Ингибитор стероидогенеза
| Ингибитор стероидогенеза | |
|---|---|
| Класс препарата | |
| Идентификаторы классов | |
| Синонимы | Ингибитор биосинтеза стероидов; Ингибитор синтеза стероидов |
| Использовать | Различный |
| Биологическая цель | Стероидогенные ферменты |
| Химический класс | Стероидный ; Нестероидный |
| Юридический статус | |
| В Викиданных | |
Ингибитор стероидогенеза , также известный как ингибитор биосинтеза стероидов , представляет собой тип препарата , который ингибирует один или несколько ферментов , которые участвуют в процессе стероидогенеза , биосинтеза эндогенных стероидов гормонов и стероидных . [ 1 ] Они могут ингибировать выработку холестерина и других стеринов , половых стероидов, таких как андрогены , эстрогены и прогестагены , кортикостероидов , таких как глюкокортикоиды и минералокортикоиды , и нейростероидов . [ 1 ] [ 2 ] Они используются при лечении различных заболеваний , которые зависят от эндогенных стероидов. [ 1 ]
Ингибиторы стероидогенеза аналогичны по действию и применению антигонадотропинам (которые специфически ингибируют выработку половых стероидов гонадами ), но действуют по другому механизму действия ; В то время как антигонадотропины подавляют выработку половых стероидов гонадами, оказывая отрицательную обратную связь и тем самым подавляя ось гипоталамус-гипофиз-гонады , ингибиторы стероидогенеза напрямую ингибируют ферментативный биосинтез стероидов. [ 1 ]
Типы, примеры и использование
[ редактировать ]Ингибиторы синтеза холестерина
[ редактировать ]
От ацетил-КоА к ингибиторам ланостерола
[ редактировать ]- Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (HMGCR) , также известные как статины, предотвращают превращение HMG-CoA в мевалоновую кислоту , относительно раннюю стадию биосинтеза холестерина из ацетил-коэнзима A ( ацетил-КоА) и тем самым снижают уровень холестерина. [ 3 ] Примеры статинов включают аторвастатин , ловастатин , розувастатин и симвастатин . [ 3 ] Их используют при лечении гиперхолестеринемии с целью снижения риска атеросклерозом , связанных с сердечно-сосудистых заболеваний . [ 3 ]
- Ингибиторы фарнезилпирофосфатсинтазы (FPPS) предотвращают превращение изопентенилпирофосфата (IPP) в фарнезилпирофосфат (FPP), промежуточную стадию биосинтеза холестерина из ацетил-КоА, и тем самым ингибируют выработку холестерина. [ 4 ] [ 5 ] Однако они существенно не снижают уровень холестерина в крови и, следовательно, в отличие от статинов, не подходят для лечения гиперхолестеринемии. [ 6 ] Основными примерами ингибиторов FPPS являются азотистые бисфосфонаты, такие как алендронат , ибандронат , памидронат , ризедронат и золедронат , которые используются при лечении остеопороза . [ 4 ] [ 5 ]
- Другие ингибиторы синтеза холестерина на ранней стадии, такие как колестолон . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
Ланостерин в ингибиторы холестерина
[ редактировать ]- Ингибиторы 7-дегидрохолестеринредуктазы (7-DHCR), такие как AY-9944 и BM-15766, ингибируют выработку холестерина из 7-дегидрохолестерина , что является одним из последних этапов биосинтеза холестерина. [ 10 ] [ 11 ] Мутации потери функции в гене, кодирующем 7-DHCR, приводят к синдрому Смита-Лемли-Опитца (SLOS) и резкому накоплению 7-дегидрохолестерина . [ 10 ] [ 11 ] Ингибиторы 7-DHCR вызывают у животных приобретенную форму SLOS и, как таковые, как и ингибиторы 24-DHCR (см. ниже), вероятно, слишком токсичны для клинического использования. [ 10 ] [ 11 ]
- Ингибиторы 24-дегидрохолестеринредуктазы (24-DHCR), такие как азакостерин и трипаранол, ингибируют выработку холестерина из десмостерина , одного из последних этапов биосинтеза холестерина, и ранее использовались для лечения гиперхолестеринемии, но были сняты с рынка из-за вызываемой токсичности. накоплением десмостерола в тканях. [ 12 ] [ 13 ]
Ингибиторы синтеза стероидных гормонов
[ редактировать ]
Неспецифические ингибиторы синтеза стероидных гормонов
[ редактировать ]- Ингибиторы фермента расщепления боковой цепи холестерина (P450scc, CYP11A1), такие как аминоглутетимид , [ 15 ] кетоконазол , [ 16 ] и митотан [ 16 ] ингибируют выработку прегненолона из холестерина и тем самым предотвращают синтез всех стероидных гормонов. [ 17 ] [ 15 ] Их использовали для ингибирования синтеза кортикостероидов при лечении синдрома Кушинга и адренокортикальной карциномы . [ 18 ] а кетоконазол также использовался для ингибирования выработки андрогенов при лечении рака простаты . [ 15 ] [ 19 ]
- Ингибиторы 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (3β-HSD), такие как амфенон B , [ 20 ] азастен , цианокетон , эпостан , митотан , [ 16 ] и трилостан ингибируют превращение Δ 5 -3β- гидроксистероиды в Δ 4 -3- кетостероиды и тем самым подавляют выработку большинства стероидных гормонов. [ 21 ] Из-за ингибирования биосинтеза прогестерона их исследовали в качестве противозачаточных и абортивных средств (хотя в конечном итоге они никогда не продавались по этому показанию). [ 21 ] а трилостан ранее использовался для ингибирования синтеза кортикостероидов при лечении синдрома Кушинга. [ 22 ]
- Ингибиторы 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы (CYP17A1), такие как абиратерона ацетат , этомидат , [ 16 ] галетерон , кетоконазол , [ 16 ] и ортеронел ингибируют выработку андрогенов и глюкокортикоидов и используются для снижения уровня андрогенов при лечении рака простаты. [ 17 ] [ 23 ] Селективные ингибиторы 17,20-лиазы, такие как севитеронел, ингибируют только выработку андрогенов, не влияя на синтез глюкокортикоидов, и находятся в стадии разработки для лечения рака простаты. [ 24 ]
Ингибиторы специфического синтеза кортикостероидов
[ редактировать ]- Ингибиторы 21-гидроксилазы (CYP21A2) предотвращают выработку кортикостероидов из прогестерона и 17α-гидроксипрогестерона . [ 17 ]
- Ингибиторы 11β-гидроксилазы (CYP11B1), такие как амфенон B , [ 20 ] этомидат , [ 16 ] кетоконазол , [ 16 ] метирапон , [ 16 ] митотан , [ 16 ] и осилодростат [ 25 ] ингибируют выработку сильнодействующих кортикостероидов кортизола , кортикостерона и альдостерона из менее мощных кортикостероидов 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола и используются в диагностике и лечении синдрома Кушинга. [ 17 ]
- Ингибиторы альдостеронсинтазы (CYP11B2), такие как метирапон , [ 26 ] митотан , [ 16 ] и осилодростат [ 25 ] предотвращают выработку мощного минералокортикоида альдостерона из менее мощного минералокортикоида кортикостерона. [ 17 ] Осилодростат исследовался для лечения гипертонии , сердечной недостаточности и заболеваний почек , но разработка препарата для этих показаний была прекращена. [ 25 ]
Ингибиторы синтеза половых стероидов
[ редактировать ]- Ингибиторы 17β-гидроксистероиддегидрогеназы (17β-HSD) предотвращают обратимое превращение слабых андрогенов дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и 4-андростендиона в более сильный андроген тестостерон и слабого эстрогена эстрона в более сильный эстроген эстрадиол . [ 27 ]
- Ингибиторы 5α-редуктазы (5-ARI), такие как финастерид , дутастерид , эпристерид и альфарадиол. [ 28 ] предотвращают превращение тестостерона в более мощный андроген дигидротестостерон (ДГТ) и используются при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и андрогенной алопеции (выпадение волос). [ 29 ] Эти препараты также ингибируют образование нейростероидов, таких как аллопрегнанолон , тетрагидродезоксикортикостерон (ТГДОК) и 3α-андростандиол из прогестерона, 11-дезоксикортикостерона и ДГТ соответственно, что может способствовать развитию таких побочных эффектов, как депрессия и сексуальная дисфункция . [ 2 ]
- Ингибиторы ароматазы (ИИ), такие как аминоглутетимид , анастрозол , эксеместан , летрозол и тестолактон , ингибируют выработку эстрогенов из андрогенов и используются в основном при лечении , положительного по рецепторам эстрогена рака молочной железы . [ 30 ]
- Ингибиторы стероидной сульфотрансферазы (SST) предотвращают превращение стероидных гормонов, таких как эстрон и DHEA, в гормонально неактивные стероидные сульфаты . [ 31 ] Несмотря на гормональную неактивность, некоторые стероидные сульфаты, такие как сульфат прегненолона и сульфат ДГЭА , являются важными нейростероидами . [ 32 ] [ 33 ]
- Ингибиторы стероидной сульфатазы (СТС), такие как сульфамат эстрадиола , сульфамат эстрона , иросустат и даназол. [ 34 ] ингибируют превращение стероидных сульфатов, таких как сульфат эстрона и сульфат ДГЭА, в их гормонально активные формы. [ 35 ] [ 36 ] Они имеют потенциальное применение при лечении рака молочной железы и эндометриоза , и в настоящее время исследуются такие показания. [ 35 ] [ 36 ]
Другие ингибиторы синтеза стероидов
[ редактировать ]- Ингибиторы ланостерол-14α-деметилазы (CYP51A1), такие как клотримазол , флуконазол , итраконазол , кетоконазол , миконазол и вориконазол , предотвращают выработку эргостерина из ланостерола . [ 17 ] [ 37 ] Эргостерин отсутствует у животных, но является важным компонентом клеточных мембран многих грибов и простейших , поэтому ингибиторы ланостерола 14α-деметилазы используются в качестве противогрибковых и противопротозойных средств при лечении инфекций . [ 37 ]
Список модуляторов стероидного метаболизма
[ редактировать ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д Ванден Босше Х (1992). «Ингибиторы P450-зависимого биосинтеза стероидов: от исследований к лечению». J. Стероидная биохимия. Мол. Биол . 43 (8): 1003–21. дои : 10.1016/0960-0760(92)90328-G . ПМИД 22217845 . S2CID 5876596 .
- ^ Jump up to: а б Тврдеич, Анте; Поляк, Лиляна (2016). «Нейростероиды, ГАМКА-рецепторы и препараты на основе нейростероидов: наблюдаем ли мы зарождение новых психиатрических препаратов?» . Эндокринная онкология и обмен веществ . 2 (1): 60–71. дои : 10.21040/eom/2016.2.7 . ISSN 1849-8922 .
- ^ Jump up to: а б с Стивен Э. Вулвертон (18 октября 2012 г.). Электронная книга «Комплексная лекарственная дерматологическая терапия» . Elsevier Науки о здоровье. стр. 415–. ISBN 978-1-4557-3801-4 .
- ^ Jump up to: а б Фрэнк Дж. Дауд; Барт Джонсон; Анджело Мариотти (3 сентября 2016 г.). Фармакология и терапия в стоматологии - Электронная книга . Elsevier Науки о здоровье. стр. 426–. ISBN 978-0-323-44595-5 .
- ^ Jump up to: а б Ядерные рецепторы в развитии и заболеваниях . Эльзевир Наука. 17 мая 2017 г. стр. 88–. ISBN 978-0-12-802196-5 .
- ^ Франческо Клементи; Гвидо Фумагалли (9 февраля 2015 г.). Общая и молекулярная фармакология: принципы действия лекарств . Джон Уайли и сыновья. стр. 100-1 442–. ISBN 978-1-118-76857-0 .
- ^ «Производные 9α-гидрокси-3-оксо-4,24(25)-стигмастадиен-26-овой кислоты, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции» .
- ^ Шрёпфер Г.Дж., Чу А.Дж., Нидлман Д.Х., Изуми А., Нгуен П.Т., Ван К.С., Литтл Дж.М., Шерил Б.К., Кисич А. (1988). «Ингибиторы синтеза стеринов. Метаболизм 5-альфа-холест-8(14)-ен-3-бета-ол-15-она после внутривенного введения канюлированным желчным протокам крысам» . Ж. Биол. Хим . 263 (9): 4110–23. дои : 10.1016/S0021-9258(18)68897-0 . ПМИД 3346239 .
- ^ Шрёпфер Г.Дж., Пэриш Э.Дж., Кисич А., Джексон Э.М., Фарли СМ, Мотт Дж.Э. (1982). «5-альфа-холест-8(14)-ен-3-бета-ол-15-он, мощный ингибитор биосинтеза стеринов, снижает уровень холестерина в сыворотке и изменяет распределение холестерина в липопротеинах у бабуинов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 79 (9): 3042–6. Бибкод : 1982PNAS...79.3042S . дои : 10.1073/pnas.79.9.3042 . ПМЦ 346345 . ПМИД 6953447 .
- ^ Jump up to: а б с Э. Гилберт-Барнесс; Л.А. Барнесс; Премьер-министр Фаррелл (6 января 2017 г.). Метаболические заболевания: основы клинического лечения, генетики и патологии . ИОС Пресс. стр. 336–337. ISBN 978-1-61499-718-4 .
- ^ Jump up to: а б с Роберт Биттман (11 ноября 2013 г.). Холестерин: его функции и метаболизм в биологии и медицине . Springer Science & Business Media. стр. 130–. ISBN 978-1-4615-5901-6 .
- ^ Питер М. Элиас (21 января 2016 г.). Достижения в исследованиях липидов: липиды кожи . Эльзевир. стр. 218–. ISBN 978-1-4832-1545-7 .
- ^ Карл А. Бертис; Эдвард Р. Эшвуд; Дэвид Э. Брунс (14 октября 2012 г.). Учебник Титца по клинической химии и молекулярной диагностике — электронная книга . Elsevier Науки о здоровье. стр. 733–. ISBN 978-1-4557-5942-2 .
- ^ Хэггстрем М., Ричфилд Д. (2014). «Схема путей стероидогенеза человека» . Викижурнал медицины . 1 (1). дои : 10.15347/wjm/2014.005 . ISSN 2002-4436 .
- ^ Jump up to: а б с Кеннет Л. Беккер (2001). Принципы и практика эндокринологии и обмена веществ . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 735–. ISBN 978-0-7817-1750-2 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Дж. Ларри Джеймсон; Лесли Дж. Де Гроот (18 мая 2010 г.). Эндокринология - Электронная книга: Взрослая и детская . Elsevier Науки о здоровье. стр. 301–302. ISBN 978-1-4557-1126-0 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Пол Р. Ортис де Монтеллано (13 марта 2015 г.). Цитохром P450: структура, механизм и биохимия . Спрингер. стр. 851–879. ISBN 978-3-319-12108-6 .
- ^ Димитриос А. Линос; Джон А. ван Херден (5 декабря 2005 г.). Надпочечники: аспекты диагностики и хирургического лечения . Springer Science & Business Media. стр. 171–. ISBN 978-3-540-26861-1 .
- ^ Ваун Ки Хонг; Американская ассоциация исследований рака (2010). Холланд-Фрай онкологическая медицина 8 . PMPH-США. стр. 756–. ISBN 978-1-60795-014-1 .
- ^ Jump up to: а б Л Мартини (2 декабря 2012 г.). Биохимия, фармакология и терапия гормональных стероидов: материалы Первого международного конгресса по гормональным стероидам . Эльзевир. стр. 383–. ISBN 978-0-323-14465-0 .
- ^ Jump up to: а б Рэй С., Шарма I (1987). «Разработка антагонистов прогестерона как средств, регулирующих фертильность». Фармация . 42 (10): 656–61. ПМИД 3325988 .
- ^ Марчелло Д. Бронштейн (1 октября 2010 г.). Синдром Кушинга: патофизиология, диагностика и лечение . Springer Science & Business Media. стр. 157–. ISBN 978-1-60327-449-4 .
- ^ Уильям Д. Фигг; Синди Х. Чау; Эрик Дж. Смолл (14 сентября 2010 г.). Лекарственное управление при раке простаты . Springer Science & Business Media. стр. 96–98. ISBN 978-1-60327-829-4 .
- ^ Стивен Нидл (30 сентября 2013 г.). Разработка и открытие лекарств от рака . Академическая пресса. стр. 341–. ISBN 978-0-12-397228-6 .
- ^ Jump up to: а б с Флезериу М, Кастинетти Ф (2016). «Обновленная информация о роли ингибиторов стероидогенеза надпочечников при синдроме Кушинга: внимание к новым методам лечения» . Гипофиз . 19 (6): 643–653. дои : 10.1007/s11102-016-0742-1 . ПМК 5080363 . ПМИД 27600150 .
- ^ Юрг Мюллер (6 декабря 2012 г.). Регуляция биосинтеза альдостерона . Springer Science & Business Media. стр. 39–. ISBN 978-3-642-96062-8 .
- ^ Джером Ф. Штраус; Роберт Л. Барбьери (28 августа 2013 г.). Электронная книга Йена и Яффе по репродуктивной эндокринологии: физиология, патофизиология и клиническое ведение . Elsevier Науки о здоровье. стр. 81–82. ISBN 978-1-4557-5972-9 .
- ^ Ральф М. Трюб (26 февраля 2013 г.). Женская алопеция: руководство по успешному лечению . Springer Science & Business Media. стр. 79–. ISBN 978-3-642-35503-5 .
- ^ Роб Брэдбери (30 января 2007 г.). Рак . Springer Science & Business Media. стр. 46–50. ISBN 978-3-540-33120-9 .
- ^ Аман У. Буздар (8 ноября 2007 г.). Эндокринная терапия рака молочной железы . ОУП Оксфорд. стр. 37–40. ISBN 978-0-19-921814-1 .
- ^ Мюллер Дж.В., Гиллиган Л.К., Идковяк Дж., Арлт В., Фостер П.А. (2015). «Регулирование действия стероидов путем сульфатации и десульфатации» . Эндокр. Преподобный . 36 (5): 526–63. дои : 10.1210/er.2015-1036 . ПМЦ 4591525 . ПМИД 26213785 .
- ^ Гиббс Т.Т., Рассек С.Дж., Фарб Д.Х. (2006). «Сульфатированные стероиды как эндогенные нейромодуляторы». Фармакол. Биохим. Поведение . 84 (4): 555–67. дои : 10.1016/j.pbb.2006.07.031 . ПМИД 17023038 . S2CID 33659983 .
- ^ Проф Р.А., Кларк Б.Дж., Клинге С.М. (2016). «Новые механизмы действия ДГЭА» . Дж. Мол. Эндокринол . 56 (3): Р139–55. дои : 10.1530/JME-16-0013 . ПМИД 26908835 .
- ^ Карлстрем К., Дёберл А., Пусетт А., Ранневик Г., Уилкинг Н. (1984). «Ингибирование активности стероидсульфатазы даназолом». Acta Obstet Gynecol Scand Suppl . 123 : 107–11. дои : 10.3109/00016348409156994 . ПМИД 6238495 . S2CID 45817485 .
- ^ Jump up to: а б Садозай Х (2013). «Ингибиторы стероидной сульфатазы: многообещающая новая терапия рака молочной железы». Джей Пак Мед Ассоц . 63 (4): 509–15. ПМИД 23905452 .
- ^ Jump up to: а б Томас член парламента, Поттер Б.В. (2015). «О-сульфаматы эстрогена и их аналоги: клинические ингибиторы стероидной сульфатазы с широким потенциалом». J. Стероидная биохимия. Мол. Биол . 153 : 160–9. дои : 10.1016/j.jsbmb.2015.03.012 . ПМИД 25843211 . S2CID 24116740 .
- ^ Jump up to: а б Текоа Л. Кинг; Мэри К. Брукер (25 октября 2010 г.). Фармакология для женского здоровья . Издательство Джонс и Бартлетт. стр. 292–. ISBN 978-1-4496-5800-7 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
СМИ, связанные с ингибиторами стероидогенеза, на Викискладе?
