Иросусстат
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | Ористузан; СТХ-64; 667-Кумат; БН-83495; STX-64PC |
| Маршруты администрация | Через рот [ 1 ] |
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | 24 часа [ 1 ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 14 Н 15 Н О 5 С |
| Молярная масса | 309.34 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Иросустат ( INN Tooltip , USAN ; кодовые названия для разработки STX-64 , 667-кумат , BN-83495 ; также известный как ористузан ) представляет собой активный перорально необратимый нестероидный . ингибитор стероидной сульфатазы (STS) и представитель класса эфиров арилсульфаматной кислоты. [ 2 ] Оно разрабатывалось компаниями Sterix Ltd и Ipsen для лечения гормоночувствительных видов рака, таких как рак молочной железы , рак простаты и рак эндометрия , но еще не поступило на рынок. [ 3 ] [ 1 ] Препарат [ 4 ] [ 5 ] был впервые разработан и синтезирован группой профессора Барри В.Л. Поттера на факультете фармации и фармакологии Университета Бата в сотрудничестве с профессором Майклом Дж. Ридом из Имперского колледжа в Лондоне, и его первоначальная разработка была предпринята посредством университетского отделения. компанией Sterix Ltd и под контролем Cancer Research UK ( CRUK ). Результаты «первого в своем классе» клинического исследования ингибитора STS при раке молочной железы на людях были опубликованы в 2006 году. [ 6 ] Сообщалось об исследованиях по оптимизации дозы и дополнительных клинических данных. [ 7 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Ингибируя STS, иросустат предотвращает превращение гормонально неактивных стероидных сульфатов , таких как DHEA сульфат (DHEA-S) и сульфат эстрона (E1S), в соответствующие активные формы, DHEA и эстрон (которые, в свою очередь, могут превращаться в более активные формы). мощные андрогены и эстрогены соответственно). [ 1 ]
Определена рентгенокристаллическая структура лекарственного средства, связанного с CAII. [ 8 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Несмотря на то, что иросустат быстро разлагается в плазме ex vivo , это предотвращается in vivo за счет его почти полной секвестрации внутри эритроцитов после перорального приема, связывания с карбоангидразой II (CA II), как и его исходный стероидный сульфаматный эфир E2MATE , и, таким образом, избегая первого прохождения. метаболизм. [ 9 ]
Клиническая разработка
[ редактировать ]В 2004 году компания Sterix Ltd была приобретена компанией Ipsen, и Irosustat продолжила развитие благодаря официальному научно-промышленному партнерству Ipsen с Университетом Бата и Имперским колледжем. Препарат достиг фазы II клинических испытаний у женщин с гормонозависимым раком молочной железы и раком эндометрия до прекращения его первоначальной разработки компанией Ipsen в качестве монотерапии рака эндометрия у женщин с распространенным/метастатическим или рецидивирующим эстроген-рецептор-позитивным раком эндометрия после анализ бесполезности данных испытаний. [ 3 ] [ 10 ] Результаты, опубликованные в 2017 году, показали клиническую активность и хороший профиль безопасности Иросустата: 36% пациентов, принимавших Иросустат, выжили без прогрессирования заболевания через 6 месяцев; У 11% наблюдался ответ, и было отмечено более стабильное заболевание (47%) по сравнению с текущей терапией (32%) прогестином мегестрола ацетатом (МА). [ 11 ] Однако в целом не было статистически значимых различий между Иросустатом и текущим стандартом лечения МА по показателям ответа и выживаемости. Он также дошел до фазы I исследования в США по поводу рака простаты, будучи безопасным и хорошо переносимым у пациентов мужского пола с кастрационно-резистентным раком простаты и продолжающейся андрогенной депривационной терапией. Фармакодинамическое подтверждение концепции было продемонстрировано при использовании иросустата, который практически полностью ингибировал СТС при трех дозах, причем у всех пациентов наблюдалось заметное подавление эндокринных показателей. [ 12 ] Разработка иросустата продолжилась клиническими испытаниями под контролем CRUK, направленными на изучение его активности при раннем раке молочной железы (исследование IPET). [ 13 ] а также в сочетании с ингибитором ароматазы (ИИ) (исследование IRIS). [ 14 ] В многоцентровом исследовании IRIS, открытом клиническом исследовании фазы II, изучалась клиническая ценность добавления ингибитора STS в дополнение к ИИ первой линии у пациенток с распространенным раком молочной железы, а также среди женщин в постменопаузе с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы ER+, у которых получили пользу от ИИ первой линии, но впоследствии прогрессировали. Исследование IPET представляло собой предоперационное исследование «окна возможностей», в котором впервые оценивалось иросустат при раннем раке молочной железы ER+ и набирались женщины в постменопаузе с нелеченым ранним заболеванием. Важно отметить, что эти данные впервые демонстрируют клиническую активность иросустата при раннем раке молочной железы, хотя и в небольшой популяции пациентов. Результаты обоих исследований были опубликованы в 2017 году, продемонстрировав доказательства клинической пользы и подкрепив научную концепцию ингибирования STS. Теперь необходимы более масштабные исследования. Иросустат также оценивался в качестве комбинированной терапии с пероральным рецептора эпидермального фактора роста . ингибитором тирозинкиназы для лечения пациентов с немелкоклеточным раком легких . [ 15 ] Клинические разработки продолжаются, и текущий статус был рассмотрен в 2018 году. [ 16 ]
Введение иросустата в дозе 5 мг/сут женщинам с раком молочной железы в течение 5 дней ингибировало активность СТС на 98–99% в молочной железы опухоли ткани и значительно снижало сывороточные уровни эстрона (на 76%), эстрадиола (на 39%), ДГЭА (на 39%). 41%), андростендиол (на 70%), андростендион (на 62%) и тестостерон (на 30%), тогда как уровни ДГЭА-С и Е1С увеличились незначительно (на 1,1% и 7,4% соответственно). [ 1 ]
Исследования на животных
[ редактировать ]Главное, было продемонстрировано [ 17 ] что пероральное лечение иросустатом облегчает симптомы болезни Альцгеймера на мышиной модели, что указывает на то, что препарат преодолевает гематоэнцефалический барьер . Таким образом, ингибиторы STS потенциально могут быть использованы для лечения старения и связанных со старением заболеваний. [ нужна ссылка ]
См. также
[ редактировать ]у пациентов.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и Палмиери С., Янушевски А., Стэнуэй С., Кумбс Р.С. (февраль 2011 г.). «Иросустат: ингибитор стероидсульфатазы первого поколения при раке молочной железы». Экспертный обзор противораковой терапии . 11 (2): 179–183. дои : 10.1586/эра.10.201 . ПМИД 21342037 . S2CID 7253764 .
- ^ Томас член парламента, Поттер Б.В. (октябрь 2015 г.). «Открытие и разработка фармакофора арил-О-сульфамат для онкологии и женского здоровья» . Журнал медицинской химии . 58 (19): 7634–7658. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00386 . ПМК 5159624 . ПМИД 25992880 .
- ^ Jump up to: а б «Иросустат» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ Ву Л.Л., Пурохит А., Малини Б., Рид М.Дж., Поттер Б.В. (октябрь 2000 г.). «Мощное активное сайт-направленное ингибирование стероидной сульфатазы сульфаматами на основе трициклических кумаринов» . Химия и биология . 7 (10): 773–791. дои : 10.1016/S1074-5521(00)00023-5 . ПМИД 11033081 .
- ^ [ PubMed ] [ Перекрестная ссылка ] Ву Л.В., Ганешапиллай Д., Томас М.П., Сатклифф О.Б., Малини Б., Махон М.Ф. и др. (ноябрь 2011 г.). «Взаимосвязь структура-активность первого в своем классе клинического ингибитора стероидной сульфатазы иросустата (STX64, BN83495)» . ХимМедХим . 6 (11): 2019–2 дои : 10.1002/cmdc.201100288 . ПМЦ 3262147 . ПМИД 21990014 .
- ^ Стэнвей С.Дж., Пурохит А., Ву Л.В., Суфи С., Вигушин Д., Уорд Р. и др. (март 2006 г.). «Фаза I исследования STX 64 (кумат 667) у больных раком молочной железы: первое исследование ингибитора стероидной сульфатазы». Клинические исследования рака . 12 (5): 1585–1592. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1996 . ПМИД 16533785 .
- ^ Кумбс Р.К., Кардозо Ф., Исамберт Н., Лесимпл Т., Сули П., Перайр С. и др. (июль 2013 г.). «Исследование фазы I с увеличением дозы для определения оптимальной биологической дозы иросустата, перорального ингибитора стероидной сульфатазы, у женщин в постменопаузе с раком молочной железы, положительным по рецепторам эстрогена». Исследование и лечение рака молочной железы . 140 (1): 73–82. дои : 10.1007/s10549-013-2597-8 . ПМИД 23797179 . S2CID 20060727 .
- ^ Ллойд М.Д., Педерик Р.Л., Натеш Р., Ву Л.В., Пурохит А., Рид М.Дж. и др. (февраль 2005 г.). «Кристаллическая структура карбоангидразы II человека при разрешении 1,95 А в комплексе с 667-куматом, новым противораковым агентом» . Биохимический журнал . 385 (Часть 3): 715–720. дои : 10.1042/BJ20041037 . ПМЦ 1134746 . ПМИД 15453828 .
- ^ Иресон С.Р., Чандер С.К., Пурохит А., Пэриш, округ Колумбия, Ву Л.В., Поттер Б.В., Рид М.Дж. (октябрь 2004 г.). «Фармакокинетика нестероидного стероидного ингибитора сульфатазы 667 КУМАТА и его секвестрация в эритроцитах у крыс» . Британский журнал рака . 91 (7): 1399–1404. дои : 10.1038/sj.bjc.6602130 . ПМК 2409900 . ПМИД 15328524 .
- ^ Авендано К., Менендес Х.К. (11 июня 2015 г.). «Противораковые препараты, модулирующие действие гормонов» . Медицинская химия противораковых препаратов . Эльзевир Наука. стр. 105–. ISBN 978-0-444-62667-7 .
- ^ Потье П., Вергот И., Жоли Ф., Меличар Б., Кутарска Э., Холл Дж. и др. (февраль 2017 г.). «Рандомизированное открытое исследование фазы 2 иросустата по сравнению с ацетатом мегестрола при распространенном раке эндометрия» . Международный журнал гинекологического рака . 27 (2): 258–266. doi : 10.1097/IGC.0000000000000862 . ПМИД 27870712 . S2CID 3430946 .
- ^ Денмид С., Джордж Д., Лю Г., Перайр С., Женио А., Батон Ф., Али Т., Четайль Е. (2011). «2011 Фаза I исследования фармакодинамики увеличения дозы ингибитора стероидсульфатазы иросустата у пациентов с раком простаты». Европейский журнал рака . 47 : S499. дои : 10.1016/S0959-8049(11)71998-0 .
- ^ Палмиери С., Шидло Р., Миллер М., Баркер Л., Патель Н.Х., Сасано Х. и др. (ноябрь 2017 г.). «Исследование IPET: окно FLT-PET для оценки активности ингибитора стероидной сульфатазы иросустата при раннем раке молочной железы» . Исследование и лечение рака молочной железы . 166 (2): 527–539. дои : 10.1007/s10549-017-4427-x . ПМЦ 5668341 . ПМИД 28795252 .
- ^ Палмиери С., Стейн Р.К., Лю Х, Хадсон Э., Николас Х., Сасано Х. и др. (сентябрь 2017 г.). «Исследование IRIS: исследование фазы II ингибитора стероидной сульфатазы иросустата при добавлении к ингибитору ароматазы у ER-положительных пациентов с раком молочной железы» . Исследование и лечение рака молочной железы . 165 (2): 343–353. дои : 10.1007/s10549-017-4328-z . ПМК 5543190 . ПМИД 28612226 .
- ^ «Пилотное исследование ингибитора стероидной сульфатазы (BN83495) у пациентов, получающих перорально ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ)» . Реестр клинических исследований Австралии и Новой Зеландии .
- ^ Поттер Б.В. (август 2018 г.). «ПУТИ СУЛЬФАТАЗЫ: Ингибирование стероидной сульфатазы с помощью арилсульфаматов: клинический прогресс, механизм и перспективы на будущее» . Журнал молекулярной эндокринологии . 61 (2): Т233–Т252. doi : 10.1530/JME-18-0045 . ПМИД 29618488 .
- ^ Перес-Хименес М.М., Монхе-Морено Х.М., Брокате-Льянос А.М., Венегас-Калерон М., Санчес-Гарсия А., Сансигре П. и др. (январь 2021 г.). «Инактивация стероидных гормонов сульфатазы продлевает продолжительность жизни и облегчает возрастные заболевания» . Природные коммуникации . 12 (1): 49. Бибкод : 2021NatCo..12...49P . дои : 10.1038/s41467-020-20269-y . ПМЦ 7782729 . ПМИД 33397961 .