Ингибитор фарнезилтрансферазы

Скелетная формула типифарниба ( R115777 ), ингибитора фарнезилтрансферазы, дошедшего до III фазы клинических испытаний

Ингибиторы фарнезилтрансферазы ( FTI ) представляют собой класс экспериментальных противораковых препаратов, которые нацелены на протеин фарнезилтрансферазу с последующим эффектом предотвращения правильного функционирования Ras (белка) , который обычно аномально активен при раке.

Фон

Исследования показали, что вмешательство в определенные процессы посттрансляционной модификации, по-видимому, имеет довольно высокую селективность в отношении клеток, демонстрирующих опухолевые фенотипы , хотя причина этого является предметом споров.

После трансляции Ras проходит четыре стадии модификации: изопренилирование , протеолиз , метилирование и пальмитоилирование . Изопренилирование включает фермент фарнезилтрансферазу (FTase), переносящий фарнезильную группу от фарнезилпирофосфата (FPP) к белку pre-Ras. Кроме того, родственный фермент геранилгеранилтрансфераза I (GGTase I) обладает способностью переносить геранилгеранильную группу на K и N-Ras (последствия этого обсуждаются ниже). Фарнезил необходим для прикрепления Ras к клеточной мембране. Без прикрепления к клеточной мембране Ras не способен передавать сигналы от мембранных рецепторов. ^{[ 1 ]}

Разработка

После программы высокопроизводительного скрининга класса лекарств, нацеленных на первый этап, были разработаны ингибиторы фарнезилтрансферазы (ИФТ). ^{[ 1 ]} Одним из FTI, обнаруженных при скрининге, была клавариновая кислота , изолят гриба. Было обнаружено, что ряд молекул обладает активностью FTI. Было обнаружено, что некоторые более ранние соединения имеют серьезные побочные эффекты, и их разработка была прекращена. Остальные приступили к клиническим испытаниям при различных видах рака. Первым это сделал SCH66336 (Лонафарниб), за ним последовал R115777 (Зарнестра, Типифарниб). ^{[ 2 ]}

К сожалению, предсказанный «ранний потенциал [ИФТ] не был реализован». ^{[ 3 ]} Противоопухолевые свойства FTI объясняются их действием на процессинг Ras; однако теперь это предположение поставлено под сомнение. Из трех членов (H, N и K) семейства Ras K-Ras — это форма, которая чаще всего мутирует при раке. Как отмечалось выше, помимо модификации с помощью FFTазы, альтернативным путем создания биологически активного Ras является модификация GGTase. Когда FFTаза блокируется ингибиторами FFTазы, этот путь вступает в действие – и K, и N-Ras могут активироваться посредством этого механизма. Признавая это, было опробовано совместное введение FTI и GTI, однако это привело к высокой токсичности. Фактически считается, что отсутствие токсичности FTI может быть связано с неспособностью полностью ингибировать Ras: FTI на самом деле нацелены на нормальные клетки, но альтернативный путь позволяет этим клеткам выжить (Downward J, 2003).

Объяснение успеха

Было высказано предположение, что доклинические успехи показали, что многие N- или K-Ras-трансформированные клеточные линии (и даже линии опухолевых клеток, не несущие мутаций Ras) чувствительны к ингибиторам Фтазы из-за ингибирования фарнезилирования ряда других белков. ^{[ 1 ]} Таким образом, есть надежда, что FTI, хотя и не специфичны для Ras, все же имеют потенциал для терапии рака.

Необработанные клетки детей с генетическим заболеванием прогерия (слева) по сравнению с аналогичными клетками, обработанными ингибиторами фарнезилтрансферазы (FTI). In vitro FTI обращают вспять ядерные повреждения, вызванные болезнью.

Исследование альтернативных видов использования

болезнь Альцгеймера

LNK-754 ингибирует активность белка фарнезилтрансферазы (FT). Этот класс молекул называется FTI (или ингибиторами фарнезилтрансферазы). Как и в случае с ингибиторами mTOR, многие компании разработали их для лечения рака, но они оказались безуспешными. Механизм действия FTI заключается в ингибировании этого фермента, который добавляет молекулу жирной кислоты к белкам (таким как онкоген, или вызывающий рак, ras). Многие белки могут существовать в клетке в разных местах, и добавление фарнезильной группы нацеливает белки на плазматическую мембрану. Когда ras попадает на плазматическую мембрану, он активируется и приводит к образованию опухоли, если этот процесс не остановить. Считалось, что при ингибировании FT ras не будет активироваться, что предотвратит рост рака. Проблема заключалась в том, что ras также может быть модифицирован с помощью других механизмов, и, таким образом, FTI было недостаточно для ингибирования злокачественного роста, индуцированного передачей сигналов ras.

Большинство FTI также имеют побочные эффекты (поскольку они также косвенно влияют на mTOR), и их разработка для лечения ГБ, скорее всего, не будет успешной. Однако примечательным открытием является то, что компания Link Medicine разработала FTI, который НЕ влияет на передачу сигналов mTOR. Это новая и важная молекула, и она с большей вероятностью может быть использована при долгосрочных хронических заболеваниях, таких как HD.

Однако, как и в случае с любым новым подходом, еще слишком рано судить, будет ли он безопасным в ходе длительных испытаний и эффективным на людях. Но есть много места для надежды, поскольку это представляет собой совершенно новый механизм оценки людей. Если механизмы аутофагии у людей аналогичны механизмам аутофагии у мышей, то есть много оснований для оптимизма. Будем надеяться на дальнейший успех Link Medicine, чтобы он был безопасным и ведущая молекула перешла на стадию испытаний на субъектах с ГБ. ^{[ 4 ]}

Простейшие паразиты

FTI также можно использовать для ингибирования фарнезилирования у паразитов. ^{[ 5 ]} такие как Trypanosoma brucei ( африканская сонная болезнь ) и Plasmodium falciparum ( малярия ). Эти паразиты, по-видимому, более уязвимы к ингибированию фарнезилтрансферазы, чем люди, хотя протестированные препараты избирательно воздействуют на человеческую Фтазу. В некоторых случаях причиной этого может быть отсутствие у паразитов геранилгеранилтрансферазы I. Эта уязвимость может проложить путь к разработке селективных, малотоксичных противопаразитарных препаратов на основе FTI, «совмещающих» разработку FTI для исследований рака.

Использование при прогерии

Фотографии конфокальной микроскопии нисходящей аорты двух 15-месячных мышей с прогерией, одна не получала лечения (слева), а другая получала препарат типифарниб, ингибитор фарнзилтрансферазы (правый рисунок). Микрофотографии показывают предотвращение потери гладкомышечных клеток сосудов, которая в противном случае широко распространена в этом возрасте. Окрашивание представляло собой альфа-актин гладких мышц (зеленый), ламины A/C (красный) и DAPI (синий). (Исходное увеличение, х 40)

Были опубликованы исследования, показывающие, что ингибиторы фарнезилтрансферазы, такие как лонафарниб (синтетическое трициклическое производное карбоксамида с противоопухолевыми свойствами), могут обратить вспять нестабильность ядерной структуры из-за генетической мутации гена LMNA . Препарат использовался для лечения детей, страдающих синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда . ^{[ 6 ]} Результаты первого в истории клинического исследования препарата для детей с прогерией продемонстрировали эффективность ингибитора фарнезилтрансферазы (ИФТ). ^{[ 7 ]}

Список ингибиторов фарнезилтрансферазы

Имя	Код	Описание	Номер CAS
Хетомелловая кислота А	sc-221420	Хетомелловая кислота А является мощным ингибитором фарнезилтрансферазы в анализах изолированных ферментов (IC50 = 55 нМ), но она неактивна в целых клетках.	148796-51-4
Клаваровая кислота
Ингибитор ФПТ I	sc-221625	Ингибитор FPT I — высокоселективный и мощный ингибитор фарнезилтрансферазы. Ингибитор FPT I ингибирует GGTase I и II при гораздо более высоких концентрациях.
Ингибитор ФПТ II	sc-221626	Ингибитор FPT II представляет собой мощный селективный ингибитор фарнезилтрансферазы и фарнезилирования Ras в целых клетках.
Ингибитор ФПТ III	sc-221627	Ингибитор FPT III представляет собой ингибитор фарнезилтрансферазы, проницаемой для клеток, и предотвращает процессинг Ras в клетках.
Ингибитор Фтазы I	sc-221632	Ингибитор ФТазы I представляет собой мощный, проницаемый для клеток, селективный пептидомиметический ингибитор фарнезилтрансферазы (ФТазы).	149759-96-6
Ингибитор Фтазы II	sc-221633	Ингибитор ФТазы II является мощным ингибитором фарнезилтрансферазы, который, как было показано, предотвращает активность Ras.	156707-43-6
Трифторацетатная соль FTI-276	sc-215057	Высокоэффективный пептидомиметик RasCAAX, который противодействует онкогенной передаче сигналов H и K-Ras. Это соединение ингибирует фарнезилтрансферазу (Фтазу) in vitro с IC50 500 пМ. Используется как противораковое средство.	170006-72-1 (бессолевой)
Трифторацетатная соль FTI-277	sc-215058	Трифторацетатная соль FTI-277 является ингибитором фарнезилтрансферазы, который проявляет антагонистическую активность в отношении онкогенной передачи сигналов H- и K-Ras.	170006-73-2 (свободная база)
ГГТИ-297	sc-221672	GGTI-297 является мощным, проницаемым для клеток и селективным пептидомиметическим ингибитором GGTase I по сравнению с фарнезилтрансферазой (FTase).
L-744832 Дигидрохлорид	sc-221800	L-744,832 Дигидрохлорид является ингибитором фарнезилтрансферазы Ras и киназы S6 p70. Было показано, что дигидрохлорид L-744,832 вызывает регрессию опухоли и апоптоз.	1177806-11-9 (свободная кислота)
Лонафарниб	SCH66336		193275-84-2
Манумицин А	sc-200857	Манумицин А — антибиотик, вырабатываемый Streptomyces parvulus , который действует как селективный и сильный ингибитор фарнезилтрансферазы Ras и IKKβ.	52665-74-4
Типифарниб	sc-364637	Было показано, что типифарниб ингибирует фарнезилтрансферазу и, следовательно, пептид каппа B-Ras. Также было показано, что типифарниб увеличивает апоптоз в некоторых линиях раковых клеток.	192185-72-1
Гингерол		Показано, что гингерол активирует SERCA (кардиальный и скелетный SR Ca). ²⁺-АТФаза) с индуцирующими апоптоз, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.	23513-14-6
Глиотоксин	sc-201299	Глиотоксин представляет собой токсичный метаболит эпиполитиодиоксопиперазина, обладающий иммуносупрессивным микотоксином. Проявляет способность индуцировать апоптоз и ингибировать активацию NF-κB.	67-99-2
α-гидрокси фарнезилфосфоновая кислота	sc-205200	α-гидрокси фарнезилфосфоновая кислота является конкурентным ингибитором фарнезилтрансферазы и блокирует процессинг Ras.	148796-53-6

Продукты в разработке

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Reuter CW, Морган М.А., Бергманн Л. (сентябрь 2000 г.). «Нацеливание на сигнальный путь Ras: рациональное, основанное на механизмах лечение гематологических злокачественных новообразований?» . Кровь . 96 (5): 1655–69. ПМИД 10961860 . Архивировано из оригинала 14 апреля 2013 г.
^ Капонигро Ф., Казале М., Брайс Дж. (2003). «Ингибиторы фарнезилтрансферазы в клинической разработке». Экспертное заключение по исследованию наркотиков . 12:943-54
^ Даунвард Дж. (2003). «Нацеливание на сигнальный путь Ras при терапии рака». Нат Преп. Рак , 3:11-22
^ Ссылка Медицина: исследование нового механизма нейродегенерации.
^ Истман Р.Т., Бакнер Ф.С., Ёкояма К., Гелб М.Х., Ван Вурхис У.К. (февраль 2006 г.). «Серия тематических обзоров: посттрансляционные модификации липидов. Борьба с паразитарными заболеваниями путем блокирования фарнезилирования белков» . Дж. Липид Рес . 47 (2): 233–40. doi : 10.1194/jlr.R500016-JLR200 . ПМИД 16339110 .
^ Мехта И.С., Бриджер Дж.М., Kill IR (февраль 2010 г.). «Прогерия, ингибиторы ядрышка и фарнезилтрансферазы» . Биохим. Соц. Транс . 38 (Часть 1): 287–91. дои : 10.1042/BST0380287 . ПМИД 20074076 .
^ ScienceDaily.com - Препарат, первоначально разработанный для лечения рака, оказался эффективным для детей с прогерией.

[pmid10961860-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с Reuter CW, Морган М.А., Бергманн Л. (сентябрь 2000 г.). «Нацеливание на сигнальный путь Ras: рациональное, основанное на механизмах лечение гематологических злокачественных новообразований?» . Кровь . 96 (5): 1655–69. ПМИД 10961860 . Архивировано из оригинала 14 апреля 2013 г.

[2] Капонигро Ф., Казале М., Брайс Дж. (2003). «Ингибиторы фарнезилтрансферазы в клинической разработке». Экспертное заключение по исследованию наркотиков . 12:943-54

[3] Даунвард Дж. (2003). «Нацеливание на сигнальный путь Ras при терапии рака». Нат Преп. Рак , 3:11-22

[4] Ссылка Медицина: исследование нового механизма нейродегенерации.

[pmid16339110-5] Истман Р.Т., Бакнер Ф.С., Ёкояма К., Гелб М.Х., Ван Вурхис У.К. (февраль 2006 г.). «Серия тематических обзоров: посттрансляционные модификации липидов. Борьба с паразитарными заболеваниями путем блокирования фарнезилирования белков» . Дж. Липид Рес . 47 (2): 233–40. doi : 10.1194/jlr.R500016-JLR200 . ПМИД 16339110 .

[pmid20074076-6] Мехта И.С., Бриджер Дж.М., Kill IR (февраль 2010 г.). «Прогерия, ингибиторы ядрышка и фарнезилтрансферазы» . Биохим. Соц. Транс . 38 (Часть 1): 287–91. дои : 10.1042/BST0380287 . ПМИД 20074076 .

[7] ScienceDaily.com - Препарат, первоначально разработанный для лечения рака, оказался эффективным для детей с прогерией.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]