Фарнезилтрансфераза

Не путать с фарнезилдифосфат-фарнезилтрансферазой или фарнезилтрансферазой .

Белок фарнезилтрансфераза
Идентификаторы
Номер ЕС.	2.5.1.58
Номер CAS.	131384-38-8
Базы данных
ИнтЭнк	вид IntEnz
БРЕНДА	БРЕНДА запись
Экспаси	Просмотр NiceZyme
КЕГГ	КЕГГ запись
МетаЦик	метаболический путь
ПРЯМОЙ	профиль
PDB Структуры	RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология	АмиГО / QuickGO
показывать Поиск PMC articles PubMed articles NCBI proteins

Фарнезилтрансфераза ( EC 2.5.1.58 ) является одним из трех ферментов группы пренилтрансфераз . Фарнезилтрансфераза (ФТАза) добавляет изопреноид с 15 атомами углерода, называемый фарнезильной группой , к белкам, CaaX несущим мотив : последовательность из четырех аминокислот на карбоксильном конце белка. Мишенью фарнезилтрансферазы являются члены суперсемейства Ras малых GTP-связывающих белков, имеющих решающее значение для развития клеточного цикла . По этой причине несколько ингибиторов Фтазы проходят испытания в качестве противораковых средств. Ингибиторы Фтазы также показали эффективность в качестве противопаразитарных средств. Считается также, что ФТАза играет важную роль в развитии прогерии и различных форм рака .

Фарнезилтрансфераза катализирует химическую реакцию.

фарнезилдифосфат + белок-цистеин $\rightleftharpoons$ S-фарнезиловый белок + дифосфат

Таким образом, двумя субстратами этого фермента являются фарнезилдифосфат и белок-цистеин , тогда как двумя его продуктами являются S-фарнезиловый белок и дифосфат .

Обзор

Фарнезилтрансфераза посттрансляционно модифицирует белки, добавляя изопреноидный липид , называемый фарнезильной группой, к -SH цистеина вблизи конца белков-мишеней с образованием тиоэфирной связи. Этот процесс, называемый фарнезилированием (который является разновидностью пренилирования ), приводит к тому, что фарнезилированные белки становятся мембраносвязанными из-за гидрофобной природы фарнезильной группы. Большинство фарнезилированных белков участвуют в клеточной передаче сигналов , при этом мембранная ассоциация имеет решающее значение для функционирования.

Структура и функции фарнезилтрансферазы

Фарнезилтрансфераза состоит из двух субъединиц : альфа-субъединицы массой 48 кДа и бета-субъединицы массой 46 кДа . Обе субъединицы в основном состоят из альфа-спиралей . Альфа-субъединица состоит из двойного слоя парных альфа-спиралей, уложенных параллельно, которые частично обволакивают бета-субъединицу, как одеяло. Альфа-спирали β-субъединицы образуют бочонок. Активный центр образован центром β-субъединицы, окруженным частью α-субъединицы. Фарнезилтрансфераза координирует цинка катион на его β-субъединице на краю активного центра. Фарнезилтрансфераза имеет гидрофобный карман для связывания фарнезилдифосфата , молекулы-донора липидов. Все субстраты фарнезилтрансферазы содержат цистеин в качестве предпоследнего остатка. Этот цистеин участвует в атаке типа SN2 , координируемой цинком и временным стабилизирующим ионом магния на фарнезилдифосфат, вытесняя дифосфат. Продукт остается связанным с фарнезилтрансферазой до тех пор, пока не будет заменен новыми субстратами. Последние три аминокислоты мотива CaaX удаляются позже.

Специфика

В ФТазе есть четыре связывающих кармана, в которых размещаются последние четыре аминокислоты на карбоксильном конце белка. Только те, у кого есть подходящий мотив CaaX, могут связываться («C» представляет собой цистеин, «a» представляет собой алифатическую аминокислоту, а «X» является переменной величиной). Аминокислота на карбоксильном конце (X) отличает мишени Фтазы от мишеней других пренилтрансфераз, позволяя только шести различным аминокислотам связываться с любым сродством. Показано, что геранилгеранилтрансфераза может пренилировать некоторые субстраты фарнезилтрансферазы и наоборот.

Структурные исследования

По состоянию на конец 2007 года 15 структур для этого класса ферментов было решено PDB с кодами доступа 1S63 , 1S64 , 1SA4 , 1SA5 , 1TN6 , 1TN7 , 1TN8 , 1X81 , 2BED , 2F0Y , 2H6F , 2H6G , 2H6H , 2H6I . и 2IEJ .

См. также

• Ингибитор фарнезилтрансферазы
• Геранилгеранилтрансфераза типа 1 - также называемая геранилгеранилтрансферазой 1 или просто геранилгеранилтрансферазой.
• Пренилирование
• Rab-геранилгеранилтрансфераза - геранилгеранилтрансфераза типа 2

Ссылки

• Рид Т.С., Терри К.Л., Кейси П.Дж., Биз Л.С. (октябрь 2004 г.). «Кристаллографический анализ пренилтрансфераз CaaX в комплексе с субстратами определяет правила селективности белковых субстратов». Дж. Мол. Биол . 343 (2): 417–33. дои : 10.1016/j.jmb.2004.08.056 . ПМИД   15451670 .
• Истман Р.Т., Бакнер Ф.С., Ёкояма К., Гелб М.Х., Ван Вурхис У.К. (февраль 2006 г.). «Серия тематических обзоров: посттрансляционные модификации липидов. Борьба с паразитарными заболеваниями путем блокирования фарнезилирования белков» . Дж. Липид Рес . 47 (2): 233–40. doi : 10.1194/jlr.R500016-JLR200 . ПМИД   16339110 .
• Лейн КТ, Биз Л.С. (апрель 2006 г.). «Серия тематических обзоров: посттрансляционные модификации липидов. Структурная биология белков фарнезилтрансферазы и геранилгеранилтрансферазы типа I» . Дж. Липид Рес . 47 (4): 681–99. doi : 10.1194/jlr.R600002-JLR200 . ПМИД   16477080 .
• Лонг С.Б., Кейси П.Дж., Биз Л.С. (октябрь 2002 г.). «Путь реакции протеина фарнезилтрансферазы при атомном разрешении». Природа . 419 (6907): 645–50. дои : 10.1038/nature00986 . ПМИД   12374986 .
• Фурфайн Э.С., Лебан Дж.Дж., Ландавазо А., Мумау Дж.Ф., Кейси П.Дж. (1995). «Протеин фарнезилтрансфераза: кинетика связывания фарнезилпирофосфата и высвобождения продукта». Биохимия . 34 (20): 6857–62. дои : 10.1021/bi00020a032 . ПМИД   7756316 .
• Кейси Пи Джей, Сибра MC (1996). «Белковые пренилтрансферазы» . Ж. Биол. Хим . 271 (10): 5289–92. дои : 10.1074/jbc.271.10.5289 . ПМИД   8621375 .
• Лонг С.Б., Кейси П.Дж., Биз Л.С. (1998). «Кокристаллическая структура протеина фарнезилтрансферазы в комплексе с фарнезилдифосфатным субстратом». Биохимия . 37 (27): 9612–8. дои : 10.1021/bi980708e . ПМИД   9657673 .
• Микали Э., Чехаде К.А., Исаакс Р.Дж., Андрес Д.А., Шпильманн Х.П. (2001). «Распознавание изопреноидного субстрата белковой фарнезилтрансферазы зависит от двойных связей изопрена и разветвленных метильных групп». Биохимия . 40 (41): 12254–65. дои : 10.1021/bi011133f . ПМИД   11591144 .
• Синнотт, М. (ред.), Комплексный биологический катализ. Механистический справочник, том. 1, Academic Press, Сан-Диего, Калифорния, 1998, с. 31-118.

Внешние ссылки

• EurekAlert: Ученые НИЗ и Университета Северной Каролины обнаружили, что противораковые препараты могут помочь в лечении смертельной болезни старения
• Фарнезилтрансфераза Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
• ЭК 2.5.1.29