катехол -О -метилтрансферазы Ингибитор

Ингибитор катехол - О -метилтрансферазы (КОМТ) — это препарат, который ингибирует фермент катехол- О -метилтрансферазу . Этот фермент метилирует катехоламины , такие как дофамин , норадреналин и адреналин . Он также метилирует леводопу . Ингибиторы КОМТ показаны для лечения болезни Паркинсона в сочетании с леводопой и ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (например, карбидопой или бенсеразидом ). Терапевтическая польза от использования ингибитора КОМТ основана на его способности предотвращать метилирование леводопы до 3- О -метилдопы , тем самым увеличивая биодоступность леводопы. Ингибиторы КОМТ значительно сокращают время отдыха у людей с болезнью Паркинсона, также принимающих карбидопу/леводопу . ^[1]

Список ингибиторов КОМТ

Продается
- Энтакапоне (Комтан, Графиня, Сталево)
- Опикапон (Онгентис)
- Толкапоне (Тасмар)
Не продается
- Небикапон (BIA 3-202)
- Нитекапон (OR-462)

Энтакапон и опикапон являются периферическими селективными ингибиторами , неспособными преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и, следовательно, не ингибируют КОМТ в головном мозге. Толкапон также обладает периферической избирательностью. ^[2] Однако было обнаружено, что он, по крайней мере, в некоторой степени пересекает ГЭБ, а также значительно ингибирует КОМТ в головном мозге. ^[2]^[3]^[4] Однако клиническая значимость ингибирования СОМТ в головном мозге при болезни Паркинсона неясна. ^[3] Вместо этого препарат, по-видимому, проявляет большую часть своей клинической эффективности при этом состоянии за счет ингибирования периферической СОМТ и зависит от одновременного применения леводопы. ^[3]

Толкапон был связан как минимум с тремя смертельными случаями острой печеночной недостаточности , поэтому его назначают очень редко. ^[5] Пациентов, принимающих толкапон, необходимо наблюдать на предмет печеночной недостаточности. Энтакапон и опикапон не связаны с гепатотоксичностью. ^[6]^[7]

Побочные эффекты

тошнота
ортостатическая гипотония
яркие сны
путаница
галлюцинации
гепатотоксичность (только толкапон)
диарея
сонливость
изменение цвета мочи
дискинезия

Исследовать

Ингибиторы КОМТ центрального действия, такие как CERC-406 и CERC-425, которые ингибируют КОМТ не только в головном мозге, но и на периферии, исследовались на предмет потенциального лечения остаточных симптомов когнитивных нарушений при болезни Паркинсона и депрессивных расстройств . ^[8]^[9] Однако, пока доклинические исследования , разработки были прекращены. проводились ^[8] Толкапон , который действует как центрально, так и периферически, продемонстрировал антидепрессантоподобный эффект на животных моделях депрессии. ^[10] Однако эти эффекты, подобные антидепрессантам, могут возникнуть только при комбинированном лечении толкапоном с леводопой и ингибитором декарбоксилазы ароматических L -аминокислот . ^[10] У животных толкапон сам по себе не увеличивает уровень дофамина в полосатом теле , прилежащем ядре или лобной коре , но увеличивает уровень L -ДОФА в мозге в сочетании с леводопой и бенсеразидом . ^[11] Возможна компенсаторная активация пути метаболизма дофамина моноаминоксидазы с ингибированием КОМТ в мозге. ^[11]

См. также

Ссылки

^ «Энтакапон улучшает двигательные колебания у пациентов с болезнью Паркинсона, получающих леводопу. Группа исследования Паркинсона». Анналы неврологии . 42 (5): 747–755. Ноябрь 1997 г. doi : 10.1002/ana.410420511 . ISSN 0364-5134 . ПМИД 9392574 . S2CID 975995 .
^ Jump up to: ^а ^б Китинг Г.М., Лисенг-Вильямсон К.А. (2005). «Толкапон: обзор его использования при лечении болезни Паркинсона». Препараты ЦНС . 19 (2): 165–184. дои : 10.2165/00023210-200519020-00006 . ПМИД 15697329 . Эффективность толкапона в качестве дополнения к леводопе у пациентов с болезнью Паркинсона в первую очередь объясняется его способностью ингибировать периферическую активность. Считается, что толкапон проникает в ЦНС лишь в минимальной степени.[16] Однако результаты [17] исследования на пациентах с болезнью Паркинсона, а также результаты исследований на животных [18-21] позволяют предположить, что толкапон обладает и центральной активностью.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Труонг Д.Д. (2009). «Толкапон: обзор его фармакологии и применение в качестве дополнительной терапии у пациентов с болезнью Паркинсона» . Клин Интервальное старение . 4 : 109–13. дои : 10.2147/cia.s3787 . ПМЦ 2685232 . ПМИД 19503773 . Толкапон является мощным, селективным и обратимым ингибитором КОМТ на периферии.8 Он также оказывает ингибирование КОМТ в головном мозге, но значимость этого эффекта для его эффективности при БП менее ясна.9 [...] Хотя толкапон был показано, что он ингибирует центральный КОМТ, его клиническая эффективность, по-видимому, в основном опосредована ингибированием периферического КОМТ и зависит от одновременного применения экзогенной леводопы.17
^ Ланг, Энтони Э.; Коннолли, Барбара С. (23 апреля 2014 г.). «Фармакологическое лечение болезни Паркинсона: обзор». ДЖАМА . 311 (16): 1670–1683. дои : 10.1001/jama.2014.3654 . ISSN 0098-7484 . ПМИД 24756517 .
^ Оланов, К. Уоррен; Уоткинс, Пол Б. (сентябрь 2007 г.). «Толкапон: обзор эффективности и безопасности». Клиническая нейрофармакология . 30 (5): 287–294. дои : 10.1097/wnf.0b013e318038d2b6 . ISSN 0362-5664 . ПМИД 17909307 . S2CID 19148461 .
^ Скотт, Лесли Дж. (6 августа 2016 г.). «Опикапон: обзор болезни Паркинсона». Наркотики . 76 (13): 1293–1300. дои : 10.1007/s40265-016-0623-y . ISSN 0012-6667 . ПМИД 27498199 . S2CID 5787752 .
^ Уоткинс, П. (2000). «Ингибиторы КОМТ и токсичность для печени». Неврология . 55 (11 Приложение 4): S51-2. ПМИД 11147510 .
^ Jump up to: ^а ^б «Исследовательская программа: ингибиторы COMT (альтернативные названия: AVTX-406; CERC 425; CERC-406)» . АдисИнсайт . 28 января 2022 г. Проверено 10 июля 2024 г.
^ «Дополнение к проспекту эмиссии № 45» (PDF) . 11 мая 2018 г. Проверено 10 июля 2024 г. CERC-406 и CERC-425: Остаточные двигательные и когнитивные нарушения. CERC-406 и CERC-425 являются доклиническими кандидатами на нашей запатентованной платформе соединений, ингибирующих катехол-О-метилтрансферазу (COMT) в мозге, которую мы называем нашей платформой COMTi. Мы считаем, что они могут быть разработаны для лечения остаточных симптомов когнитивных нарушений, таких как болезнь Паркинсона.
^ Jump up to: ^а ^б Финберг Дж. П. (апрель 2019 г.). «Ингибиторы МАО-Б и КОМТ: их влияние на уровень дофамина в мозге и использование при болезни Паркинсона». J Neural Transm (Вена) . 126 (4): 433–448. дои : 10.1007/s00702-018-1952-7 . ПМИД 30386930 . В соответствии со своей способностью повышать уровень катехоламинов в ЦНС, толкапон, как было показано, обладает поведенческим эффектом, подобным антидепрессанту, на крысиной модели хронического стресса с возникновением ангедонического состояния, вызванного самостимуляцией вентральной покрышки (Moreau et al. 1994), но другие, используя стандартный тест на хронический стресс, обнаружили, что антидепрессивный эффект проявляется только при сочетании лечения COMT-I, l-DOPA и AAADC-I (Mannisto et al. 1995). Толкапон и, возможно, другие ЦНС-активные COMTI теоретически могут быть полезны в лечении как депрессивных, так и двигательных симптомов БП, но необходимы дальнейшие разработки для разработки этого совместного лечения.
^ Jump up to: ^а ^б Мюллер Т., Кун В., Прзунтек Х. (1993). «Терапия центральными активными ингибиторами катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ): необходимо ли добавление ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) для замедления прогрессирования нейродегенеративных заболеваний?». J. Секция нейронной передачи . 92 (2–3): 187–195. дои : 10.1007/BF01244877 . ПМИД 8369108 .

^[1]

Эта статья о лекарствах, касающихся нервной системы незавершена , . Вы можете помочь Википедии, расширив ее .

^ Говиндасами, Хундай; Магудисваран, Шиванандам; Пумани, Кумарадхас (11 декабря 2020 г.). «Идентификация нового флавоноидного ингибитора фермента катехол-О-метилтрансферазы путем молекулярного скрининга, квантовой механики / молекулярной механики и моделирования молекулярной динамики» . Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 38 (18): 5307–5319. дои : 10.1080/07391102.2019.1699446 . ISSN 0739-1102 . ПМИД 31779524 . S2CID 208356889 .

[1] «Энтакапон улучшает двигательные колебания у пациентов с болезнью Паркинсона, получающих леводопу. Группа исследования Паркинсона». Анналы неврологии . 42 (5): 747–755. Ноябрь 1997 г. doi : 10.1002/ana.410420511 . ISSN 0364-5134 . ПМИД 9392574 . S2CID 975995 .

[KeatingLysengWilliamson2005-2] Jump up to: ^а ^б Китинг Г.М., Лисенг-Вильямсон К.А. (2005). «Толкапон: обзор его использования при лечении болезни Паркинсона». Препараты ЦНС . 19 (2): 165–184. дои : 10.2165/00023210-200519020-00006 . ПМИД 15697329 . Эффективность толкапона в качестве дополнения к леводопе у пациентов с болезнью Паркинсона в первую очередь объясняется его способностью ингибировать периферическую активность. Считается, что толкапон проникает в ЦНС лишь в минимальной степени.[16] Однако результаты [17] исследования на пациентах с болезнью Паркинсона, а также результаты исследований на животных [18-21] позволяют предположить, что толкапон обладает и центральной активностью.

[Truong2009-3] Jump up to: ^а ^б ^с Труонг Д.Д. (2009). «Толкапон: обзор его фармакологии и применение в качестве дополнительной терапии у пациентов с болезнью Паркинсона» . Клин Интервальное старение . 4 : 109–13. дои : 10.2147/cia.s3787 . ПМЦ 2685232 . ПМИД 19503773 . Толкапон является мощным, селективным и обратимым ингибитором КОМТ на периферии.8 Он также оказывает ингибирование КОМТ в головном мозге, но значимость этого эффекта для его эффективности при БП менее ясна.9 [...] Хотя толкапон был показано, что он ингибирует центральный КОМТ, его клиническая эффективность, по-видимому, в основном опосредована ингибированием периферического КОМТ и зависит от одновременного применения экзогенной леводопы.17

[Connolly2014-4] Ланг, Энтони Э.; Коннолли, Барбара С. (23 апреля 2014 г.). «Фармакологическое лечение болезни Паркинсона: обзор». ДЖАМА . 311 (16): 1670–1683. дои : 10.1001/jama.2014.3654 . ISSN 0098-7484 . ПМИД 24756517 .

[5] Оланов, К. Уоррен; Уоткинс, Пол Б. (сентябрь 2007 г.). «Толкапон: обзор эффективности и безопасности». Клиническая нейрофармакология . 30 (5): 287–294. дои : 10.1097/wnf.0b013e318038d2b6 . ISSN 0362-5664 . ПМИД 17909307 . S2CID 19148461 .

[6] Скотт, Лесли Дж. (6 августа 2016 г.). «Опикапон: обзор болезни Паркинсона». Наркотики . 76 (13): 1293–1300. дои : 10.1007/s40265-016-0623-y . ISSN 0012-6667 . ПМИД 27498199 . S2CID 5787752 .

[7] Уоткинс, П. (2000). «Ингибиторы КОМТ и токсичность для печени». Неврология . 55 (11 Приложение 4): S51-2. ПМИД 11147510 .

[AdisInsight-8] Jump up to: ^а ^б «Исследовательская программа: ингибиторы COMT (альтернативные названия: AVTX-406; CERC 425; CERC-406)» . АдисИнсайт . 28 января 2022 г. Проверено 10 июля 2024 г.

[Cerecor2018-9] «Дополнение к проспекту эмиссии № 45» (PDF) . 11 мая 2018 г. Проверено 10 июля 2024 г. CERC-406 и CERC-425: Остаточные двигательные и когнитивные нарушения. CERC-406 и CERC-425 являются доклиническими кандидатами на нашей запатентованной платформе соединений, ингибирующих катехол-О-метилтрансферазу (COMT) в мозге, которую мы называем нашей платформой COMTi. Мы считаем, что они могут быть разработаны для лечения остаточных симптомов когнитивных нарушений, таких как болезнь Паркинсона.

[Finberg2019-10] Jump up to: ^а ^б Финберг Дж. П. (апрель 2019 г.). «Ингибиторы МАО-Б и КОМТ: их влияние на уровень дофамина в мозге и использование при болезни Паркинсона». J Neural Transm (Вена) . 126 (4): 433–448. дои : 10.1007/s00702-018-1952-7 . ПМИД 30386930 . В соответствии со своей способностью повышать уровень катехоламинов в ЦНС, толкапон, как было показано, обладает поведенческим эффектом, подобным антидепрессанту, на крысиной модели хронического стресса с возникновением ангедонического состояния, вызванного самостимуляцией вентральной покрышки (Moreau et al. 1994), но другие, используя стандартный тест на хронический стресс, обнаружили, что антидепрессивный эффект проявляется только при сочетании лечения COMT-I, l-DOPA и AAADC-I (Mannisto et al. 1995). Толкапон и, возможно, другие ЦНС-активные COMTI теоретически могут быть полезны в лечении как депрессивных, так и двигательных симптомов БП, но необходимы дальнейшие разработки для разработки этого совместного лечения.

[MüllerKuhnPrzuntek1993-11] Jump up to: ^а ^б Мюллер Т., Кун В., Прзунтек Х. (1993). «Терапия центральными активными ингибиторами катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ): необходимо ли добавление ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) для замедления прогрессирования нейродегенеративных заболеваний?». J. Секция нейронной передачи . 92 (2–3): 187–195. дои : 10.1007/BF01244877 . ПМИД 8369108 .

[12] Говиндасами, Хундай; Магудисваран, Шиванандам; Пумани, Кумарадхас (11 декабря 2020 г.). «Идентификация нового флавоноидного ингибитора фермента катехол-О-метилтрансферазы путем молекулярного скрининга, квантовой механики / молекулярной механики и моделирования молекулярной динамики» . Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 38 (18): 5307–5319. дои : 10.1080/07391102.2019.1699446 . ISSN 0739-1102 . ПМИД 31779524 . S2CID 208356889 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[1]