд П. (март 2016 г.). «Краткий обзор регуляции mTORC1 с помощью факторов роста, энергетического статуса, аминокислот и механических раздражителей» . Дж. Межд. Соц. Спортивный Нутр . 13 :8. дои : 10.1186/s12970-016-0118-y . ПМЦ   4774173 . ПМИД   26937223 .
  49. ^ Перейти обратно: а б с Фриас М.А., Торин С.С., Яффе Дж.Д. и др. (сентябрь 2006 г.). «mSin1 необходим для фосфорилирования Akt/PKB, и его изоформы определяют три различных mTORC2» . Современная биология . 16 (18): 1865–70. Бибкод : 2006CBio...16.1865F . дои : 10.1016/j.cub.2006.08.001 . ПМИД   16919458 .
  50. ^ Перейти обратно: а б с д и Сарбасов Д.Д., Али С.М., Ким Д.Х. и др. (июль 2004 г.). «Rictor, новый партнер по связыванию mTOR, определяет нечувствительный к рапамицину и независимый от хищников путь, который регулирует цитоскелет» . Современная биология . 14 (14): 1296–302. Бибкод : 2004CBio...14.1296D . дои : 10.1016/j.cub.2004.06.054 . ПМИД   15268862 .
  51. ^ Бетц С., Страка Д., Прешианотто-Башонг С. и др. (июль 2013 г.). «Особенная статья: передача сигналов комплекса mTOR 2-Akt на мембранах эндоплазматического ретикулума, связанных с митохондриями (MAM), регулирует физиологию митохондрий» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (31): 12526–34. дои : 10.1073/pnas.1302455110 . ПМК   3732980 . ПМИД   23852728 .
  52. ^ Перейти обратно: а б Сарбасов Д.Д., Гертин Д.А., Али С.М. и др. (февраль 2005 г.). «Фосфорилирование и регуляция Akt/PKB комплексом rictor-mTOR». Наука . 307 (5712): 1098–101. Бибкод : 2005Sci...307.1098S . дои : 10.1126/science.1106148 . ПМИД   15718470 . S2CID   45837814 .
  53. ^ Стивенс Л., Андерсон К., Стоко Д. и др. (январь 1998 г.). «Киназы протеинкиназы B, которые опосредуют фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-зависимую активацию протеинкиназы B». Наука . 279 (5351): 710–4. Бибкод : 1998Sci...279..710S . дои : 10.1126/science.279.5351.710 . ПМИД   9445477 .
  54. ^ Карози Дж.М., Фурье С., Бенсалем Дж. и др. (2022). «Ось mTOR-лизосома в центре старения» . Открытая биография FEBS . 12 (4): 739–757. дои : 10.1002/2211-5463.13347 . ПМЦ   8972043 . ПМИД   34878722 .
  55. ^ Чжоу С, Тан X, Чен Х (2018). «Сиртуины и инсулинорезистентность» . Границы эндокринологии . 9 : 748. дои : 10.3389/fendo.2018.00748 . ПМК   6291425 . ПМИД   30574122 .
  56. ^ Бэкл Дж.Дж., Чен Н., Винер Д.А. (2023). «Хроническое воспаление и признаки старения» . Молекулярный метаболизм . 74 : 101755. doi : 10.1016/j.molmet.2023.101755 . ПМЦ   10359950 . ПМИД   37329949 .
  57. ^ Перейти обратно: а б Ламминг Д.В., Йе Л., Катаджисто П. и др. (март 2012 г.). «Рапамицин-индуцированная инсулинорезистентность опосредована потерей mTORC2 и не связана с долголетием» . Наука . 335 (6076): 1638–43. Бибкод : 2012Sci...335.1638L . дои : 10.1126/science.1215135 . ПМК   3324089 . ПМИД   22461615 .
  58. ^ Зинзалла В., Страчка Д., Опплигер В. и др. (март 2011 г.). «Активация mTORC2 путем ассоциации с рибосомой» . Клетка . 144 (5): 757–68. дои : 10.1016/j.cell.2011.02.014 . ПМИД   21376236 .
  59. ^ Чжан Ф., Чжан Х., Ли М. и др. (ноябрь 2010 г.). «Компонент комплекса mTOR Rictor взаимодействует с PKCzeta и регулирует метастазирование раковых клеток» . Исследования рака . 70 (22): 9360–70. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-0207 . ПМИД   20978191 .
  60. ^ Гертин Д.А., Стивенс Д.М., Торин CC и др. (декабрь 2006 г.). «Абляция у мышей компонентов mTORC raptor, rictor или mLST8 показывает, что mTORC2 необходим для передачи сигналов Akt-FOXO и PKCalpha, но не S6K1» . Развивающая клетка . 11 (6): 859–71. дои : 10.1016/j.devcel.2006.10.007 . ПМИД   17141160 .
  61. ^ Гу Ю, Линднер Дж, Кумар А и др. (март 2011 г.). «Rictor/mTORC2 необходим для поддержания баланса между пролиферацией бета-клеток и их размером» . Диабет . 60 (3): 827–37. дои : 10.2337/db10-1194 . ПМК   3046843 . ПМИД   21266327 .
  62. ^ Ламминг Д.В., Демиркан Г., Бойлан Дж.М. и др. (январь 2014 г.). «Передача сигналов в печени посредством механистической мишени комплекса рапамицина 2 (mTORC2)» . Журнал ФАСЭБ . 28 (1): 300–15. дои : 10.1096/fj.13-237743 . ПМЦ   3868844 . ПМИД   24072782 .
  63. ^ Кумар А., Лоуренс Дж.К., Юнг Д.И. и др. (июнь 2010 г.). «Специфическое для жировых клеток удаление риктора у мышей нарушает регулируемый инсулином метаболизм жировых клеток и глюкозы и липидов во всем организме» . Диабет . 59 (6): 1397–406. дои : 10.2337/db09-1061 . ПМК   2874700 . ПМИД   20332342 .
  64. ^ Ламминг Д.В., Михайлова М.М., Катаджисто П. и др. (октябрь 2014 г.). «Истощение Rictor, важного белкового компонента mTORC2, сокращает продолжительность жизни мужчин» . Стареющая клетка . 13 (5): 911–7. дои : 10.1111/acel.12256 . ПМК   4172536 . ПМИД   25059582 .
  65. ^ Фельдман М.Е., Апсель Б., Уотила А. и др. (февраль 2009 г.). «Ингибиторы активного центра mTOR нацелены на устойчивые к рапамицину результаты mTORC1 и mTORC2» . ПЛОС Биология . 7 (2): е38. дои : 10.1371/journal.pbio.1000038 . ПМЦ   2637922 . ПМИД   19209957 .
  66. ^ Ву Дж., Лю Дж., Чен Э.Б. и др. (сентябрь 2013 г.). «Увеличение продолжительности жизни млекопитающих, а также сегментарное и тканеспецифическое замедление старения после генетического снижения экспрессии mTOR» . Отчеты по ячейкам . 4 (5): 913–20. дои : 10.1016/j.celrep.2013.07.030 . ПМЦ   3784301 . ПМИД   23994476 .
  67. ^ Лоулор М.А., Мора А., Эшби П.Р. и др. (июль 2002 г.). «Основная роль PDK1 в регуляции размера и развития клеток у мышей» . Журнал ЭМБО . 21 (14): 3728–38. дои : 10.1093/emboj/cdf387 . ПМК   126129 . ПМИД   12110585 .
  68. ^ Ян З.З., Чопп О., Бодри А. и др. (апрель 2004 г.). «Физиологические функции протеинкиназы В/Акт». Труды Биохимического общества . 32 (Часть 2): 350–4. дои : 10.1042/BST0320350 . ПМИД   15046607 .
  69. ^ Нодзима А., Ямашита М., Ёсида Ю. и др. (01.01.2013). «Гаплонедостаточность akt1 продлевает продолжительность жизни мышей» . ПЛОС ОДИН . 8 (7): e69178. Бибкод : 2013PLoSO...869178N . дои : 10.1371/journal.pone.0069178 . ПМЦ   3728301 . ПМИД   23935948 .
  70. ^ Креспо Дж.Л., Холл Миннесота (декабрь 2002 г.). «Выяснение передачи сигналов TOR и действия рапамицина: уроки Saccharomyces cerevisiae» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 66 (4): 579–91, оглавление. doi : 10.1128/mmbr.66.4.579-591.2002 . ПМК   134654 . ПМИД   12456783 .
  71. ^ Питер Г.Дж., Дюринг Л., Ахмед А. (март 2006 г.). «Репрессия углеродных катаболитов регулирует проникновение аминокислот в Saccharomyces cerevisiae через сигнальный путь TOR» . Журнал биологической химии . 281 (9): 5546–52. дои : 10.1074/jbc.M513842200 . ПМИД   16407266 .
  72. ^ Перейти обратно: а б Пауэрс Р.В., Каберлейн М., Колдуэлл С.Д. и др. (январь 2006 г.). «Продление хронологической продолжительности жизни дрожжей за счет снижения передачи сигналов пути TOR» . Гены и развитие . 20 (2): 174–84. дои : 10.1101/gad.1381406 . ПМЦ   1356109 . ПМИД   16418483 .
  73. ^ Перейти обратно: а б Каберляйн М., Пауэрс Р.В., Штеффен К.К. и др. (ноябрь 2005 г.). «Регуляция репликативной продолжительности жизни дрожжей с помощью TOR и Sch9 в ответ на питательные вещества». Наука . 310 (5751): 1193–6. Бибкод : 2005Sci...310.1193K . дои : 10.1126/science.1115535 . ПМИД   16293764 . S2CID   42188272 .
  74. ^ Цзя К., Чен Д., Риддл Д.Л. (август 2004 г.). «Путь TOR взаимодействует с сигнальным путем инсулина, регулируя развитие, метаболизм и продолжительность жизни личинок C. elegans». Разработка . 131 (16): 3897–906. дои : 10.1242/dev.01255 . ПМИД   15253933 . S2CID   10377667 .
  75. ^ Капахи П., Зид Б.М., Харпер Т. и др. (май 2004 г.). «Регуляция продолжительности жизни дрозофилы путем модуляции генов сигнального пути TOR» . Современная биология . 14 (10): 885–90. Бибкод : 2004CBio...14..885K . дои : 10.1016/j.cub.2004.03.059 . ПМК   2754830 . ПМИД   15186745 .
  76. ^ Харрисон Д.Э., Стронг Р., Шарп З.Д. и др. (июль 2009 г.). «Рапамицин, вводимый в позднем возрасте, продлевает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей» . Природа . 460 (7253): 392–5. Бибкод : 2009Natur.460..392H . дои : 10.1038/nature08221 . ПМК   2786175 . ПМИД   19587680 .
  77. ^ Миллер Р.А., Харрисон Д.Э., Астл К.М. и др. (июнь 2014 г.). «Увеличение продолжительности жизни у мышей, опосредованное рапамицином, зависит от дозы и пола и метаболически отличается от диетических ограничений» . Стареющая клетка . 13 (3): 468–77. дои : 10.1111/acel.12194 . ПМК   4032600 . ПМИД   24341993 .
  78. ^ Фок В.К., Чен Ю., Боков А. и др. (01.01.2014). «У мышей, которых кормили рапамицином, продолжительность жизни увеличивается, что связано с серьезными изменениями в транскриптоме печени» . ПЛОС ОДИН . 9 (1): e83988. Бибкод : 2014PLoSO...983988F . дои : 10.1371/journal.pone.0083988 . ПМЦ   3883653 . ПМИД   24409289 .
  79. ^ Арриола Апело С.И., Пампер С.П., Баар Э.Л. и др. (июль 2016 г.). «Периодическое введение рапамицина продлевает продолжительность жизни самок мышей C57BL/6J» . Журналы геронтологии. Серия А, Биологические и медицинские науки . 71 (7): 876–81. дои : 10.1093/gerona/glw064 . ПМЦ   4906329 . ПМИД   27091134 .
  80. ^ Попович ИГ, Анисимов ВН, Забежинский МА и др. (май 2014 г.). «Продление продолжительности жизни и профилактика рака у трансгенных мышей HER-2/neu, получавших низкие прерывистые дозы рапамицина» . Биология и терапия рака . 15 (5): 586–92. дои : 10.4161/cbt.28164 . ПМК   4026081 . ПМИД   24556924 .
  81. ^ Баар Э.Л., Карбахал К.А., Онг И.М. и др. (февраль 2016 г.). «Поло- и тканеспецифичные изменения в передаче сигналов mTOR с возрастом у мышей C57BL/6J» . Стареющая клетка . 15 (1): 155–66. дои : 10.1111/acel.12425 . ПМЦ   4717274 . ПМИД   26695882 .
  82. ^ Кэрон А., Ричард Д., Лапланте М. (июль 2015 г.). «Роль комплексов mTOR в метаболизме липидов». Ежегодный обзор питания . 35 : 321–48. doi : 10.1146/annurev-nutr-071714-034355 . ПМИД   26185979 .
  83. ^ Кота Д., Пру К., Смит К.А. и др. (май 2006 г.). «Передача сигналов mTOR в гипоталамусе регулирует потребление пищи». Наука . 312 (5775): 927–30. Бибкод : 2006Sci...312..927C . дои : 10.1126/science.1124147 . ПМИД   16690869 . S2CID   6526786 .
  84. ^ Перейти обратно: а б Криете А., Босл В.Дж., Букер Г. (июнь 2010 г.). «Модель старения клеточных систем, основанная на правилах, с использованием мотивов петли обратной связи, опосредованных реакциями на стресс» . PLOS Вычислительная биология . 6 (6): e1000820. Бибкод : 2010PLSCB...6E0820K . дои : 10.1371/journal.pcbi.1000820 . ПМЦ   2887462 . ПМИД   20585546 .
  85. ^ Перейти обратно: а б Шике С.М., Филлипс Д., Маккой Дж.П. и др. (сентябрь 2006 г.). «Мишень пути рапамицина (mTOR) у млекопитающих регулирует потребление кислорода и окислительную способность митохондрий» . Журнал биологической химии . 281 (37): 27643–52. дои : 10.1074/jbc.M603536200 . ПМИД   16847060 .
  86. ^ Есенкызы А, Салиев Т, Жаналиева М и др. (2020). «Полифенолы как миметики ограничения калорий и индукторы аутофагии в исследованиях старения» . Питательные вещества . 12 (5): 1344. дои : 10.3390/nu12051344 . ПМЦ   7285205 . ПМИД   32397145 .
  87. ^ Перейти обратно: а б Лаберж Р., Сан Ю., Орьяло А.В. и др. (2015). «MTOR регулирует секреторный фенотип, связанный с протуморогенным старением, путем стимулирования трансляции IL1A» . Природная клеточная биология . 17 (8): 1049–1061. дои : 10.1038/ncb3195 . ПМЦ   4691706 . ПМИД   26147250 .
  88. ^ Ван Р., Ю З., Сунчу Б. и др. (2017). «Рапамицин ингибирует секреторный фенотип стареющих клеток с помощью Nrf2-независимого механизма» . Стареющая клетка . 16 (3): 564–574. дои : 10.1111/acel.12587 . ПМК   5418203 . ПМИД   28371119 .
  89. ^ Ван Р., Сунчу Б., Перес VI (2017). «Рапамицин и ингибирование секреторного фенотипа». Экспериментальная геронтология . 94 : 89–92. дои : 10.1016/j.exger.2017.01.026 . ПМИД   28167236 . S2CID   4960885 .
  90. ^ Вайххарт Т (2018). «mTOR как регулятор продолжительности жизни, старения и клеточного старения: мини-обзор» . Геронтология . 84 (2): 127–134. дои : 10.1159/000484629 . ПМК   6089343 . ПМИД   29190625 .
  91. ^ Сюй К., Лю П., Вэй В. (декабрь 2014 г.). «Передача сигналов mTOR в онкогенезе» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1846 (2): 638–54. дои : 10.1016/j.bbcan.2014.10.007 . ПМК   4261029 . ПМИД   25450580 .
  92. ^ Гертен Д.А., Сабатини Д.М. (август 2005 г.). «Расширяющаяся роль mTOR при раке». Тенденции молекулярной медицины . 11 (8): 353–61. doi : 10.1016/j.molmed.2005.06.007 . ПМИД   16002336 .
  93. ^ Популо Х., Лопес Х.М., Соареш П. (2012). «Сигнальный путь mTOR при раке человека» . Международный журнал молекулярных наук . 13 (2): 1886–918. дои : 10.3390/ijms13021886 . ПМК   3291999 . ПМИД   22408430 .
  94. ^ Истон Дж. Б., Хоутон П. Дж. (октябрь 2006 г.). «mTOR и терапия рака». Онкоген . 25 (48): 6436–46. дои : 10.1038/sj.onc.1209886 . ПМИД   17041628 . S2CID   19250234 .
  95. ^ Зонджу Р., Эфеян А., Сабатини Д.М. (январь 2011 г.). «mTOR: от интеграции сигналов роста к раку, диабету и старению» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 12 (1): 21–35. дои : 10.1038/nrm3025 . ПМК   3390257 . ПМИД   21157483 .
  96. ^ Томас Г.В., Тран С., Меллингхофф И.К. и др. (январь 2006 г.). «Фактор, индуцируемый гипоксией, определяет чувствительность к ингибиторам mTOR при раке почки». Природная медицина . 12 (1): 122–7. дои : 10.1038/nm1337 . ПМИД   16341243 . S2CID   1853822 .
  97. ^ Немазаный И., Эспейяк С., Пенде М. и др. (август 2013 г.). «Роль передачи сигналов PI3K, mTOR и Akt2 в онкогенезе печени посредством контроля экспрессии PKM2». Труды Биохимического общества . 41 (4): 917–22. дои : 10.1042/BST20130034 . ПМИД   23863156 .
  98. ^ Тан Г., Гудснук К., Куо Ш. и др. (сентябрь 2014 г.). «Утрата mTOR-зависимой макроаутофагии вызывает аутистический дефицит синаптической обрезки» . Нейрон . 83 (5): 1131–43. дои : 10.1016/j.neuron.2014.07.040 . ПМК   4159743 . ПМИД   25155956 .
  99. ^ Рознер М., Ханнедер М., Сигел Н. и др. (июнь 2008 г.). «Путь mTOR и его роль в генетических заболеваниях человека». Мутационные исследования . 659 (3): 284–92. дои : 10.1016/j.mrrev.2008.06.001 . ПМИД   18598780 .
  100. ^ Ли X, Алафузофф I, Сойнинен Х и др. (август 2005 г.). «Уровни mTOR и его нижестоящих мишеней для киназы 4E-BP1, eEF2 и eEF2 во взаимосвязи с тау в мозге при болезни Альцгеймера». Журнал ФЭБС . 272 (16): 4211–20. дои : 10.1111/j.1742-4658.2005.04833.x . ПМИД   16098202 . S2CID   43085490 .
  101. ^ Чано Т., Окабе Х., Хулетт С.М. (сентябрь 2007 г.). «Недостаточность RB1CC1 вызывает атрофию нейронов за счет изменения передачи сигналов mTOR и участвует в патологии болезни Альцгеймера». Исследования мозга . 1168 (1168): 97–105. дои : 10.1016/j.brainres.2007.06.075 . ПМИД   17706618 . S2CID   54255848 .
  102. ^ Селькое DJ (сентябрь 2008 г.). «Растворимые олигомеры бета-амилоидного белка ухудшают синаптическую пластичность и поведение» . Поведенческие исследования мозга . 192 (1): 106–13. дои : 10.1016/j.bbr.2008.02.016 . ПМК   2601528 . ПМИД   18359102 .
  103. ^ Перейти обратно: а б Оддо С. (январь 2012 г.). «Роль передачи сигналов mTOR при болезни Альцгеймера» . Границы бионауки . 4 (1): 941–52. дои : 10.2741/s310 . ПМЦ   4111148 . ПМИД   22202101 .
  104. ^ Перейти обратно: а б Ан У.Л., Коуберн Р.Ф., Ли Л. и др. (август 2003 г.). «Повышающая регуляция фосфорилированной/активированной киназы S6 p70 и ее связь с нейрофибриллярной патологией при болезни Альцгеймера» . Американский журнал патологии . 163 (2): 591–607. дои : 10.1016/S0002-9440(10)63687-5 . ПМК   1868198 . ПМИД   12875979 .
  105. ^ Чжан Ф., Бехарри З.М., Харрис Т.Е. и др. (май 2009 г.). «Протеинкиназа PIM1 регулирует фосфорилирование PRAS40 и активность mTOR в клетках FDCP1». Биология и терапия рака . 8 (9): 846–53. дои : 10.4161/cbt.8.9.8210 . ПМИД   19276681 . S2CID   22153842 .
  106. ^ Ку Э.Х., Скваццо С.Л. (июль 1994 г.). «Доказательства того, что производство и высвобождение бета-амилоидного белка осуществляется эндоцитарным путем» . Журнал биологической химии . 269 ​​(26): 17386–9. дои : 10.1016/S0021-9258(17)32449-3 . ПМИД   8021238 .
  107. ^ Перейти обратно: а б с Каккамо А., Маджумдер С., Ричардсон А. и др. (апрель 2010 г.). «Молекулярное взаимодействие между мишенью рапамицина (mTOR), бета-амилоида и тау у млекопитающих: влияние на когнитивные нарушения» . Журнал биологической химии . 285 (17): 13107–20. дои : 10.1074/jbc.M110.100420 . ПМК   2857107 . ПМИД   20178983 .
  108. ^ Лафай-Шебасье С., Паккалин М., Пейдж G и др. (июль 2005 г.). «Изменение передачи сигналов mTOR/p70S6k под воздействием Абета, а также в трансгенных моделях APP-PS1 и у пациентов с болезнью Альцгеймера» . Журнал нейрохимии . 94 (1): 215–25. дои : 10.1111/j.1471-4159.2005.03187.x . ПМИД   15953364 . S2CID   8464608 .
  109. ^ Перейти обратно: а б с д Каккамо А., Мальдонадо М.А., Маджумдер С. и др. (март 2011 г.). «Естественно секретируемый бета-амилоид увеличивает активность рапамицина (mTOR) у млекопитающих посредством механизма, опосредованного PRAS40» . Журнал биологической химии . 286 (11): 8924–32. дои : 10.1074/jbc.M110.180638 . ПМК   3058958 . ПМИД   21266573 .
  110. ^ Санчак Ю., Торин С.С., Петерсон Т.Р. и др. (март 2007 г.). «PRAS40 представляет собой регулируемый инсулином ингибитор протеинкиназы mTORC1» . Молекулярная клетка . 25 (6): 903–15. doi : 10.1016/j.molcel.2007.03.003 . ПМИД   17386266 .
  111. ^ Ван Л., Харрис Т.Э., Рот Р.А. и др. (июль 2007 г.). «PRAS40 регулирует активность киназы mTORC1, действуя как прямой ингибитор связывания субстрата» . Журнал биологической химии . 282 (27): 20036–44. дои : 10.1074/jbc.M702376200 . ПМИД   17510057 .
  112. ^ Пей Джей-Джей, Хьюгон Дж (декабрь 2008 г.). «mTOR-зависимая передача сигналов при болезни Альцгеймера» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 12 (6Б): 2525–32. дои : 10.1111/j.1582-4934.2008.00509.x . ПМЦ   3828871 . ПМИД   19210753 .
  113. ^ Меске В., Альберт Ф., Ом Т.Г. (январь 2008 г.). «Сочетание мишени рапамицина у млекопитающих с сигнальным путем фосфоинозитид-3-киназы регулирует фосфорилирование тау-киназы-3, зависимое от протеинфосфатазы 2А и гликогенсинтазы-3» . Журнал биологической химии . 283 (1): 100–9. дои : 10.1074/jbc.M704292200 . ПМИД   17971449 .
  114. ^ Янссенс В., Горис Дж. (февраль 2001 г.). «Протеинфосфатаза 2А: высокорегулируемое семейство серин/треонинфосфатаз, участвующих в росте клеток и передаче сигналов» . Биохимический журнал . 353 (Часть 3): 417–39. дои : 10.1042/0264-6021:3530417 . ПМЦ   1221586 . ПМИД   11171037 .
  115. ^ Морита Т., Собу К. (октябрь 2009 г.). «Спецификация нейрональной полярности, регулируемой локальной трансляцией CRMP2 и тау по пути mTOR-p70S6K» . Журнал биологической химии . 284 (40): 27734–45. дои : 10.1074/jbc.M109.008177 . ПМЦ   2785701 . ПМИД   19648118 .
  116. ^ Пуйгерманаль Э., Марсикано Г., Бускетс-Гарсия А. и др. (сентябрь 2009 г.). «Каннабиноидная модуляция долговременной памяти гиппокампа опосредуется передачей сигналов mTOR». Природная неврология . 12 (9): 1152–8. дои : 10.1038/nn.2369 . ПМИД   19648913 . S2CID   9584832 .
  117. ^ Тишмейер В., Шикник Х., Краус М. и др. (август 2003 г.). «Чувствительная к рапамицину передача сигналов в долгосрочной консолидации памяти, зависимой от слуховой коры». Европейский журнал неврологии . 18 (4): 942–50. дои : 10.1046/j.1460-9568.2003.02820.x . ПМИД   12925020 . S2CID   2780242 .
  118. ^ Хёффер Калифорния, Кланн Э (февраль 2010 г.). «Сигнализация mTOR: на перекрестке пластичности, памяти и болезней» . Тенденции в нейронауках . 33 (2): 67–75. дои : 10.1016/j.tins.2009.11.003 . ПМК   2821969 . ПМИД   19963289 .
  119. ^ Келлехер Р.Дж., Говиндараджан А., Юнг Х.И. и др. (февраль 2004 г.). «Трансляционный контроль посредством передачи сигналов MAPK в долгосрочной синаптической пластичности и памяти» . Клетка . 116 (3): 467–79. дои : 10.1016/S0092-8674(04)00115-1 . ПМИД   15016380 .
  120. ^ Энингер Д., Хан С., Шилянски С. и др. (август 2008 г.). «Обращение дефицита обучения в мышиной модели туберозного склероза Tsc2 +/-» . Природная медицина . 14 (8): 843–8. дои : 10.1038/nm1788 . ПМК   2664098 . ПМИД   18568033 .
  121. ^ Морено Дж.А., Рэдфорд Х., Перетти Д. и др. (май 2012 г.). «Устойчивая репрессия трансляции eIF2α-P опосредует прионную нейродегенерацию» . Природа . 485 (7399): 507–11. Бибкод : 2012Natur.485..507M . дои : 10.1038/nature11058 . ПМК   3378208 . ПМИД   22622579 .
  122. ^ Диас-Троя С., Перес-Перес М.Э., Флоренсио Ф.Дж. и др. (октябрь 2008 г.). «Роль TOR в регуляции аутофагии от дрожжей до растений и млекопитающих» . Аутофагия . 4 (7): 851–65. дои : 10.4161/авто.6555 . ПМИД   18670193 .
  123. ^ МакКрей Б.А., Тейлор Дж.П. (декабрь 2008 г.). «Роль аутофагии в возрастной нейродегенерации». Нейросигналы . 16 (1): 75–84. дои : 10.1159/000109761 . ПМИД   18097162 . S2CID   13591350 .
  124. ^ Недельский Н.Б., Тодд П.К., Тейлор Дж.П. (декабрь 2008 г.). «Аутофагия и система убиквитин-протеасома: участники нейропротекции» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1782 (12): 691–9. дои : 10.1016/j.bbadis.2008.10.002 . ПМЦ   2621359 . ПМИД   18930136 .
  125. ^ Рубинштейн, округ Колумбия (октябрь 2006 г.). «Роль путей внутриклеточной деградации белков в нейродегенерации». Природа . 443 (7113): 780–6. Бибкод : 2006Natur.443..780R . дои : 10.1038/nature05291 . ПМИД   17051204 . S2CID   4411895 .
  126. ^ Оддо С. (апрель 2008 г.). «Убиквитин-протеасомная система при болезни Альцгеймера» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 12 (2): 363–73. дои : 10.1111/j.1582-4934.2008.00276.x . ПМЦ   3822529 . ПМИД   18266959 .
  127. ^ Ли X, Ли Х, Ли XJ (ноябрь 2008 г.). «Внутриклеточная деградация неправильно свернутых белков при полиглутаминовых нейродегенеративных заболеваниях» . Обзоры исследований мозга . 59 (1): 245–52. дои : 10.1016/j.brainresrev.2008.08.003 . ПМЦ   2577582 . ПМИД   18773920 .
  128. ^ Каккамо А., Маджумдер С., Денг Дж.Дж. и др. (октябрь 2009 г.). «Рапамицин спасает неправильную локализацию TDP-43 и связанную с ней низкомолекулярную нестабильность нейрофиламентов» . Журнал биологической химии . 284 (40): 27416–24. дои : 10.1074/jbc.M109.031278 . ПМЦ   2785671 . ПМИД   19651785 .
  129. ^ Равикумар Б., Вашер С., Бергер З. и др. (июнь 2004 г.). «Ингибирование mTOR вызывает аутофагию и снижает токсичность экспансии полиглутамина на моделях болезни Хантингтона на мухах и мышах» . Природная генетика . 36 (6): 585–95. дои : 10.1038/ng1362 . ПМИД   15146184 .
  130. ^ Рами А. (октябрь 2009 г.). «Обзор: аутофагия при нейродегенерации: пожарный и/или поджигатель?» . Невропатология и прикладная нейробиология . 35 (5): 449–61. дои : 10.1111/j.1365-2990.2009.01034.x . ПМИД   19555462 .
  131. ^ Фёлкль, Саймон и др. «Гиперактивный путь mTOR способствует лимфопролиферации и аномальной дифференцировке при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме». Кровь, Журнал Американского общества гематологии 128.2 (2016): 227-238. https://doi.org/10.1182/blood-2015-11-685024
  132. ^ Аренас, Дэниел Дж. и др. «Повышенная активация mTOR при идиопатической мультицентрической болезни Кастлемана». Кровь 135.19 (2020): 1673–1684. https://doi.org/10.1182/blood.2019002792
  133. ^ Эль-Салем, Моуна и др. «Конститутивная активация сигнального пути mTOR при посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваниях». Лабораторные исследования 87.1 (2007): 29-39. https://doi.org/10.1038/labinvest.3700494
  134. ^ Перейти обратно: а б с д Брук М.С., Уилкинсон Д.Д., Филлипс Б.Е. и др. (январь 2016 г.). «Гомеостаз и пластичность скелетных мышц в молодости и старении: влияние питания и физических упражнений» . Акта Физиологика . 216 (1): 15–41. дои : 10.1111/apha.12532 . ПМЦ   4843955 . ПМИД   26010896 .
  135. ^ Перейти обратно: а б Бриошь Т., Пагано А.Ф., Пи Дж. и др. (апрель 2016 г.). «Мышечное истощение и старение: экспериментальные модели, жировые инфильтраты и профилактика» (PDF) . Молекулярные аспекты медицины . 50 : 56–87. дои : 10.1016/j.mam.2016.04.006 . ПМИД   27106402 . S2CID   29717535 .
  136. ^ Драммонд М.Дж., Дрейер Х.К., Фрай К.С. и др. (апрель 2009 г.). «Пищевая и сократительная регуляция синтеза белка скелетных мышц человека и передачи сигналов mTORC1» . Журнал прикладной физиологии . 106 (4): 1374–84. doi : 10.1152/japplphysicalol.91397.2008 . ПМК   2698645 . ПМИД   19150856 .
  137. ^ Сальто Р., Вильчес Х.Д., Хирон, доктор медицинских наук и др. (2015). «β-гидрокси-β-метилбутират (HMB) способствует росту нейритов в клетках Neuro2a» . ПЛОС ОДИН . 10 (8): e0135614. Бибкод : 2015PLoSO..1035614S . дои : 10.1371/journal.pone.0135614 . ПМЦ   4534402 . ПМИД   26267903 .
  138. ^ Кугиас Д.Г., Нолан С.О., Косс В.А. и др. (апрель 2016 г.). «Бета-гидрокси-бета-метилбутират смягчает эффекты старения в дендритном дереве пирамидных нейронов медиальной префронтальной коры как самцов, так и самок крыс». Нейробиология старения . 40 : 78–85. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2016.01.004 . ПМИД   26973106 . S2CID   3953100 .
  139. ^ Перейти обратно: а б Филлипс С.М. (май 2014 г.). «Краткий обзор важнейших процессов мышечной гипертрофии, вызванной физическими упражнениями» . Спорт Мед . 44 (Приложение 1): S71–S77. дои : 10.1007/s40279-014-0152-3 . ПМК   4008813 . ПМИД   24791918 .
  140. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Цзя Дж., Абуду Ю.П., Клод-Топен А. и др. (апрель 2018 г.). «Галектины контролируют mTOR в ответ на повреждение эндомембраны» . Молекулярная клетка . 70 (1): 120–135.e8. дои : 10.1016/j.molcel.2018.03.009 . ПМК   5911935 . ПМИД   29625033 .
  141. ^ Нода Т., Осуми Ю. (февраль 1998 г.). «Tor, гомолог фосфатидилинозитолкиназы, контролирует аутофагию у дрожжей» . Журнал биологической химии . 273 (7): 3963–6. дои : 10.1074/jbc.273.7.3963 . ПМИД   9461583 .
  142. ^ Дубулоз Ф., Делош О., Ванке В. и др. (июль 2005 г.). «Белковые комплексы TOR и EGO управляют микроаутофагией у дрожжей» . Молекулярная клетка . 19 (1): 15–26. doi : 10.1016/j.molcel.2005.05.020 . ПМИД   15989961 .
  143. ^ Перейти обратно: а б Гэнли И.Г., Лам дю Х., Ван Дж. и др. (май 2009 г.). «Комплекс ULK1.ATG13.FIP200 опосредует передачу сигналов mTOR и необходим для аутофагии» . Журнал биологической химии . 284 (18): 12297–305. дои : 10.1074/jbc.M900573200 . ПМЦ   2673298 . ПМИД   19258318 .
  144. ^ Перейти обратно: а б Юнг Ч., Джун CB, Ро Ш. и др. (апрель 2009 г.). «Комплексы ULK-Atg13-FIP200 опосредуют передачу сигналов mTOR в механизмы аутофагии» . Молекулярная биология клетки . 20 (7): 1992–2003. дои : 10.1091/mbc.e08-12-1249 . ПМК   2663920 . ПМИД   19225151 .
  145. ^ Перейти обратно: а б Хосокава Н., Хара Т., Кайдзука Т. и др. (апрель 2009 г.). «Питательно-зависимая ассоциация mTORC1 с комплексом ULK1-Atg13-FIP200, необходимая для аутофагии» . Молекулярная биология клетки . 20 (7): 1981–91. дои : 10.1091/mbc.e08-12-1248 . ПМК   2663915 . ПМИД   19211835 .
  146. ^ Хасегава Дж., Маэдзима И., Ивамото Р. и др. (март 2015 г.). «Селективная аутофагия: лизофагия» . Методы . 75 : 128–32. дои : 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 . ПМИД   25542097 .
  147. ^ Фрайберг М., Элазар З. (октябрь 2016 г.). «Комплекс TRIM16-галактин3 опосредует аутофагию поврежденных эндомембран» . Развивающая клетка . 39 (1): 1–2. дои : 10.1016/j.devcel.2016.09.025 . ПМИД   27728777 .
  148. ^ Перейти обратно: а б с Чаухан С., Кумар С., Джайн А. и др. (октябрь 2016 г.). «TRIMs и галектины сотрудничают во всем мире, а TRIM16 и галектин-3 совместно направляют аутофагию в гомеостазе повреждения эндомембраны» . Развивающая клетка . 39 (1): 13–27. дои : 10.1016/j.devcel.2016.08.003 . ПМК   5104201 . ПМИД   27693506 .
  149. ^ Нисимура Т., Кайдзука Т., Кэдвелл К. и др. (март 2013 г.). «FIP200 регулирует нацеливание Atg16L1 на изолирующую мембрану» . Отчеты ЭМБО . 14 (3): 284–91. дои : 10.1038/embor.2013.6 . ПМК   3589088 . ПМИД   23392225 .
  150. ^ Гаммо Н., Флори О., Оверхольцер М. и др. (февраль 2013 г.). «Взаимодействие между FIP200 и ATG16L1 различает комплексно-зависимую и независимую аутофагию ULK1» . Структурная и молекулярная биология природы . 20 (2): 144–9. дои : 10.1038/nsmb.2475 . ПМК   3565010 . ПМИД   23262492 .
  151. ^ Перейти обратно: а б с Фудзита Н., Морита Э., Ито Т. и др. (октябрь 2013 г.). «Привлечение аутофагического механизма в эндосомы во время инфекции опосредовано убиквитином» . Журнал клеточной биологии . 203 (1): 115–28. дои : 10.1083/jcb.201304188 . ПМЦ   3798248 . ПМИД   24100292 .
  152. ^ Пак Дж.М., Юнг Ч.Х., Со М. и др. (03.03.2016). «Комплекс ULK1 опосредует передачу сигналов MTORC1 механизму инициации аутофагии посредством связывания и фосфорилирования ATG14» . Аутофагия . 12 (3): 547–64. дои : 10.1080/15548627.2016.1140293 . ПМК   4835982 . ПМИД   27046250 .
  153. ^ Дули Х.К., Рази М., Полсон Х.Э. и др. (июль 2014 г.). «WIPI2 связывает конъюгацию LC3 с PI3P, образованием аутофагосом и выведением патогенов путем рекрутирования Atg12-5-16L1» . Молекулярная клетка . 55 (2): 238–52. doi : 10.1016/j.molcel.2014.05.021 . ПМК   4104028 . ПМИД   24954904 .
  154. ^ Ким Дж., Кунду М., Виоллет Б. и др. (февраль 2011 г.). «AMPK и mTOR регулируют аутофагию посредством прямого фосфорилирования Ulk1» . Природная клеточная биология . 13 (2): 132–41. дои : 10.1038/ncb2152 . ПМЦ   3987946 . ПМИД   21258367 .
  155. ^ Ким Дж., Ким Ю.К., Фанг С. и др. (январь 2013 г.). «Дифференциальная регуляция отдельных комплексов Vps34 с помощью AMPK при пищевом стрессе и аутофагии» . Клетка . 152 (1–2): 290–303. дои : 10.1016/j.cell.2012.12.016 . ПМЦ   3587159 . ПМИД   23332761 .
  156. ^ Гвинн Д.М., Шакелфорд Д.Б., Иган Д.Ф. и др. (апрель 2008 г.). «Фосфорилирование AMPK хищника опосредует метаболическую контрольную точку» . Молекулярная клетка . 30 (2): 214–26. doi : 10.1016/j.molcel.2008.03.003 . ПМК   2674027 . ПМИД   18439900 .
  157. ^ Иноки К., Чжу Т., Гуань К.Л. (ноябрь 2003 г.). «TSC2 опосредует клеточную энергетическую реакцию, контролируя рост и выживание клеток» . Клетка . 115 (5): 577–90. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00929-2 . ПМИД   14651849 .
  158. ^ Ёсида Ю., Ясуда С., Фудзита Т. и др. (август 2017 г.). «FBXO27 направляет поврежденные лизосомы на аутофагию» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (32): 8574–8579. дои : 10.1073/pnas.1702615114 . ПМК   5559013 . ПМИД   28743755 .
  159. ^ Хименес С.А., Кронин П.М., Кениг А.С. и др. (15 февраля 2012 г.). Варга Дж., Талавера Ф., Голдберг Э., Мехабер А.Дж., Даймонд Х.С. (ред.). «Склеродермия» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 5 марта 2014 г.
  160. ^ Хадж-Али Р.А. (июнь 2013 г.). «Системный склероз» . Руководство Merck Professional . Мерк Шарп и Доум Корп . Проверено 5 марта 2014 г.
  161. ^ «Мишень ингибиторов рапамицина (mTOR) у млекопитающих при солидных опухолях» . Фармацевтический журнал . Проверено 18 октября 2018 г.
  162. ^ Фавр С., Кремер Г., Раймонд Э. (август 2006 г.). «Современная разработка ингибиторов mTOR в качестве противораковых средств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 5 (8): 671–88. дои : 10.1038/nrd2062 . ПМИД   16883305 . S2CID   27952376 .
  163. ^ Хэсти П. (февраль 2010 г.). «Рапамицин: лекарство от всех недугов» . Журнал молекулярно-клеточной биологии . 2 (1): 17–9. дои : 10.1093/jmcb/mjp033 . ПМИД   19805415 .
  164. ^ Бове Х., Мартинес-Висенте М., Вила М. (август 2011 г.). «Борьба с нейродегенерацией с помощью рапамицина: механистические идеи». Обзоры природы. Нейронаука . 12 (8): 437–52. дои : 10.1038/nrn3068 . ПМИД   21772323 . S2CID   205506774 .
  165. ^ Манник Дж.Б., Моррис М., Hockey HP и др. (июль 2018 г.). «Ингибирование TORC1 усиливает иммунную функцию и снижает риск инфекций у пожилых людей» . Наука трансляционной медицины . 10 (449): eaaq1564. doi : 10.1126/scitranslmed.aaq1564 . ПМИД   29997249 .
  166. ^ Эштрела Дж.М., Ортега А., Мена С. и др. (2013). «Птеростильбен: Биомедицинское применение». Критические обзоры клинических лабораторных наук . 50 (3): 65–78. дои : 10.3109/10408363.2013.805182 . ПМИД   23808710 . S2CID   45618964 .
  167. ^ МакКубри Дж.А., Лертпирияпонг К., Стилман Л.С. и др. (июнь 2017 г.). «Влияние ресвератрола, куркумина, берберина и других нутрицевтиков на старение, развитие рака, раковые стволовые клетки и микроРНК» . Старение . 9 (6): 1477–1536. дои : 10.18632/aging.101250 . ПМК   5509453 . ПМИД   28611316 .
  168. ^ Малаволта М., Браччи М., Сантарелли Л. и др. (2018). «Индукторы старения, токсичные соединения и сенолитики: многогранность фитохимических веществ, активирующих Nrf2, в адъювантной терапии рака» . Медиаторы воспаления . 2018 : 4159013. doi : 10.1155/2018/4159013 . ПМЦ   5829354 . ПМИД   29618945 .
  169. ^ Гомес-Линтон Д.Р., Алавес С., Аларкон-Агилар А. и др. (октябрь 2019 г.). «Некоторые природные соединения, которые увеличивают продолжительность жизни и устойчивость к стрессу у модельных организмов старения». Биогеронтология . 20 (5): 583–603. дои : 10.1007/s10522-019-09817-2 . ПМИД   31187283 . S2CID   184483900 .
  170. ^ Ли В., Цинь Л., Фэн Р. и др. (июль 2019 г.). «Новые сенолитические агенты, полученные из натуральных продуктов». Механизмы старения и развития . 181 : 1–6. дои : 10.1016/j.mad.2019.05.001 . ПМИД   31077707 . S2CID   147704626 .
  171. ^ «Белковые интеракторы mTOR» . Справочная база данных по белкам человека . Университет Джонса Хопкинса и Институт биоинформатики. Архивировано из оригинала 28 июня 2015 г. Проверено 6 декабря 2010 г.
  172. ^ Кумар В., Сабатини Д., Пандей П. и др. (апрель 2000 г.). «Регуляция рапамицина и FKBP-мишени 1/мишени рапамицина для млекопитающих и кэп-зависимой инициации трансляции протеин-тирозинкиназой c-Abl» . Журнал биологической химии . 275 (15): 10779–87. дои : 10.1074/jbc.275.15.10779 . ПМИД   10753870 .
  173. ^ Секулич А., Хадсон С.С., Хомм Дж.Л. и др. (июль 2000 г.). «Прямая связь между сигнальным путем фосфоинозитид-3-киназы-АКТ и мишенью рапамицина у млекопитающих в митоген-стимулированных и трансформированных клетках». Исследования рака . 60 (13): 3504–13. ПМИД   10910062 .
  174. ^ Ченг С.В., Фрайер Л.Г., Карлинг Д. и др. (апрель 2004 г.). «Thr2446 является новой мишенью для млекопитающих сайта фосфорилирования рапамицина (mTOR), регулируемого статусом питательных веществ» . Журнал биологической химии . 279 (16): 15719–22. дои : 10.1074/jbc.C300534200 . ПМИД   14970221 .
  175. ^ Чой Дж.Х., Бертрам П.Г., Дренан Р. и др. (октябрь 2002 г.). «Белок, ассоциированный с FKBP12-рапамицином (FRAP), представляет собой киназу CLIP-170» . Отчеты ЭМБО . 3 (10): 988–94. дои : 10.1093/embo-reports/kvf197 . ПМЦ   1307618 . ПМИД   12231510 .
  176. ^ Харрис Т.Э., Чи А., Шабановиц Дж. и др. (апрель 2006 г.). «mTOR-зависимая стимуляция ассоциации eIF4G и eIF3 инсулином» . Журнал ЭМБО . 25 (8): 1659–68. дои : 10.1038/sj.emboj.7601047 . ПМЦ   1440840 . ПМИД   16541103 .
  177. ^ Перейти обратно: а б Шальм С.С., Фингар Д.К., Сабатини Д.М. и др. (май 2003 г.). «Связывание хищника, опосредованное мотивом TOS, регулирует многосайтовое фосфорилирование и функцию 4E-BP1» . Современная биология . 13 (10): 797–806. Бибкод : 2003CBio...13..797S . дои : 10.1016/S0960-9822(03)00329-4 . ПМИД   12747827 .
  178. ^ Перейти обратно: а б с Хара К., Маруки Й., Лонг Икс и др. (июль 2002 г.). «Раптор, связывающий партнер мишени рапамицина (TOR), опосредует действие TOR» . Клетка . 110 (2): 177–89. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00833-4 . ПМИД   12150926 .
  179. ^ Перейти обратно: а б Ван Л., Роудс С.Дж., Лоуренс Дж.С. (август 2006 г.). «Активация инсулином мишени рапамицина (mTOR) млекопитающих связана со стимуляцией связывания 4EBP1 с димерным комплексом mTOR 1» . Журнал биологической химии . 281 (34): 24293–303. дои : 10.1074/jbc.M603566200 . ПМИД   16798736 .
  180. ^ Перейти обратно: а б с Лонг X, Лин Ю, Ортис-Вега С и др. (апрель 2005 г.). «Rheb связывает и регулирует киназу mTOR» . Современная биология . 15 (8): 702–13. Бибкод : 2005CBio...15..702L . дои : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . ПМИД   15854902 .
  181. ^ Перейти обратно: а б Такахаши Т., Хара К., Иноуэ Х. и др. (сентябрь 2000 г.). «Карбоксильная область, консервативная среди киназ, связанных с фосфоинозитидкиназой, необходима для функции mTOR in vivo и in vitro». Гены в клетки . 5 (9): 765–75. дои : 10.1046/j.1365-2443.2000.00365.x . ПМИД   10971657 . S2CID   39048740 .
  182. ^ Перейти обратно: а б Бернетт П.Е., Барроу Р.К., Коэн Н.А. и др. (февраль 1998 г.). «RAFT1 фосфорилирование регуляторов трансляции p70 S6 киназы и 4E-BP1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (4): 1432–7. Бибкод : 1998PNAS...95.1432B . дои : 10.1073/pnas.95.4.1432 . ЧВК   19032 . ПМИД   9465032 .
  183. ^ Ван X, Бегнет А, Мураками М и др. (апрель 2005 г.). «Различные сигнальные события, расположенные ниже mTOR, взаимодействуют, опосредуя эффекты аминокислот и инсулина на белки, связывающие фактор инициации 4E» . Молекулярная и клеточная биология . 25 (7): 2558–72. дои : 10.1128/MCB.25.7.2558-2572.2005 . ПМК   1061630 . ПМИД   15767663 .
  184. ^ Чой Дж., Чен Дж., Шрайбер С.Л. и др. (июль 1996 г.). «Структура комплекса FKBP12-рапамицин, взаимодействующего со связывающим доменом FRAP человека». Наука . 273 (5272): 239–42. Бибкод : 1996Sci...273..239C . дои : 10.1126/science.273.5272.239 . ПМИД   8662507 . S2CID   27706675 .
  185. ^ Люкер К.Е., Смит М.К., Люкер Г.Д. и др. (август 2004 г.). «Кинетика регулируемых белок-белковых взаимодействий, выявленная с помощью визуализации комплементации люциферазы светлячков в клетках и живых животных» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (33): 12288–93. Бибкод : 2004PNAS..10112288L . дои : 10.1073/pnas.0404041101 . ПМК   514471 . ПМИД   15284440 .
  186. ^ Банашински Л.А., Лю К.В., Уэндлесс Т.Дж. (апрель 2005 г.). «Характеристика тройного комплекса FKBP.рапамицин.FRB». Журнал Американского химического общества . 127 (13): 4715–21. дои : 10.1021/ja043277y . ПМИД   15796538 .
  187. ^ Сейбрс С.Дж., Мартин М.М., Брунн Г.Дж. и др. (январь 1995 г.). «Выделение белка-мишени комплекса FKBP12-рапамицин в клетках млекопитающих» . Журнал биологической химии . 270 (2): 815–22. дои : 10.1074/jbc.270.2.815 . ПМИД   7822316 .
  188. ^ Сабатини Д.М., Барроу Р.К., Блэкшоу С. и др. (май 1999 г.). «Взаимодействие RAFT1 с гефирином, необходимое для передачи сигналов, чувствительных к рапамицину». Наука . 284 (5417): 1161–4. Бибкод : 1999Sci...284.1161S . дои : 10.1126/science.284.5417.1161 . ПМИД   10325225 .
  189. ^ Ха Ш., Ким Д.Х., Ким И.С. и др. (декабрь 2006 г.). «PLD2 образует функциональный комплекс с mTOR/raptor для передачи митогенных сигналов». Сотовая сигнализация . 18 (12): 2283–91. doi : 10.1016/j.cellsig.2006.05.021 . ПМИД   16837165 .
  190. ^ Бюргер С., ДеВрис Б., Стамболик В. (июнь 2006 г.). «Локализация Rheb в эндомембране имеет решающее значение для его сигнальной функции». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 344 (3): 869–80. дои : 10.1016/j.bbrc.2006.03.220 . ПМИД   16631613 .
  191. ^ Перейти обратно: а б Хасинто Э., Факкинетти В., Лю Д. и др. (октябрь 2006 г.). «SIN1/MIP1 поддерживает целостность комплекса rictor-mTOR и регулирует фосфорилирование Akt и субстратную специфичность» . Клетка . 127 (1): 125–37. дои : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . ПМИД   16962653 .
  192. ^ МакМахон Л.П., Юэ В., Сантэн Р.Дж. и др. (январь 2005 г.). «Фарнезилтиосалициловая кислота ингибирует активность рапамицина (mTOR) у млекопитающих как в клетках, так и in vitro, способствуя диссоциации комплекса mTOR-раптор» . Молекулярная эндокринология . 19 (1): 175–83. дои : 10.1210/me.2004-0305 . ПМИД   15459249 .
  193. ^ Осиро Н., Ёшино К., Хидаят С. и др. (апрель 2004 г.). «Диссоциация раптора от mTOR представляет собой механизм индуцированного рапамицином ингибирования функции mTOR». Гены в клетки . 9 (4): 359–66. дои : 10.1111/j.1356-9597.2004.00727.x . hdl : 20.500.14094/D1002969 . ПМИД   15066126 . S2CID   24814691 .
  194. ^ Каваи С., Энзан Х., Хаяши Ю. и др. (июль 2003 г.). «Винкулин: новый маркер покоящихся и активированных звездчатых клеток печени в печени человека и крысы». Архив Вирхова . 443 (1): 78–86. дои : 10.1007/s00428-003-0804-4 . ПМИД   12719976 . S2CID   21552704 .
  195. ^ Чой К.М., МакМахон Л.П., Лоуренс Дж.К. (май 2003 г.). «Два мотива в репрессоре трансляции PHAS-I необходимы для эффективного фосфорилирования рапамицина мишенью млекопитающих и для распознавания хищником» . Журнал биологической химии . 278 (22): 19667–73. дои : 10.1074/jbc.M301142200 . ПМИД   12665511 .
  196. ^ Перейти обратно: а б Нодзима Х., Токунага С., Эгучи С. и др. (май 2003 г.). «Мишень партнера рапамицина (mTOR) у млекопитающих, раптор, связывает субстраты mTOR киназу p70 S6 и 4E-BP1 посредством их сигнального мотива TOR (TOS)» . Журнал биологической химии . 278 (18): 15461–4. дои : 10.1074/jbc.C200665200 . ПМИД   12604610 .
  197. ^ Перейти обратно: а б Сарбасов Д.Д., Али С.М., Сенгупта С. и др. (апрель 2006 г.). «Длительное лечение рапамицином ингибирует сборку mTORC2 и Akt/PKB» . Молекулярная клетка . 22 (2): 159–68. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . ПМИД   16603397 .
  198. ^ Цацос А., Кандрор К.В. (январь 2006 г.). «Питательные вещества подавляют передачу сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы/Akt посредством зависимого от хищника mTOR-опосредованного фосфорилирования субстрата 1 инсулинового рецептора» . Молекулярная и клеточная биология . 26 (1): 63–76. дои : 10.1128/MCB.26.1.63-76.2006 . ПМЦ   1317643 . ПМИД   16354680 .
  199. ^ Перейти обратно: а б с Сарбасов Д.Д., Сабатини Д.М. (ноябрь 2005 г.). «Окислительно-восстановительная регуляция чувствительного к питательным веществам пути и комплекса раптор-mTOR» . Журнал биологической химии . 280 (47): 39505–9. дои : 10.1074/jbc.M506096200 . ПМИД   16183647 .
  200. ^ Перейти обратно: а б Ян К., Иноки К., Икеноуэ Т. и др. (октябрь 2006 г.). «Идентификация Sin1 как важного компонента TORC2, необходимого для образования комплекса и активности киназы» . Гены и развитие . 20 (20): 2820–32. дои : 10.1101/gad.1461206 . ПМК   1619946 . ПМИД   17043309 .
  201. ^ Кумар В., Панди П., Сабатини Д. и др. (март 2000 г.). «Функциональное взаимодействие между RAFT1/FRAP/mTOR и протеинкиназой cdelta в регуляции кэп-зависимой инициации трансляции» . Журнал ЭМБО . 19 (5): 1087–97. дои : 10.1093/emboj/19.5.1087 . ПМК   305647 . ПМИД   10698949 .
  202. ^ Лонг X, Ортис-Вега С, Лин Ю и др. (июнь 2005 г.). «Связывание Rheb с мишенью рапамицина (mTOR) у млекопитающих регулируется достаточностью аминокислот» . Журнал биологической химии . 280 (25): 23433–6. дои : 10.1074/jbc.C500169200 . ПМИД   15878852 .
  203. ^ Смит Э.М., Финн С.Г., Ти А.Р. и др. (май 2005 г.). «Белок туберозного склероза TSC2 не требуется для регуляции мишени рапамицина у млекопитающих с помощью аминокислот и определенных клеточных стрессов» . Журнал биологической химии . 280 (19): 18717–27. дои : 10.1074/jbc.M414499200 . ПМИД   15772076 .
  204. ^ Бернарди Р., Герна И., Джин Д. и др. (август 2006 г.). «PML ингибирует трансляцию HIF-1альфа и неоангиогенез посредством репрессии mTOR». Природа . 442 (7104): 779–85. Бибкод : 2006Natur.442..779B . дои : 10.1038/nature05029 . ПМИД   16915281 . S2CID   4427427 .
  205. ^ Сайто М., Пуллен Н., Бреннан П. и др. (май 2002 г.). «Регуляция активированного варианта киназы S6 1 обнаруживает новую мишень сайта фосфорилирования рапамицина у млекопитающих» . Журнал биологической химии . 277 (22): 20104–12. дои : 10.1074/jbc.M201745200 . ПМИД   11914378 .
  206. ^ Чан Г.Г., Авраам RT (июль 2005 г.). «Фосфорилирование мишени рапамицина (mTOR) млекопитающих по Ser-2448 опосредовано киназой p70S6» . Журнал биологической химии . 280 (27): 25485–90. дои : 10.1074/jbc.M501707200 . ПМИД   15899889 .
  207. ^ Хольц МК, Бленис Дж (июль 2005 г.). «Идентификация киназы S6 1 как новой мишени фосфорилирующей киназы рапамицина (mTOR) у млекопитающих» . Журнал биологической химии . 280 (28): 26089–93. дои : 10.1074/jbc.M504045200 . ПМИД   15905173 .
  208. ^ Исотани С., Хара К., Токунага С. и др. (ноябрь 1999 г.). «Иммуноочищенная мишень рапамицина для млекопитающих фосфорилирует и активирует альфа-киназу p70 S6 in vitro» . Журнал биологической химии . 274 (48): 34493–8. дои : 10.1074/jbc.274.48.34493 . hdl : 20.500.14094/D1002182 . ПМИД   10567431 .
  209. ^ Торал-Барза Л., Чжан В.Г., Ламисон С. и др. (июнь 2005 г.). «Характеристика клонированной полноразмерной и усеченной человеческой мишени рапамицина: активность, специфичность и ингибирование ферментов, изученные с помощью анализа высокой емкости». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 332 (1): 304–10. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.04.117 . ПМИД   15896331 .
  210. ^ Али С.М., Сабатини Д.М. (май 2005 г.). «Структура киназы 1 S6 определяет, фосфорилирует ли раптор-mTOR или rictor-mTOR свой сайт гидрофобного мотива» . Журнал биологической химии . 280 (20): 19445–8. дои : 10.1074/jbc.C500125200 . ПМИД   15809305 .
  211. ^ Эдингер А.Л., Линардик К.М., Чан Г.Г. и др. (декабрь 2003 г.). «Дифференциальные эффекты рапамицина на мишени сигнальных функций рапамицина в клетках млекопитающих». Исследования рака . 63 (23): 8451–60. ПМИД   14679009 .
  212. ^ Леоне М., Кроуэлл К.Дж., Чен Дж. и др. (август 2006 г.). «Домен FRB mTOR: структура раствора ЯМР и конструкция ингибитора». Биохимия . 45 (34): 10294–302. дои : 10.1021/bi060976+ . ПМИД   16922504 .
  213. ^ Кристоф А.С., Маркс-Кончалик Дж., Биллингс Э. и др. (сентябрь 2003 г.). «Стимуляция преобразователя сигнала и активатора транскрипции-1 (STAT1)-зависимой транскрипции гена липополисахаридом и гамма-интерфероном регулируется мишенью рапамицина у млекопитающих» . Журнал биологической химии . 278 (36): 33637–44. дои : 10.1074/jbc.M301053200 . ПМИД   12807916 .
  214. ^ Ёкогами К., Вакисака С., Авруч Дж. и др. (январь 2000 г.). «Фосфорилирование серина и максимальная активация STAT3 во время передачи сигналов CNTF опосредуются mTOR-мишенью рапамицина» . Современная биология . 10 (1): 47–50. Бибкод : 2000CBio...10...47Y . дои : 10.1016/S0960-9822(99)00268-7 . ПМИД   10660304 .
  215. ^ Кусаба Х., Гош П., Дерин Р. и др. (январь 2005 г.). «Индуцированная интерлейкином-12 продукция гамма-интерферона Т-клетками периферической крови человека регулируется мишенью рапамицина (mTOR) у млекопитающих» . Журнал биологической химии . 280 (2): 1037–43. дои : 10.1074/jbc.M405204200 . ПМИД   15522880 .
  216. ^ Цан С., Чжоу Ю., Наварро Б. и др. (февраль 2013 г.). «mTOR регулирует лизосомальные АТФ-чувствительные двухпоровые Na(+) каналы для адаптации к метаболическому состоянию» . Клетка . 152 (4): 778–90. дои : 10.1016/j.cell.2013.01.023 . ПМК   3908667 . ПМИД   23394946 .
  217. ^ Ву С., Михайлов А., Калло-Хосейн Х. и др. (январь 2002 г.). «Характеристика убикилина 1, белка, взаимодействующего с mTOR» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1542 (1–3): 41–56. дои : 10.1016/S0167-4889(01)00164-1 . ПМИД   11853878 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MTOR&oldid=1237679624"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: bb7b0210d6b87322a4290ccb93780065__1722373500
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/bb/65/bb7b0210d6b87322a4290ccb93780065.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
mTOR - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)