Эверолимус
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | Эверолимус / ˌ ɛ v ə ˈ r oʊ l ə məs s/ |
| Торговые названия | Афинитор, Зортресс |
| Другие имена | 42- О- (2-гидроксиэтил)рапамицин , RAD001 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а609032 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | ~30 часов [ 9 ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.149.896 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 53 Ч 83 Н О 14 |
| Молярная масса | 958.240 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Эверолимус под торговой маркой Afinitor , продаваемый , среди прочего, , представляет собой препарат, используемый в качестве иммунодепрессанта для предотвращения отторжения . трансплантатов органов [ 10 ] и в качестве таргетной терапии при лечении почечно-клеточного рака и других опухолей. [ 11 ]
Это соединение также используется в технологиях сердечно-сосудистых стентов с лекарственным покрытием для подавления рестеноза . [ нужна медицинская ссылка ]
Это 40- O- (2-гидроксиэтил) производное сиролимуса , которое действует аналогично сиролимусу в качестве ингибитора мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих. [ 12 ]
Он продается компанией Novartis под торговыми названиями Zortress (США) и Certican (Европейский Союз и другие страны) в трансплантационной медицине, а также как Afinitor (общие опухоли) и Вотубия (опухоли в результате туберозного склероза (TSC)) в онкологии. . [ нужна ссылка ]
Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [ 13 ] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [ 14 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Эверолимус одобрен при различных состояниях:
- Распространенный рак почки (одобрено FDA США в марте 2009 г.) [ 15 ]
- Профилактика отторжения органов после трансплантации почки (FDA США, апрель 2010 г.) [ 16 ]
- Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (SEGA), связанная с туберозным склерозом (TS) у пациентов, которым не показано хирургическое вмешательство (US FDA, октябрь 2010 г.) [ 17 ]
- Прогрессирующие или метастатические нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, не удаляемые хирургическим путем (май 2011 г.) [ 18 ]
- Рак молочной железы у женщин в постменопаузе с прогрессирующим раком гормон-рецептор-позитивного и HER2-негативного типа в сочетании с экземестаном (FDA США, июль 2012 г.) [ 19 ]
- Профилактика отторжения органов после трансплантации печени (февраль 2013 г.)
- Прогрессирующие, хорошо дифференцированные нефункциональные нейроэндокринные опухоли (НЭО) желудочно-кишечного (ЖКТ) или легочного происхождения с неоперабельным, местно-распространенным или метастатическим заболеванием (US FDA, февраль 2016 г.). [ 20 ]
- комплексом туберозного склероза, Парциальные припадки, связанные с у взрослых и детей в возрасте от 2 лет и старше. (FDA США, апрель 2018 г.). [ 21 ]
Национальная служба здравоохранения Великобритании
[ редактировать ]Национальную службу здравоохранения Англии критиковали за задержки с принятием решения о назначении эверолимуса при лечении туберозного склероза . 20 врачей обратились к правлению с письмом в поддержку благотворительной Ассоциации туберозного склероза, в котором говорится, что «около 32 пациентов с критической потребностью, чьи врачи считают, что лечение эверолимусом является их лучшим или единственным вариантом, не имеют никакой надежды на доступ к финансированию. Большинство ждали много Примерно половина этих пациентов подвергается неминуемому риску катастрофического события (почечное кровотечение или почечная недостаточность) с высоким риском предотвратимой смерти». [ 22 ] В мае 2015 года сообщалось, что Люк Генри и Стефани Радвик, родители ребенка, страдающего туберозным склерозом, пытались продать свой дом в Брайтоне, чтобы собрать 30 000 фунтов стерлингов на оплату лечения своей дочери Бетани, у которой опухоли головного мозга и почек. и печень и страдает до 50 эпилептических припадков в день. [ 23 ]
Клинические испытания
[ редактировать ]По состоянию на октябрь 2010 г. [update]В настоящее время проводятся исследования фазы III при раке желудка , гепатоцеллюлярной карциноме и лимфоме . [ 17 ] Об экспериментальном применении эверолимуса при рефрактерной хронической реакции «трансплантат против хозяина» сообщалось в 2012 году. [ 24 ]
Результаты промежуточного исследования III фазы в 2011 году показали, что добавление афинитора (эверолимуса) к терапии экземестаном при распространенном раке молочной железы может значительно улучшить выживаемость без прогрессирования по сравнению с терапией только экземестаном. [ 25 ]
Исследование, опубликованное в 2012 году, показывает, что чувствительность к эверолимусу варьируется у разных пациентов в зависимости от их опухолевого генома. [ 26 ] Группа пациентов с распространенным метастазирующим раком мочевого пузыря [ 27 ] При лечении эверолимусом был выявлен один пациент, у которого наблюдался полный ответ на лечение эверолимусом в течение 26 месяцев. Исследователи секвенировали геном этого пациента и сравнили его с различными эталонными геномами и геномами других пациентов. Они обнаружили, что мутации в TSC1 приводят к увеличению продолжительности ответа на эверолимус и увеличению времени до рецидива рака. Мутировавший TSC1, очевидно, сделал эти опухоли уязвимыми для лечения эверолимусом. [ нужна медицинская ссылка ]
Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование эверолимуса фазы IIa , опубликованное в 2014 году, показало, что эверолимус улучшил реакцию на вакцину против гриппа на 20% у здоровых пожилых добровольцев. [ 28 ] Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы IIa, опубликованное в 2018 году, показало, что эверолимус в сочетании с дактолисибом снижает частоту зарегистрированных инфекций у пожилых людей. [ 28 ]
Механизм
[ редактировать ]По сравнению с исходным соединением рапамицином эверолимус более растворим в воде. [ 29 ] По сравнению с рапамицином эверолимус более селективен в отношении белкового комплекса mTORC1 , оказывая незначительное влияние на комплекс mTORC2 . [ 30 ] Это может привести к гиперактивации киназы AKT посредством ингибирования петли отрицательной обратной связи mTORC1 , не ингибируя при этом положительную обратную связь mTORC2 с AKT. Повышение уровня АКТ может привести к увеличению выживаемости некоторых типов клеток. [ нужна медицинская ссылка ] Таким образом, эверолимус оказывает важное влияние на рост клеток, пролиферацию клеток и выживаемость клеток.
Было показано, что ингибирование mTORC1 эверолимусом нормализует кровеносные сосуды опухоли, увеличивает количество инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и улучшает терапию адоптивного переноса клеток . [ 31 ]
Кроме того, считается, что mTORC2 играет важную роль в метаболизме глюкозы и иммунной системе, что позволяет предположить, что селективное ингибирование mTORC1 такими препаратами, как эверолимус, может обеспечить многие преимущества рапамицина без связанной с этим непереносимости глюкозы и иммуносупрессии . [ 30 ]
TSC1 и TSC2 , гены, участвующие в туберозном склерозе , действуют как гены-супрессоры опухолей, регулируя активность mTORC1. Таким образом, потеря или инактивация одного из этих генов приводит к активации mTORC1. [ 32 ]
Эверолимус связывается со своим белковым рецептором FKBP12 , который напрямую взаимодействует с mTORC1, ингибируя его нижестоящую передачу сигналов. Как следствие, мРНК, кодирующие белки, участвующие в клеточном цикле и процессе гликолиза, повреждаются или изменяются, а рост опухоли ингибируется. [ 32 ]
Побочные реакции
[ редактировать ]В исследовании с применением 10 мг/день у пациентов с НЭО желудочно-кишечного или легочного происхождения сообщалось: «Эверолимус был прекращен из-за побочных реакций у 29% пациентов, а снижение дозы или отсрочка лечения потребовались у 70% пациентов, принимавших эверолимус. Серьезные побочные реакции наблюдались у Наиболее частыми побочными реакциями (частота более или равна 30%) были стоматит, инфекции, диарея, периферические отеки, утомляемость. и сыпь. Наиболее распространенными нарушениями крови (частота более 50%) были анемия, гиперхолестеринемия, лимфопения, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и гипергликемия натощак». [ 20 ]
Роль в трансплантации сердца
[ редактировать ]Эверолимус может сыграть роль при трансплантации сердца, поскольку было показано, что он уменьшает хроническую васкулопатию аллотрансплантата при таких трансплантатах. Он также может играть аналогичную роль сиролимусу при трансплантации почек и других трансплантатов. [ 33 ]
Роль в трансплантации печени
[ редактировать ]Хотя сиролимус вызвал опасения по поводу использования ингибиторов m-TOR у реципиентов трансплантации печени из-за возможного раннего тромбоза печеночной артерии и потери трансплантата, использование эверолимуса в условиях трансплантации печени является многообещающим. Дженг и др., [ 34 ] в своем исследовании 43 пациентов пришли к выводу о безопасности эверолимуса на ранней стадии после трансплантации печени от живого донора. В их исследовании не было отмечено тромбоза печеночной артерии или раневой инфекции. Кроме того, была выявлена возможная роль эверолимуса в уменьшении рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени. Было показано, что целевой минимальный уровень 3 нг/мл через 3 месяца оказывается полезным у реципиентов с почечной дисфункцией перед трансплантацией. В их исследовании у 6 из 9 пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось значительное восстановление функции почек, тогда как у 3 наблюдалось дальнейшее ухудшение, одному из которых потребовался гемодиализ. [ 35 ] Положительное влияние на гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) наблюдалось при использовании эверолимуса в качестве первичной иммуносупрессии, начиная с первой недели после операции по трансплантации печени от живого донора (LDLT). [ 36 ]
Использование в сосудистых стентах
[ редактировать ]Эверолимус используется в коронарных стентах с лекарственным покрытием в качестве иммунодепрессанта для предотвращения рестеноза . Компания Abbott Vascular производит стент, выделяющий эверолимус (EES), под названием Xience Alpine. В нем используется кобальт-хромовая стентовая платформа Multi-Link Vision и эверолимус компании Novartis. Продукт широко доступен по всему миру, включая США, Европейский Союз и страны Азиатско-Тихоокеанского региона (APAC). Boston Scientific также продает EES, последними предложениями являются Promus Elite и Synergy. [ нужна ссылка ]
Использование при старении
[ редактировать ]Ингибирование mTOR , молекулярной мишени эверолимуса, продлевает продолжительность жизни модельных организмов, включая мышей. [ 37 ] ингибирование mTOR было предложено в качестве терапии против старения. Эверолимус использовался в клинических исследованиях компании Novartis, и было показано, что кратковременное лечение усиливает ответ на вакцину против гриппа у пожилых людей, что возможно за счет обращения вспять иммуностарения . [ 38 ] Лечение мышей эверолимусом приводит к уменьшению метаболических побочных эффектов по сравнению с сиролимусом . [ 30 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Использование во время беременности и грудного вскармливания.
- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ «Лекарственные средства по рецепту: регистрация новых дженериков и биоаналогов, 2017» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 30 марта 2024 г.
- ^ «Сводка характеристик продукции (SmPC) – (emc)» . Сертикан таблетки . 15 января 2021 г. Проверено 30 декабря 2021 г.
- ^ «Афинитор-эверолимус таблетка Афинитор Дисперз-эверолимус таблетка, для суспензии» . ДейлиМед . Проверено 30 декабря 2021 г.
- ^ «Зортресс-эверолимус таблетка» . ДейлиМед . Проверено 30 декабря 2021 г.
- ^ «Афинитор ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 года . Проверено 30 декабря 2021 г.
- ^ «Вотубия ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 года . Проверено 30 декабря 2021 г.
- ^ Формика Р.Н., Лорбер К.М., Фридман А.Л., Биа М.Дж., Лаккис Ф., Смит Дж.Д., Лорбер М.И. (март 2004 г.). «Развивающийся опыт использования эверолимуса в клинической трансплантации». Процедура трансплантации . 36 (2 доп.): 495S–499S. doi : 10.1016/j.transproceed.2004.01.015 . ПМИД 15041395 .
- ^ Тедеско-Сильва Х., Салиба Ф., Бартен М.Дж., Де Симоне П., Потена Л., Готлиб Дж. и др. (январь 2022 г.). «Обзор эффективности и безопасности эверолимуса у взрослых реципиентов трансплантатов твердых органов». Обзоры трансплантации . 36 (1): 100655. doi : 10.1016/j.trre.2021.100655 . HDL : 10230/53730 . ПМИД 34696930 . S2CID 239887236 .
- ^ Хаскарл Дж (2018). «Эверолимус». Малые молекулы в онкологии . Последние результаты исследований рака. Том. 211. С. 101–123. дои : 10.1007/978-3-319-91442-8_8 . ISBN 978-3-319-91441-1 . ПМИД 30069763 .
{{cite book}}:|journal=игнорируется ( помогите ) - ^ Хаскарл Дж (2018). «Эверолимус» . В Мартенс УМ (ред.). Малые молекулы в онкологии (Третье изд.). Гейдельберг: Спрингер. п. 101-124. ISBN 978-3-319-91442-8 .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2023 г.). Выбор и использование основных лекарств до 2023 г.: веб-приложение A: Типовой список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2023.02.
- ^ «Первое одобрение непатентованного лекарственного средства» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 15 ноября 2021 г. Проверено 30 декабря 2021 г.
- ^ «Афинитор одобрен в США в качестве первого метода лечения пациентов с распространенным раком почки после неэффективности сунитиниба или сорафениба» (пресс-релиз). Новартис . 30 марта 2009 г. Архивировано из оригинала 3 апреля 2009 г. Проверено 6 апреля 2009 г.
- ^ «Новартис получает одобрение FDA США на препарат Зортресс (эверолимус) для предотвращения отторжения органов у взрослых реципиентов почечного трансплантата» (пресс-релиз). Новартис . 22 апреля 2010 года. Архивировано из оригинала 25 апреля 2010 года . Проверено 26 апреля 2010 г.
- ^ Jump up to: а б «Афинитор Novartis одобрен FDA для лечения опухолей SEGA при туберозном склерозе» . Новости генной инженерии и биотехнологии . 1 ноября 2010 г.
- ^ «FDA одобрило новый метод лечения редкого типа рака поджелудочной железы» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 6 мая 2011 г. Архивировано из оригинала 1 августа 2014 г.
- ^ «FDA США одобрило препарат Novartis Afinitor для лечения рака молочной железы» . Рейтер . 20 июля 2012 г.
- ^ Jump up to: а б «Эверолимус (Афинитор)» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Февраль 2016.
- ^ «FDA одобрило эверолимус для лечения комплекса туберозного склероза» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 3 ноября 2018 года . Проверено 30 декабря 2021 г.
- ^ Линтерн С (14 апреля 2015 г.). «Отсрочка политики может привести к «предотвратимым смертям», предупреждают врачи Национальной службы здравоохранения Англии» . Журнал службы здравоохранения . Проверено 20 апреля 2015 г.
- ^ «Пара вынуждена продать дом после того, как Национальная служба здравоохранения отказалась финансировать лечение дочери от редкого заболевания» . Ежедневный экспресс. 11 мая 2015 года . Проверено 12 мая 2015 г.
- ^ Лутц М., Капп М., Григолейт Г.Ю., Штулер Г., Эйнселе Х., Мильке С. (апрель 2012 г.). «Спасительная терапия эверолимусом улучшает качество жизни пациентов с рефрактерной хронической болезнью трансплантат против хозяина» (PDF) . Трансплантация костного мозга . 47 (С1): С410–С411.
- ^ «Положительные данные испытаний побуждают Novartis планировать подачу заявки на препарат Afinitor по поводу рака молочной железы к концу года» . 2011.
- ^ Айер Г, Ханрахан А.Дж., Миловски М.И., Аль-Ахмади Х., Скотт С.Н., Джанакираман М., Пирун М., Сандер С., Соччи Н.Д., Островная И., Виале А., Хеги А., Пэн Л., Чан Т.А., Бохнер Б., Баджорин Д.Ф., Бергер М.Ф., Тейлор Б.С., Солит Д.Б. (октябрь 2012 г.). «Секвенирование генома определяет основу чувствительности к эверолимусу» . Наука . 338 (6104): 221. Бибкод : 2012Sci...338..221I . дои : 10.1126/science.1226344 . ПМЦ 3633467 . ПМИД 22923433 .
- ^ Номер клинического исследования NCT00805129 «Эверолимус (RAD001) при метастатической переходно-клеточной карциноме уротелия» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Jump up to: а б Жаворонков А (2020). «Геропротекторные и сеномедиативные стратегии по снижению коморбидности, частоты инфицирования, тяжести и летальности при герофильных и геролавических инфекциях» . Старение . 12 (8): 6492–6510. дои : 10.18632/aging.102988 . ПМК 7202545 . ПМИД 32229705 .
- ^ Магауэй С., Ким Э., Хасинто Э. (2019). «Нацеливание на mTOR и метаболизм при раке: уроки и инновации» . Клетки . 8 (12): 1584. doi : 10.3390/cells8121584 . ПМК 6952948 . ПМИД 31817676 .
- ^ Jump up to: а б с Арриола Апело С.И., Нойман Дж.К., Баар Э.Л., Сайед Ф.А., Каммингс Н.Е., Брар Х.К., Пампер С.П., Кимпл М.Е., Ламминг Д.В. (февраль 2016 г.). «Альтернативные схемы лечения рапамицином смягчают влияние рапамицина на гомеостаз глюкозы и иммунную систему» . Стареющая клетка . 15 (1): 28–38. дои : 10.1111/acel.12405 . ПМК 4717280 . ПМИД 26463117 .
- ^ Ван С., Рэйбак А., Шиуань Э., Джин Дж. (2020). «Селективное ингибирование mTORC1 в сосудах опухоли повышает противоопухолевый иммунитет» . JCI-инсайт . 5 (15): e139237. doi : 10.1172/jci.insight.139237 . ПМК 7455083 . ПМИД 32759497 .
- ^ Jump up to: а б «АФИНИТОР (эверолимус)» . Новартис. Архивировано из оригинала 8 марта 2014 года . Проверено 26 февраля 2014 г.
- ^ Эйзен Х.Дж., Тузку Э.М., Дорент Р., Кобашигава Дж., Манчини Д., Валантин-фон Кэпплер Х.А., Старлинг Р.К., Соренсен К., Хаммел М., Линд Дж.М., Абейвикрама К.Х., Бернхардт П. (август 2003 г.). «Эверолимус для профилактики отторжения аллотрансплантата и васкулопатии у реципиентов трансплантата сердца» . Медицинский журнал Новой Англии . 349 (9): 847–58. doi : 10.1056/NEJMoa022171 . ПМИД 12944570 .
- ^ Дженг Л.Б., Торат А., Се Ю.В., Ян Х.Р., Йе CC, Чен Т.Х., Сюй СК, Сюй Ч. (апрель 2014 г.). «Опыт применения эверолимуса на раннем этапе трансплантации печени от живого донора». Процедура трансплантации . 46 (3): 744–8. doi : 10.1016/j.transproceed.2013.11.068 . ПМИД 24767339 .
- ^ Дженг Л., Торат А., Ян Х., Йе CC, Чен Т.Х., Сюй СК (2015). «Влияние эверолимуса на рецидив гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени от живого донора при использовании на ранней стадии: проспективное исследование в одном центре» . Американский журнал трансплантологии . 15 (приложение 3).
- ^ Торат А., Дженг Л.Б., Ян ХР, Йе CC, Сюй С.К., Чен Т.Х., Пун К.С. (ноябрь 2017 г.). «Оценка роли эверолимуса в снижении рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени от живого донора для пациентов в соответствии с критериями UCSF: заново изобретая роль мишени ингибиторов рапамицина для млекопитающих» . Анналы гепато-билиарно-панкреатической хирургии . 21 (4): 205–211. дои : 10.14701/ahbps.2017.21.4.205 . ПМК 5736740 . ПМИД 29264583 .
- ^ Харрисон Д.Е., Стронг Р., Шарп З.Д., Нельсон Дж.Ф., Астл СМ, Флерки К., Надон Н.Л., Уилкинсон Дж.Е., Френкель К.С., Картер К.С., Пахор М., Джаворс М.А., Фернандес Э., Миллер Р.А. (июль 2009 г.). «Рапамицин, вводимый в позднем возрасте, продлевает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей» . Природа . 460 (7253): 392–5. Бибкод : 2009Natur.460..392H . дои : 10.1038/nature08221 . ПМК 2786175 . ПМИД 19587680 .
- ^ Манник Дж.Б., Дель Джудис Дж., Латтанци М., Валианте Н.М., Престгаард Дж., Хуанг Б., Лонетто М.А., Меккер Х.Т., Коварик Дж., Карсон С., Гласс DJ, Кликштейн Л.Б. (декабрь 2014 г.). «Ингибирование mTOR улучшает иммунную функцию у пожилых людей». Наука трансляционной медицины . 6 (268): 268ра179. doi : 10.1126/scitranslmed.3009892 . ПМИД 25540326 . S2CID 206685475 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Седрани Р., Коттенс С., Каллен Дж., Шулер В. (август 1998 г.). «Химическая модификация рапамицина: открытие СДЗ РАД». Процедура трансплантации . 30 (5): 2192–4. дои : 10.1016/S0041-1345(98)00587-9 . ПМИД 9723437 .
