Jump to content

Рибоциклиб

Рибоциклиб
Клинические данные
Торговые названия Кискали
Другие имена ЛИ 011
AHFS / Drugs.com Монография
Медлайн Плюс а617008
Данные лицензии
Маршруты
администрация
Через рот
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность Неизвестный
Связывание с белками ~70%
Метаболизм Печень ( CYP3A4 )
Период полувыведения 32,0 (29,7–54,7) часа
Экскреция 69% кала, 23% мочи
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
ХЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.234.566 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 23 Ч 30 Н 8 О
Молярная масса 434.548  g·mol −1
3D model ( JSmol )

Рибоциклиб , продаваемый под торговой маркой Кискали , представляет собой лекарство, используемое для лечения некоторых видов рака молочной железы . [6] Рибоциклиб является ингибитором киназы . [7] [8] Его разработали компании Novartis и Astex Pharmaceuticals . [9]

Наиболее распространенные побочные эффекты включают инфекции, низкий уровень лейкоцитов, головную боль, кашель, тошноту (тошнота), рвоту, диарею, запор, усталость, выпадение волос и сыпь. [5]

Рибоциклиб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в марте 2017 года. [10] [11] Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в августе 2017 г. [5] [12] и для использования в Национальной службе здравоохранения (NHS) Национальным институтом здравоохранения и передового опыта (NICE) в феврале 2021 года. [7] [13]

Медицинское использование

[ редактировать ]

В США он показан для лечения взрослых с положительным по рецептору гормона (HR) и отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста 2 человека (HER2) распространенным или метастатическим раком молочной железы в сочетании с ингибитором ароматазы в качестве начальной эндокринной терапии. ; или фулвестрант в качестве начальной эндокринной терапии или после прогрессирования заболевания на фоне эндокринной терапии у женщин в постменопаузе или у мужчин. [4] [10]

В Европейском Союзе он показан для лечения женщин с положительным по рецептору гормона (HR) и отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы в сочетании с ингибитором ароматазы или фулвестрантом в качестве начальной эндокринной терапии. -основанной терапии или у женщин, ранее получавших эндокринную терапию. [5] У женщин в пре- или перименопаузе эндокринную терапию следует сочетать с агонистами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ). [5]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Наиболее частыми побочными эффектами в исследованиях были снижение количества клеток крови , в основном нейтропения (у 75% пациентов по сравнению с 5% в группе плацебо), а также анемия (18% против 5%). Также часто встречались желудочно-кишечные расстройства, например, тошнота (52% против 29%) и диарея (35% против 22%), а также алопеция (33% против 16%). Препарат также увеличивает интервал QT и активность ферментов печени ( аланинтрансаминазы , аспартатаминотрансферазы ). [6] [12]

Наиболее распространенные побочные эффекты включают инфекции, низкий уровень лейкоцитов, головную боль, кашель, тошноту (плохое самочувствие), рвоту, диарею, запор, усталость, выпадение волос и сыпь. [5] К наиболее частым тяжелым побочным эффектам относятся инфекции, низкий уровень эритроцитов и лейкоцитов, рвота, отклонения в анализах крови на функцию печени и низкий уровень фосфатов в крови (гипофосфатемия). [5]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Поскольку рибоциклиб в основном метаболизируется ферментом печени CYP3A4 , ингибиторы этого фермента повышают его концентрацию в организме и могут усиливать побочные эффекты и токсичность. Примеры таких ингибиторов включают кетоконазол и аналогичные противогрибковые препараты, ритонавир , кларитромицин , а также грейпфрут . И наоборот, препараты, индуцирующие CYP3A4, такие как рифампицин и зверобой , могут снижать концентрацию рибоциклиба. [6] [12]

Рибоциклиб сам по себе является умеренным или сильным ингибитором CYP3A4 и, следовательно, может повышать концентрации других препаратов, которые разделяют этот метаболизм, как было показано в случае с мидазоламом . Он также ингибирует ряд белков-переносчиков и, таким образом, теоретически может препятствовать транспортировке других лекарств в организме. Он также может усиливать удлинение интервала QT других препаратов, таких как антиаритмические средства , кларитромицин и галоперидол . [6] [12]

Фармакология

[ редактировать ]

Фармакодинамика

[ редактировать ]

Циклин-зависимые киназы (CDK) 4 и 6 представляют собой ферменты, которые, как было показано, способствуют делению и размножению клеток как в нормальных, так и в раковых клетках. Во многих раковых клетках наблюдаются аномалии, которые повышают активность CDK, что приводит к инактивации определенных генов-супрессоров опухолей . [14] [15]

Было показано , что при использовании в сочетании с другими препаратами, такими как ингибитор АЛК или МЕК , рибоциклиб оказывает синергический эффект, что приводит к улучшению ответа. [16] [17] Опять же, это, вероятно, результат « перекрестных помех » между сигнальными путями. рака Простое блокирование одного пути онкогенеза иногда может привести к «компенсации опухоли», когда опухоль компенсирует заблокированный сигнальный путь, используя другие пути для выживания. Считается, что блокируя несколько путей одновременно, опухоль теряет способность к компенсации и часто наблюдается более сильный противоопухолевый ответ. Было показано, что использование рибоциклиба в сочетании с другими агентами снижает развитие резистентности к этим агентам. [14]

Фармакокинетика

[ редактировать ]

Процент рибоциклиба, всасывающегося в кишечнике, не определен. Самые высокие уровни в плазме крови достигаются через один-четыре часа; и после повторного приема равновесная концентрация достигается примерно через восемь дней. Прием пищи не влияет на скорость всасывания. При попадании в кровоток около 70% рибоциклиба связывается с белками плазмы . [6] [12]

Вещество в основном метаболизируется CYP3A4, а затем различными ферментами фазы II , в результате чего образуется большое количество метаболитов. Те, у кого самые высокие концентрации в плазме крови у людей, называются CCI284 (неопределенный продукт N - гидроксилирования ), LEQ803 ( продукт N - деметилирования ) и M1 ( глюкуронид ). Все метаболиты обладают незначительной клинической активностью. [6] [12]

Рибоциклиб имеет небольшую тенденцию к накоплению в организме. Он выводится со средним биологическим периодом полувыведения 32 часа, в основном (69%) с калом, а также (23%) с мочой. В неизмененном виде препарат составляет 17% вещества в кале и 12% вещества в моче, остальное — метаболиты. [6] [12]

Рибоциклиб используется в форме его сукцинатной соли. Это слегка гигроскопичный кристаллический порошок желтого или коричневого цвета, растворимый в водных кислотах. [18]

Рибоциклиб является единственным ингибитором CDK4 / CDK6 с доказанной пользой в отношении общей выживаемости во всех трех исследованиях III фазы клинической программы MONALEESA с различными партнерами по эндокринной терапии, независимо от статуса менопаузы или линии терапии. [19] [ ненадежный медицинский источник? ] Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) присвоило Кискали высший балл по «Шкале клинической пользы». [20] [ не удалось пройти проверку ]

В клиническом исследовании, имеющем значение для одобрения препарата, рибоциклиб значительно улучшил выживаемость без прогрессирования , то есть период времени, когда рак не ухудшался. Для участников, получавших плацебо в сочетании с летрозолом, выживаемость без прогрессирования составила в среднем 16 месяцев, тогда как в группе рибоциклиба в сочетании с летрозолом выживаемость без прогрессирования составила 25 месяцев по данным анализа в январе 2017 года. [12] Исследование продлится до сентября 2020 года. [21]

  1. ^ «Лекарства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2017» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 9 апреля 2023 г.
  2. ^ «Лекарственные средства, отпускаемые по рецепту, и биологические препараты: годовой обзор TGA за 2017 год» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 31 марта 2024 г.
  3. ^ «Краткое описание регулятивного решения для Кискали» . Здоровье Канады . 2 марта 2018 года . Проверено 8 июня 2024 г.
  4. ^ Jump up to: а б «Кискали-рибоциклиб таблетка, покрытая пленочной оболочкой» . ДейлиМед . 4 мая 2023 г. Проверено 9 июля 2023 г.
  5. ^ Jump up to: а б с д и ж г «Кискали ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 31 марта 2023 г. Проверено 9 июля 2023 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж г Профессиональная информация FDA о препаратах Кискали. По состоянию на 8 сентября 2017 г.
  7. ^ Jump up to: а б «Тысячи пациентов с раком молочной железы будут иметь постоянный доступ к одобренной NICE комбинации лекарств» . НИЦЦА (Пресс-релиз). Архивировано из оригинала 15 марта 2021 года . Проверено 8 марта 2021 г.
  8. ^ «Лечение кискали (рибоциклибом): HR+/HER2-mBC» . Новартис . Проверено 24 августа 2021 г.
  9. ^ «Novartis LEE011 (рибоциклиб) получил приоритетную оценку FDA для лечения первой линии HR+/HER2-распространенного рака молочной железы» (пресс-релиз). Новартис . 1 ноября 2016 г. Архивировано из оригинала 25 сентября 2018 г. Проверено 27 января 2017 г.
  10. ^ Jump up to: а б «Таблетки Кискали (рибоциклиб)» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 28 марта 2017 г. Проверено 9 июля 2023 г.
  11. ^ «FDA разрешило Novartis Kisqali использовать комбинированную терапию рака молочной железы» . Новости генной инженерии и биотехнологии . 14 марта 2017 года . Проверено 9 июля 2023 г.
  12. ^ Jump up to: а б с д и ж г час «Кискали: EPAR – Информация о продукте» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 31 августа 2017 г. Архивировано из оригинала (PDF) 18 июня 2018 г. . Проверено 8 сентября 2017 г.
  13. ^ «Продлевающий жизнь препарат от неизлечимого рака молочной железы одобрен для использования Национальной службой здравоохранения» . Хранитель . 26 февраля 2021 г. Проверено 8 марта 2021 г.
  14. ^ Jump up to: а б Самсон К (2014). «Ингибитор LEE011 CDK демонстрирует ранние перспективы в лечении лекарственно-устойчивого рака». Время онкологии . 36 (3): 39–40. дои : 10.1097/01.COT.0000444043.33304.c1 .
  15. ^ Ким С., Лу А., Чопра Р., Капонигро Г., Хуанг А., Вора С. и др. (2014). «Аннотация PR02: LEE011: биодоступный при пероральном приеме селективный низкомолекулярный ингибитор CDK4/6-реактивирующего Rb при раке». Молекулярная терапия рака . 12 (11_Дополнение): PR02. дои : 10.1158/1535-7163.TARG-13-PR02 .
  16. ^ Сосман Дж.А., Киттане М., Лолкема М.П., ​​Постоу М.А., Шварц Г., Франклин С. и др. (2014). «Исследование фазы 1b/2 LEE011 в сочетании с биниметинибом (MEK162) у пациентов с NRAS -мутантной меланомой: ранняя обнадеживающая клиническая активность» . Журнал клинической онкологии . 32 (15 дополнений): 9009. doi : 10.1200/jco.2014.32.15_suppl.9009 . Архивировано из оригинала 7 октября 2015 года . Проверено 14 января 2017 г.
  17. ^ Вуд А.С., Крицка К., Райлс Х., Сано Р., Ли Н., Кинг Ф. и др. (2014). «Резюме 1000: Комбинация ингибирования CDK4/6 и ALK демонстрирует целевой синергизм против нейробластомы». Исследования рака . 74 (19 Дополнение): 1000. doi : 10.1158/1538-7445.AM2014-1000 .
  18. ^ «Кискали: EPAR – Отчет об общественной оценке» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 31 августа 2017 г. Архивировано из оригинала (PDF) 18 июня 2018 г. . Проверено 8 сентября 2017 г.
  19. ^ «Новартис представляет новые данные Кискали, показывающие самую длительную медиану общей выживаемости, когда-либо зарегистрированную при HR+/HER2-распространенном раке молочной железы» . Новартис (Пресс-релиз) . Проверено 19 октября 2021 г.
  20. ^ «ESMO-Шкала клинической пользы» . ЭСМО . Проверено 19 октября 2021 г.
  21. ^ Номер клинического исследования NCT01958021 «Исследование эффективности и безопасности LEE011 у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы (MONALEESA-2)» на сайте ClinicalTrials.gov .
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: e679f28ddffc0448d6ba4fbc017718b7__1719809940
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/e6/b7/e679f28ddffc0448d6ba4fbc017718b7.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Ribociclib - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)