✖


Jump to content

Росиглитазон

Росиглитазон
Клинические данные
Торговые названия Авандия
AHFS / Drugs.com Монография
Медлайн Плюс а699023
Данные лицензии
Беременность
категория
  • АТ : B3
Маршруты
администрация 		Через рот
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 99%
Связывание с белками 99.8%
Метаболизм Печень ( опосредовано CYP2C8 )
Период полувыведения 3–4 часа
Экскреция Почки (64%) и фекалии (23%)
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
КЭБ
ХЭМБЛ
PDB-лиганд
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.108.114 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 18 Н 19 Н 3 О 3 С
Молярная масса 357.43  g·mol −1
3D model ( JSmol )
Хиральность Рацемическая смесь
Температура плавления От 122 до 123 ° C (от 252 до 253 ° F)
 ☒Н проверятьИ  (что это?)   (проверять)

Росиглитазон (торговое название Авандия ) — противодиабетический препарат класса тиазолидиндионов . Он действует как сенсибилизатор инсулина , связываясь с PPAR в жировых клетках и делая клетки более чувствительными к инсулину. Он продается фармацевтической компанией GlaxoSmithKline (GSK) как самостоятельный препарат или для использования в сочетании с метформином или глимепиридом . Впервые выпущенный в 1999 году, годовой объем продаж достиг пика примерно в 2,5 миллиарда долларов в 2006 году; однако после метаанализа 2007 года, который связал употребление препарата с повышенным риском сердечного приступа , [ 1 ] В 2012 году продажи упали всего до 9,5 миллионов долларов. Срок действия патента на препарат истек в 2012 году. [ 2 ]

Он был запатентован в 1987 году и одобрен для медицинского использования в 1999 году. [ 3 ] Несмотря на эффективность росиглитазона в снижении уровня сахара в крови при сахарном диабете 2 типа , его использование резко сократилось, поскольку исследования показали очевидную связь с повышенным риском сердечных приступов и смерти. [ 4 ] Побочные эффекты, предположительно вызванные росиглитазоном, стали предметом более 13 000 исков против GSK; [ 5 ] по состоянию на июль 2010 года GSK согласилась на мировое соглашение по более чем 11 500 таких исков.

Некоторые рецензенты рекомендовали убрать росиглитазон с рынка, но комиссия FDA не согласилась, и он по-прежнему доступен в США. [ 6 ] С ноября 2011 по ноябрь 2013 года федеральное правительство не разрешало продавать Авандию без рецепта сертифицированного врача; более того, пациентов необходимо было информировать о рисках, связанных с его применением, а препарат нужно было приобретать по почте в определенных аптеках. [ 7 ] В 2013 году FDA сняло ранее существовавшие ограничения на росиглитазон после рассмотрения результатов исследования 2009 года, которое не выявило повышенного риска сердечного приступа. [ 8 ] [ 9 ]

В Европе Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендовало в сентябре 2010 года приостановить применение препарата, поскольку польза больше не перевешивает риски. [ 10 ] [ 11 ] Он был снят с рынка Великобритании, Испании и Индии в 2010 году. [ 12 ] и в Новой Зеландии и Южной Африке в 2011 году. [ 13 ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Росиглитазон был одобрен для контроля гликемии у людей с диабетом 2 типа , измеряемого гликированным гемоглобином A1c (HbA1c) в качестве суррогатной конечной точки, аналогичной таковой для других пероральных противодиабетических препаратов. [ 14 ] [ 15 ] Споры по поводу побочных эффектов резко сократили использование росиглитазона. [ 16 ]

Опубликованные исследования не предоставили доказательств того, что росиглитазон оказывает положительное влияние на такие результаты, как смертность, заболеваемость, побочные эффекты, затраты и качество жизни, связанное со здоровьем. [ 14 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Сердечная недостаточность

[ редактировать ]

Одной из проблем безопасности, выявленных до одобрения, была задержка жидкости. Более того, комбинация росиглитазона с инсулином приводила к более высокой частоте развития застойной сердечной недостаточности. В Европе имелись противопоказания к применению при сердечной недостаточности и комбинации с инсулином. [ 17 ]

Метаанализ всех исследований 2010 и 2019 годов подтвердил более высокий риск сердечной недостаточности и двойной риск при назначении росиглитазона в качестве дополнительной терапии к инсулину. [ 18 ] [ 19 ] Два метаанализа реальных когортных исследований выявили более высокий риск сердечной недостаточности по сравнению с пиоглитазоном. [ 4 ] [ 20 ] На каждые 100 000 пациентов, получавших росиглитазон, а не пиоглитазон, приходилось 649 дополнительных случаев сердечной недостаточности.

Сердечные приступы

[ редактировать ]

Относительный риск ишемических сердечных событий, наблюдаемый в предварительных исследованиях росиглитазона, был аналогичен таковому для сопоставимых препаратов, но наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП, соотношения холестерина ЛПНП/ЛПВП, триглицеридов и веса. [ 21 ] [ 22 ]

В 2005 году по настоянию Всемирной организации здравоохранения компания GSK провела метаанализ всех 37 исследований применения росиглитазона и обнаружила коэффициент риска 1,29 (от 0,99 до 1,89). В 2006 году GSK обновила анализ, включив теперь 42 исследования и показав коэффициент риска 1,31 (от 1,01 до 1,70). В то же время было проведено крупное обсервационное исследование, сравнивающее пациентов, получавших росиглитизон, с пациентами, получавшими другие методы лечения диабета, и выявило относительный риск 0,93 (95% ДИ от 0,8 до 1,1) для тех, кто получал росиглитазон. Информация была передана в FDA и размещена на сайте компании, но не опубликована иным образом. GSK предоставила эти анализы FDA, но ни компания, ни FDA не предупредили врачей, назначающих лекарства, или пациентов об опасности. [ 23 ] По данным FDA, агентство не выпустило бюллетень по безопасности, поскольку результаты метаанализа противоречили результатам наблюдательного исследования и результатам исследования ADOPT. [ 24 ]

Метаанализ , проведенный в мае 2007 года, показал, что использование росиглитазона было связано с увеличением риска сердечного приступа в 1,4 раза и численно более высоким (но недостоверным) увеличением риска смерти от всех сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с контролем. Он содержал 42 исследования, 27 из которых не были опубликованы. [ 1 ] Другой метаанализ 4 исследований с периодом наблюдения более 1 года показал аналогичные результаты. [ 25 ] Метаанализ Ниссена подвергся критике в статье Джорджа Даймонда и др. в 2007 году. в «Анналах внутренней медицины» . Авторы пришли к выводу, что анализ Ниссенса исключил исследования с важными данными о сердечно-сосудистом профиле росиглитазона, ненадлежащим образом объединил исследования сильно различающегося дизайна и необоснованно исключил исследования без сердечно-сосудистых событий. Авторы пришли к выводу, что невозможно сделать однозначный вывод относительно того, увеличивает или снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний росиглитазон. [ 26 ] Исследователи из Кокрейновского сотрудничества опубликовали собственный метаанализ использования росиглитазона при диабете II типа, придя к выводу, что не было достаточных доказательств, подтверждающих какую-либо пользу росиглитазона для здоровья. Отметив недавнюю публикацию Ниссен, они повторили свой метаанализ, включив только исследования, включенные в исследование Ниссен, которые касались диабетиков II типа. (Исследование Nissen включало несколько исследований с участием людей с другими расстройствами.) Они не обнаружили статистически значимого увеличения сердечно-сосудистых событий, но отметили, что все проанализированные ими сердечно-сосудистые конечные точки показали незначительную тенденцию к худшим результатам в группах росиглитазона. [ 27 ]

В июле 2007 года FDA провело совместное заседание Консультативного комитета по эндокринологическим и метаболическим препаратам и Консультативного комитета по безопасности лекарств и управлению рисками. Ученый FDA Джой Мел представила метаанализ, изучающий сердечно-сосудистый риск росиглитазона в завершенных клинических исследованиях. Исследование выявило общее увеличение риска сердечно-сосудистых ишемических событий в 1,4 раза по сравнению с контрольной группой. Результаты были неоднородными: с явными доказательствами повышенного риска по сравнению с плацебо, но не по сравнению с другими методами лечения диабета, а также более высокий риск, связанный с комбинацией росиглитазона с инсулином или метформином. [ 28 ] Основываясь на увеличении риска в 1,4 раза по сравнению с контрольными группами, ученый FDA Дэвид Грэм представил анализ, показывающий, что росиглитазон стал причиной 83 000 дополнительных сердечных приступов в период с 1999 по 2007 год. [ 29 ] : 4  [ 30 ] Консультативная группа проголосовала 20:3 за то, что имеющиеся доказательства указывают на то, что росиглитазон увеличивает риск сердечно-сосудистых событий, и 22:1 за то, что общее соотношение риска и пользы росиглитазона оправдывает его продолжение маркетинга в Соединенных Штатах. FDA наложило ограничения на препарат, в том числе добавило предупреждение о сердечных приступах в рамке , но не отозвало его. [ 31 ]

(EMA) запросило исследование для решения проблем сердечно-сосудистой безопасности В 2000 году Европейское агентство по лекарственным средствам . GSK согласилась провести постмаркетинговое долгосрочное исследование сердечно-сосудистой заболеваемости/смертности у пациентов, принимавших росиглитазон в сочетании с сульфонилмочевиной или метформином: исследование RECORD. Результаты, опубликованные в 2009 году, показали, что росиглитазон не уступает лечению метформином или сульфонилмочевиной в отношении частоты сердечно-сосудистых событий и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Европейские регулирующие органы пришли к выводу, что отчасти из-за ограничений дизайна результаты не подтвердили и не устранили опасений относительно избыточного сердечно-сосудистого риска. [ 17 ]

В феврале 2010 года заместитель директора FDA по безопасности лекарств рекомендовал убрать росиглитазон с рынка. В июне 2010 года они опубликовали ретроспективное исследование, сравнивающее розиглитазон с пиоглитазоном, другим тиазолидиндионом, продаваемым в Соединенных Штатах, и пришли к выводу, что розиглитазон связан с «повышенным риском инсульта, сердечной недостаточности и смертности от всех причин, а также повышенным риском комбинированного ОИМ, инсульт, сердечная недостаточность или смертность от всех причин у пациентов 65 лет и старше». [ 32 ] Число , необходимое для нанесения вреда розиглитазоном, составило шестьдесят. Грэм утверждает, что росиглитазон вызвал на 500 больше сердечных приступов и на 300 сердечных недостаточностей больше, чем его основной конкурент.

Два метаанализа, опубликованные в 2010 году, один из которых включал 56 исследований, а второй - 164 исследования, пришли к противоречивым выводам. Ниссен и др. снова обнаружили повышенный риск сердечного инфаркта по сравнению с контролем, но не обнаружили повышенного риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. [ 33 ] Мануччи и др. не обнаружили статистически значимого увеличения частоты сердечных событий, но значительно увеличили частоту сердечной недостаточности. [ 34 ] Обзор классов препаратов 2011 года выявил повышенный риск сердечно-сосудистых побочных эффектов. [ 35 ]

Метаанализ 16 обсервационных исследований, опубликованный в марте 2011 года, сравнивал росиглитазон с пиоглитазоном, что подтверждает большую сердечно-сосудистую безопасность пиоглитазона. В метаанализе приняли участие 810 000 пациентов, принимавших росиглитазон или пиоглитазон . Исследование предполагает 170 дополнительных случаев инфаркта миокарда, 649 дополнительных случаев сердечной недостаточности и 431 дополнительную смертность на каждые 100 000 пациентов, получающих росиглитазон, а не пиоглитазон. [ 20 ] [ 36 ] Это было подтверждено другим метаанализом с участием 945 286 пациентов в 8 ретроспективных когортных исследованиях, большинство из которых проводились в США. [ 4 ]

В 2012 году Министерство юстиции США объявило, что GlaxoSmithKline согласилась признать себя виновной и выплатить штраф в размере 3 миллиардов долларов, отчасти за сокрытие результатов двух исследований сердечно-сосудистой безопасности Avandia в период с 2001 по 2007 год. [ 37 ]

Смерть

[ редактировать ]

В метаанализе 4 исследований по сравнению с контрольной группой не было выявлено различий по всем причинам и сосудистой смерти. [ 35 ] [ 25 ] Два метаанализа когортных исследований выявили повышенную смертность от пиоглитазона. [ 4 ] [ 20 ]

Гладить

[ редактировать ]

Ретроспективное наблюдательное исследование, проведенное с использованием данных Medicare, показало, что у пациентов, получавших росиглитазон, риск инсульта был на 27% выше, чем у пациентов, получавших пиоглитазон. [ 38 ]

Переломы костей

[ редактировать ]

GlaxoSmithKline сообщила о более высокой частоте переломов плеч, кистей и стоп у женщин-диабетиков, принимавших росиглитазон, по сравнению с теми, кто получал метформин или глибурид . [ 39 ] Информация основана на данных исследования ADOPT. [ 40 ] Такое же увеличение было обнаружено при приеме пиоглитазона (Актос), еще одного тиазолидиндиона .

Мета-анализ 10 РКИ с участием 13 715 пациентов, включая пациентов, принимавших как росиглитазон, так и пиоглитазон, показал в целом увеличение риска переломов на 45% при использовании тиазолидона по сравнению с плацебо или активным препаратом сравнения. Это удвоило риск переломов среди женщин с диабетом 2 типа без значительного увеличения риска переломов среди мужчин с диабетом 2 типа. [ 41 ]

Гипогликемия

[ редактировать ]

Риск гипогликемии снижается при применении тиазолидиндионов по сравнению с препаратами сульфонилмочевины ; риск аналогичен риску при применении метформина (высокая степень доказательности). [ 35 ]

Увеличение веса

[ редактировать ]

Оба тиазолидиндиона вызывают такое же увеличение веса, как и производные сульфонилмочевины (умеренная сила доказательств). [ 35 ]

Повреждение глаз

[ редактировать ]

Предполагается, что и росиглитазон, и пиоглитазон вызывают макулярный отек , который повреждает сетчатку глаза и вызывает частичную слепоту. Слепота также является возможным следствием диабета, для лечения которого предназначен росиглитазон. Один отчет [ 42 ] задокументировали несколько случаев и рекомендовали прекратить прием при первых признаках проблем со зрением. Ретроспективное когортное исследование показало связь между применением тиазолидиндионов и частотой диабетического макулярного отека (ДМО). Оба применения были связаны с увеличением риска в 2,3 раза через 1 год и через 10 лет наблюдения, причем риск возрастал до 3, если он был связан с инсулином. [ 35 ]

Гепатотоксичность

[ редактировать ]

У нескольких взрослых, принимавших препарат в рекомендуемой дозе в течение двух-четырех недель, возник острый гепатит средней и тяжелой степени. Концентрации росиглитазона в плазме могут повышаться у людей с существующими проблемами печени. [ 43 ]

Противопоказания

[ редактировать ]

И росиглитазон, и пиоглитазон противопоказаны людям с класса по NYHA сердечной недостаточностью III и IV . Их не рекомендуется применять при сердечной недостаточности. [ 44 ]

В Европе росиглитазон был противопоказан при сердечной недостаточности или сердечной недостаточности в анамнезе на всех стадиях NYHA, для совместного применения с инсулином и при остром коронарном синдроме. [ 17 ] Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало 23 сентября 2010 года отстранить Avandia от европейского рынка. [ 10 ] [ 11 ]

Фармакология

[ редактировать ]
Две таблетки Авандия для перорального применения по 2 мг

Росиглитазон относится к группе тиазолидиндионов. Тиазолидиндионы действуют как сенсибилизаторы инсулина. Они снижают концентрацию глюкозы, жирных кислот и инсулина в крови. Они действуют путем связывания с рецепторами, активирующими пролифератор пероксисом (PPAR). PPAR представляют собой факторы транскрипции, которые находятся в ядре и активируются лигандами, такими как тиазолидиндионы. Тиазолидиндионы проникают в клетку, связываются с ядерными рецепторами и изменяют экспрессию генов. Несколько PPAR включают PPARα, PPARβ/δ и PPARγ. Тиазолидиндионы связываются с PPARγ .

PPAR экспрессируются в жировых клетках, клетках печени, мышц, сердца, внутренней стенки (эндотелия) и гладких мышц кровеносных сосудов. PPARγ экспрессируется главным образом в жировой ткани, где он регулирует гены, участвующие в дифференцировке жировых клеток (адипоцитов), поглощении и хранении жирных кислот, а также поглощении глюкозы. Он также обнаружен в бета-клетках поджелудочной железы, сосудистом эндотелии и макрофагах. [ 45 ] Росиглитазон является селективным лигандом PPARγ и не оказывает PPARα-связывающего действия. Другие препараты связываются с PPARα.

Росиглитазон также оказывает противовоспалительное действие в дополнение к влиянию на резистентность к инсулину . Ядерный фактор каппа-B ( NF-κB ), сигнальная молекула, стимулирует воспалительные пути. Ингибитор NF-κB (IκB) подавляет воспалительные пути. Когда пациенты принимают росиглитазон, уровень NF-κB падает, а уровень IκB повышается. [ 46 ]

История

[ редактировать ]

Росиглитазон был одобрен FDA США в 1999 г. и EMA в 2000 г.; Однако EMA потребовало провести два постмаркетинговых исследования долгосрочных побочных эффектов: одно — для хронической сердечной недостаточности, а другое — для сердечно-сосудистых эффектов. [ 10 ]

Общество и культура

[ редактировать ]

Продажи

[ редактировать ]

В 2006 году продажи препарата в США составили 2,2 миллиарда долларов. [ 47 ] Продажи во 2 квартале 2007 года снизились на 22% по сравнению с 2006 годом. [ 48 ] Продажи в 4 квартале 2007 года упали до 252 миллионов долларов. [ 49 ]

Хотя продажи снизились с 2007 года из-за проблем с безопасностью, продажи Avandia за 2009 год по всему миру составили 1,2 миллиарда долларов. [ 50 ]

Судебные процессы

[ редактировать ]

По данным аналитиков UBS, к марту 2010 года было подано 13 тысяч исков. [ 51 ] В число подавших иск входит: округ Санта-Клара, штат Калифорния , который утверждает, что потратил 2 миллиона долларов на росиглитазон в период с 1999 по 2007 год в своей государственной больнице, и требует «тройного возмещения ущерба». [ 52 ] В мае 2010 года GlaxoSmithKline (GSK) достигла соглашения об урегулировании некоторых дел против компании, согласившись выплатить 60 миллионов долларов для разрешения 700 исков. [ 53 ] В июле 2010 года GSK достигла мирового соглашения о закрытии еще 10 000 исков против нее, согласившись выплатить около 460 миллионов долларов для урегулирования этих исков. [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]

В 2012 году Министерство юстиции США объявило, что GlaxoSmithKline согласилась признать себя виновной и выплатить штраф в размере 3 миллиардов долларов, отчасти за сокрытие результатов двух исследований сердечно-сосудистой безопасности Avandia в период с 2001 по 2007 год. Мировое соглашение основано на исках четырех сотрудников. из GlaxoSmithKline, включая бывшего старшего менеджера по маркетинговому развитию компании и регионального вице-президента, который сообщил правительству о ряде ненадлежащих практик с конца 1990-х до середины 2000-х годов. [ 37 ]

Расследования США

[ редактировать ]

FDA и Конгресс США расследовали деятельность компании GlaxoSmithKline в отношении Avandia.

Сенаторы-демократ Макс Баукус и республиканец Чарльз Грассли подали отчет, призывающий GSK отозвать Avandia в 2008 году из-за побочных эффектов. В отчете отмечается, что препарат вызывает 500 предотвратимых сердечных приступов в месяц, а чиновники Glaxo пытались запугать врачей, критиковавших препарат. В нем также говорится, что GSK продолжала продавать и продвигать препарат, несмотря на то, что знала о повышенном риске сердечных приступов и инсульта. [ 57 ]

в Финансовый комитет Сената ходе группового расследования обнаружил электронные письма от должностных лиц компании GSK, в которых говорится, что компания преуменьшала значение научных выводов о рисках для безопасности, относящихся к 2000 году. искал сторонние компании для написания положительных статей об Авандии для публикации в медицинских журналах. [ 58 ] GSK защищалась, предоставляя данные о том, что ее собственные тесты показали, что Avandia безопасна, хотя отчет сотрудников FDA показал, что выводы были ошибочными. [ 59 ]

14 июля 2010 г., после двух дней обширных обсуждений, комиссия FDA, расследующая Авандию, пришла к неоднозначному голосованию. Двенадцать членов комиссии проголосовали за то, чтобы убрать препарат с рынка, 17 рекомендовали оставить его, но с более пересмотренной предупреждающей этикеткой, а трое проголосовали за сохранение его на рынке с нынешней предупреждающей этикеткой. [ 60 ] [ 61 ] Однако в группе возникли разногласия; 20 июля 2010 г. выяснилось, что один из участников дискуссии был платным докладчиком для GlaxoSmithKline, что вызвало вопросы о конфликте интересов. Этот член комиссии был одним из трех, кто проголосовал за сохранение Avandia на рынке без дополнительных предупреждающих надписей. [ 62 ] [ 63 ]

В 2011 году FDA приняло решение о пересмотре информации о назначении и руководствах по назначению всех препаратов, содержащих росилитазон. Маркировка росиглитазона в США ( Avandia , GlaxoSmithKline ) и всех препаратов, содержащих росиглитазон ( Авандамет и Авандарил ), теперь включает дополнительную информацию о безопасности и ограничениях. [ 64 ] [ 65 ] Пересмотренные инструкции ограничивают использование препарата пациентами, уже принимающими препараты, содержащие росиглитазон, или новыми пациентами, которые не могут достичь адекватного контроля гликемии с помощью других лекарств от диабета, а также теми, кто после консультации со своим лечащим врачом решили не принимать Актос ( пиоглитазон). ) или другие препараты, содержащие пиоглитазон, по медицинским показаниям. [ 66 ]

В июне 2013 года Консультативный комитет FDA рассмотрел все доступные данные, включая пересмотренное исследование RECORD, не обнаружил никаких доказательств повышенного сердечно-сосудистого риска при приеме Avandia и проголосовал за снятие ограничений на маркетинг Avandia в Соединенных Штатах. В ноябре 2013 года FDA США сняло эти маркетинговые ограничения на продукт. [ 67 ] По указанию FDA производитель Avandia, компания GlaxoSmithKline, профинансировала Институт клинических исследований Дьюка для повторного анализа необработанных данных исследования. На заседании комиссии 2010 года трое участников проголосовали за то, что существующие предупреждения достаточно хороши; двое из них были еще в 2013 году. Семь проголосовали за ужесточение этих предупреждений, и пятеро из них вернулись. Но из 10, проголосовавших за ограничение использования Avandia, вернулись только четверо. А из 12, проголосовавших в 2010 году за вывод Avandia с рынка, вернулись только трое. [ 68 ]

Европейские расследования

[ редактировать ]

В 2000 году EMA запросило исследование для решения проблем сердечно-сосудистой безопасности, и его создатели согласились провести постмаркетинговое долгосрочное исследование сердечно-сосудистой заболеваемости/смертности у пациентов, принимавших росиглитазон в сочетании с сульфонилмочевиной или метформином: исследование RECORD. . Результаты, опубликованные в 2009 году, показали не меньшую эффективность в отношении сердечно-сосудистых событий и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний при сравнении лечения росиглитазоном с метформином или сульфонилмочевиной. Для инфаркта миокарда наблюдалось статистически значимое увеличение риска. В своей оценке европейские регулирующие органы признали недостатки исследования, такие как неожиданно низкий уровень сердечно-сосудистых событий и открытый дизайн, что может привести к систематической ошибке в отчетности. Они обнаружили, что результаты были неубедительными. [ 17 ] Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало 23 сентября 2010 года отстранить Avandia от европейского рынка. [ 10 ] [ 11 ]

Согласно исследованию, проведенному Британским медицинским журналом в сентябре 2010 года, Комиссия Соединенного Королевства по лекарствам для человека рекомендовала Агентству по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) еще в июле 2010 года прекратить продажу Avandia, поскольку «риски, связанные с ней, перевешивают ее преимущества». Кроме того, расследование показало, что в 2000 году члены европейской комиссии, отвечавшей за рассмотрение Авандии до ее одобрения, были обеспокоены долгосрочными рисками, связанными с препаратом. [ 69 ] [ 70 ]

Новая Зеландия

[ редактировать ]

Росиглитазон был отозван с рынка Новой Зеландии в апреле 2011 года, поскольку Medsafe пришла к выводу, что предполагаемые сердечно-сосудистые риски этого лекарства для пациентов с диабетом 2 типа перевешивают его преимущества. [ 71 ]

ЮАР

[ редактировать ]

В уведомлении, опубликованном Советом по контролю за лекарственными средствами Южной Африки 5 июля 2011 г., говорилось, что 3 июля 2011 г. он принял решение вывести все лекарства, содержащие росиглитазон, с рынка Южной Африки из-за рисков для безопасности. Он запретил все новые рецепты Авандии. [ 72 ]

Споры и ответ

[ редактировать ]

После сообщений 2007 года о том, что Авандия может значительно увеличить риск сердечных приступов, этот препарат вызвал споры. В статье 2010 года в журнале Time дело Авандии используется как свидетельство нарушения системы регулирования FDA, которое «может оказаться как преступным, так и смертельным». В нем подробно описываются неудачи в раскрытии информации, добавляя: «Отчеты Конгресса показали, что GSK опиралась на ранние доказательства рисков для сердца, связанных с ее препаратом, и что FDA знало об опасностях за несколько месяцев до того, как проинформировало общественность». В нем сообщается, что «FDA расследует, нарушила ли GSK закон, не проинформировав агентство полностью о рисках для сердца Авандии», по словам заместителя комиссара FDA доктора Джошуа Шарфштейна. GSK угрожала ученым, которые сообщали о неблагоприятных результатах исследований, и получила несколько писем с предупреждениями от FDA за вводящий в заблуждение маркетинг и непредоставление клинических данных. [ 73 ] Производитель препарата GlaxoSmithKline столкнулся с серьезной негативной реакцией на компанию из-за разногласий по поводу препарата. [ 74 ] Продажи препарата значительно упали после того, как эта история впервые стала известна в 2007 году, упав с 2,5 миллиардов долларов в 2006 году до менее 408 миллионов долларов в 2009 году в США. [ 75 ]

В ответ на рост риска сердечных приступов правительство Индии приказало GSK приостановить свое исследование под названием TIDE в 2010 году. [ 76 ] [ 77 ] FDA также остановило исследование TIDE в США. [ 78 ]

Три группы врачей, Эндокринное общество , Американская диабетическая ассоциация и Американская ассоциация клинических эндокринологов , призвали пациентов продолжать принимать препарат, поскольку было бы гораздо хуже прекратить все лечение, несмотря на любой связанный с этим риск, но чтобы пациенты могли проконсультироваться своим врачам и начать переход на другой препарат, если они или их врачи заметят беспокойство. [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] Американская кардиологическая ассоциация заявила в своем заявлении в июне 2010 года: «...отчеты заслуживают серьезного внимания, и пациенты с диабетом в возрасте 65 лет и старше, получающие росиглитазон, должны обсудить полученные результаты со своим лечащим врачом... .». «Для пациентов с диабетом наиболее серьезными последствиями являются болезни сердца и инсульт, и риск их возникновения значительно увеличивается при наличии диабета. Как и в большинстве ситуаций, пациентам не следует менять или прекращать прием лекарств без консультации со своим лечащим врачом». [ 82 ] [ 83 ]

В результате дела Авандии FDA потребовало, чтобы новые лекарства для лечения диабета 2 типа были продемонстрированы сердечной безопасности. Этот процесс описан доктором Робертом Мисбином в книге «История инсулина» от инсайдера FDA, опубликованной 1 июня 2020 года на Amazon. Доктор Мисбин был первым рецензентом FDA росиглитазона (Авандия) и предупредил о его потенциале увеличения риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследовать

[ редактировать ]

Считалось, что росиглитазон может принести пользу пациентам с болезнью Альцгеймера , у которых не экспрессируется ApoE4 аллель . [ 84 ] однако исследование III фазы, предназначенное для проверки этого факта, показало, что росиглитазон неэффективен у всех пациентов, включая ApoE4 -отрицательных пациентов. [ 85 ]

Росиглитазон также может лечить язвенный колит легкой и средней степени тяжести благодаря его противовоспалительным свойствам в качестве лиганда PPAR. [ 86 ]

Росиглитазон исследовался как агент, который может ускорить перераспределение жира в организме до более женственной формы у транс-женщин, у которых перераспределение жира в результате заместительной гормональной терапии было незначительным из-за воздействия тиозолидиндионов на метаболизм жира в организме. [ 87 ]

Синтез

[ редактировать ]
Синтез росиглитазона: [ 88 ] [ 89 ] Патент США 5 646 169

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б Ниссен С.Е., Вольски К. (июнь 2007 г.). «Влияние росиглитазона на риск инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин» . Медицинский журнал Новой Англии . 356 (24): 2457–2471. doi : 10.1056/NEJMoa072761 . ПМИД   17517853 . S2CID   46431986 .
  2. ^ US 5002953 , Hindley RM, «Новые соединения», опубликован 26 марта 1991 г., передан Beecham Group plc.  
  3. ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 450. ИСБН  9783527607495 .
  4. ^ Jump up to: а б с д Чен X, Ян Л, Чжай С.Д. (декабрь 2012 г.). «Риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин среди пациентов с диабетом, которым назначены росиглитазон или пиоглитазон: метаанализ ретроспективных когортных исследований». Китайский медицинский журнал . 125 (23): 4301–4306. ПМИД   23217404 .
  5. ^ «Glaxo отказалась от исследования Avandia, бывший регулятор сказал, что дает показания» . Блумберг.
  6. ^ Харрис Дж. (19 февраля 2010 г.). «Спорные лекарства от диабета вредят сердцу, заключают США» . Нью-Йорк Таймс .
  7. ^ «Самая популярная электронная рассылка» . США сегодня . 24 мая 2011 г. Архивировано из оригинала 20 июля 2018 г. Проверено 19 мая 2011 г.
  8. ^ «FDA сняло с Avandia компании Glaxo ограничения на продажу» . Блумберг.
  9. ^ Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (25 ноября 2013 г.). «FDA требует снятия некоторых ограничений на препарат для лечения диабета Avandia» .
  10. ^ Jump up to: а б с д «Европейское агентство лекарственных средств рекомендует приостановить прием Авандии, Авандамета и Аваглима» . Новости и события . Европейское агентство лекарственных средств. 17 сентября 2018 г.
  11. ^ Jump up to: а б с «Призыв «приостановить прием» лекарств от диабета» . Новости Би-би-си. 23 сентября 2010 г.
  12. ^ «Наркотики запрещены в Индии» . Центральная организация по контролю за стандартами лекарственных средств, Dte.GHS, Министерство здравоохранения и благополучия семьи, Правительство Индии. Архивировано из оригинала 21 февраля 2015 г. Проверено 17 сентября 2013 г.
  13. ^ «Препарат от диабета отменен» . Stuff.co.nz . НЗПА . 17 февраля 2011 года. Архивировано из оригинала 13 октября 2013 года . Проверено 5 ноября 2011 г.
  14. ^ Jump up to: а б Рихтер Б., Бандейра-Эхтлер Э., Бергерхофф К., Клар С., Эбрагим Ш. (июль 2007 г.). «Росиглитазон при сахарном диабете 2 типа» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2007 (3): CD006063. дои : 10.1002/14651858.CD006063.pub2 . ПМЦ   7389529 . ПМИД   17636824 .
  15. ^ Селвин Э., Болен С., Йе Х.К., Уайли С., Уилсон Л.М., Маринопулос С.С. и др. (октябрь 2008 г.). «Сердечно-сосудистые исходы в испытаниях пероральных препаратов от диабета: систематический обзор» . Архив внутренней медицины . 168 (19): 2070–2080. дои : 10.1001/archinte.168.19.2070 . ПМЦ   2765722 . ПМИД   18955635 .
  16. ^ Аджан Р.А., Грант П.Дж. (июль 2008 г.). «Сердечно-сосудистая безопасность росиглитазона». Экспертное заключение о безопасности лекарственных средств . 7 (4): 367–376. дои : 10.1517/14740338.7.4.367 . ПМИД   18613801 . S2CID   73109231 .
  17. ^ Jump up to: а б с д Блайнд Э., Дандер К., де Графф П.А., Абади Э. (февраль 2011 г.). «Росиглитазон: взгляд на европейское регулирование» . Диабетология . 54 (2): 213–218. дои : 10.1007/s00125-010-1992-5 . ПМИД   21153629 . S2CID   33360502 .
  18. ^ Маннуччи Э., Монами М., Ди Бари М., Ламанна С., Гори Ф., Дженсини Г.Ф., Маркионни Н. (август 2010 г.). «Профиль сердечной безопасности росиглитазона: комплексный метаанализ рандомизированных клинических исследований». Международный журнал кардиологии . 143 (2): 135–140. дои : 10.1016/j.ijcard.2009.01.064 . ПМИД   19328563 .
  19. ^ Уоллак Дж.Д., Ван К., Чжан А.Д., Ченг Д., Гроссетта Нардини Х.К., Лин Х. и др. (февраль 2020 г.). «Обновление информации о росиглитазоне и сердечно-сосудистом риске посредством общих данных: метаанализ отдельных пациентов и суммарный уровень» . БМЖ . 368 : l7078. дои : 10.1136/bmj.l7078 . ПМК   7190063 . ПМИД   32024657 .
  20. ^ Jump up to: а б с Локе Ю.К., Квок К.С., Сингх С. (март 2011 г.). «Сравнительные сердечно-сосудистые эффекты тиазолидиндионов: систематический обзор и метаанализ наблюдательных исследований» . БМЖ . 342 : d1309. дои : 10.1136/bmj.d1309 . ПМК   3230110 . ПМИД   21415101 .
  21. ^ Ниссен С. «Критический обзор росиглитазона. Презентация Консультативному комитету FDA» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Проверено 30 марта 2014 г.
  22. ^ «Отзыв врача на заявку на новый препарат 21-071: Росиглитазон (Авандия)» (PDF) . 19 апреля 1999 года . Проверено 26 мая 2014 г.
  23. ^ Nissen SE (декабрь 2013 г.). «Росиглитазон: случай регуляторного высокомерия». БМЖ . 347 : f7428. дои : 10.1136/bmj.f7428 . ПМИД   24335808 . S2CID   42125428 .
  24. ^ «Безопасность малеата росиглитазона (Авандия)» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами .
  25. ^ Jump up to: а б Сингх С., Локи Ю.К., компакт-диск Furberg (сентябрь 2007 г.). «Долгосрочный риск сердечно-сосудистых событий при приеме росиглитазона: метаанализ». ДЖАМА . 298 (10): 1189–1195. дои : 10.1001/jama.298.10.1189 . ПМИД   17848653 . S2CID   41755937 .
  26. ^ Даймонд Г.А., Бакс Л., Каул С. (октябрь 2007 г.). «Неопределенное влияние росиглитазона на риск инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти». Анналы внутренней медицины . 147 (8): 578–581. дои : 10.7326/0003-4819-147-8-200710160-00182 . ПМИД   17679700 .
  27. ^ Рихтер Б., Бандейра-Эхтлер Э., Бергерхофф К., Клар С., Эбрагим Ш. (июль 2007 г.). «Росиглитазон при сахарном диабете 2 типа» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2007 (3): CD006063. дои : 10.1002/14651858.CD006063.pub2 . ПМЦ   7389529 . ПМИД   17636824 .
  28. ^ «Декеты» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами .
  29. ^ «Отчет персонала о GlaxoSmithKline и препарате от диабета Avandia» . Комитет по финансам . Сенат США. Январь 2010 года.
  30. ^ Грэм (30 июля 2007 г.). «Оценка сердечно-сосудистых рисков и пользы росиглитазона для здоровья» . Управление надзора и эпидемиологии . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США.
  31. ^ «FDA добавило предупреждение о рисках сердечно-сосудистых заболеваний к антидиабетическому препарату Avandia. Агентство заявляет, что препарат останется на рынке, пока продолжается оценка безопасности» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 14 ноября 2007 г.
  32. ^ Грэм DJ, Уэллет-Хеллстром Р., МаКарди Т.Е., Али Ф., Шолли С., Уорролл С., Келман Дж.А. (июль 2010 г.). «Риск острого инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и смерти у пожилых пациентов Medicare, получающих росиглитазон или пиоглитазон». ДЖАМА . 304 (4): 411–418. дои : 10.1001/jama.2010.920 . ПМИД   20584880 .
  33. ^ Ниссен С.Е., Вольски К. (июль 2010 г.). «Возвращение к росиглитазону: обновленный метаанализ риска инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности». Архив внутренней медицины . 170 (14): 1191–1201. doi : 10.1001/archinternmed.2010.207 . ПМИД   20656674 .
  34. ^ Маннуччи Э., Монами М., Ди Бари М., Ламанна С., Гори Ф., Дженсини Г.Ф., Маркионни Н. (август 2010 г.). «Профиль сердечной безопасности росиглитазона: комплексный метаанализ рандомизированных клинических исследований». Международный журнал кардиологии . 143 (2): 135–140. дои : 10.1016/j.ijcard.2009.01.064 . ПМИД   19328563 .
  35. ^ Jump up to: а б с д и Йонас Д., Ван Скойок Э., Джерральд К., Уайнс Р., Амик Х., Триплетт М., Рунге Т. (2011). «Обзор класса лекарств: новые лекарства от диабета, TZD и их комбинации, окончательный оригинальный отчет, обзоры классов лекарств» . Портленд (Орегон): Университет здравоохранения и науки Орегона. ПМИД   21595121 . Проверено 1 апреля 2014 г.
  36. ^ Хьюз С. (27 марта 2011 г.). «Еще больше убийственных данных о росиглитазоне» . theheart.org . Проверено 6 апреля 2011 г.
  37. ^ Jump up to: а б Томас К., Шмидт М.С. (2 июля 2012 г.). «Glaxo соглашается выплатить 3 миллиарда долларов в качестве компенсации за мошенничество» . Нью-Йорк Таймс .
  38. ^ Грэм DJ, Уэллет-Хеллстром Р., МаКарди Т.Е., Али Ф., Шолли С., Уорролл С., Келман Дж.А. (июль 2010 г.). «Риск острого инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и смерти у пожилых пациентов Medicare, получающих росиглитазон или пиоглитазон». ДЖАМА . 304 (4): 411–418. дои : 10.1001/jama.2010.920 . ПМИД   20584880 .
  39. ^ Кобиц, Александр Р. (февраль 2007 г.). «Клиническое исследование увеличения частоты переломов у пациенток, которые получали длительное лечение таблетками Avandia (росиглитазона малеат) при сахарном диабете 2 типа» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами .   (49,9 КиБ ) . ГлаксоСмитКляйн . Проверено 10 апреля 2007 г.
  40. ^ Кан С.Е. , Хаффнер С.М., Хейз М.А., Герман В.Х., Холман Р.Р., Джонс Н.П. и др. (декабрь 2006 г.). «Гликемическая устойчивость монотерапии росиглитазоном, метформином или глибуридом» . Медицинский журнал Новой Англии . 355 (23): 2427–2443. doi : 10.1056/NEJMoa066224 . ПМИД   17145742 . S2CID   30076668 .
  41. ^ Локе Ю.К., Сингх С., компакт-диск Furberg (январь 2009 г.). «Длительное применение тиазолидиндионов и переломы при диабете 2 типа: метаанализ» . CMAJ . 180 (1): 32–39. дои : 10.1503/cmaj.080486 . ПМК   2612065 . ПМИД   19073651 .
  42. ^ Кендалл С., Вултортон Э (февраль 2006 г.). «Росиглитазон (Авандия) и макулярный отек» . CMAJ . 174 (5): 623. doi : 10.1503/cmaj.060074 . ПМЦ   1389823 . ПМИД   16467508 .
  43. ^ Р. Базелт, Удаление токсичных лекарств и химикатов в организме человека , 8-е издание, Биомедицинские публикации, Фостер-Сити, Калифорния, 2008, стр. 1399-1400.
  44. ^ «росиглитазон» . DailyMed Национальная медицинская библиотека.
  45. ^ Юки-Ярвинен Х (сентябрь 2004 г.). «Тиазолидиндионы». Медицинский журнал Новой Англии . 351 (11): 1106–1118. дои : 10.1056/NEJMra041001 . ПМИД   15356308 .
  46. ^ Моханти П., Альджада А., Ганим Х., Хофмейер Д., Трипати Д., Сайед Т. и др. (июнь 2004 г.). «Доказательства мощного противовоспалительного действия росиглитазона» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (6): 2728–2735. дои : 10.1210/jc.2003-032103 . ПМИД   15181049 .
  47. ^ «FDA ужесточает предупреждения Avandia» . Медицинский маркетинг и СМИ. 14 ноября 2007 г.
  48. ^ Рубин Р. (26 июля 2007 г.). «Комиссия FDA взвесит риски для сердца в Авандиа» . США сегодня . Проверено 22 мая 2010 г.
  49. ^ «Прибыль Glaxo в четвертом квартале упала на 10% из-за продаж Avandia (обновление 6)» . Блумберг . 07.02.2008.
  50. ^ Рании Д (23 февраля 2010 г.). «Осадки Авандии могут поразить Треугольник» . Новости и обозреватель . Архивировано из оригинала 4 марта 2011 г. Проверено 5 марта 2010 г.
  51. ^ Рании Д (05 марта 2010 г.). «Авандия может стоить GSK миллиарды» . Новости и обозреватель . Архивировано из оригинала 2 октября 2012 г. Проверено 5 марта 2010 г.
  52. ^ «Округ Калифорнии подает в суд на Glaxo из-за лекарства от диабета» . Бостон Глобус . 01.03.2010. Архивировано из оригинала 5 мая 2015 года . Проверено 25 февраля 2013 г.
  53. ^ Фили Дж., Келли Т. (11 мая 2010 г.). «Glaxo заявила, что заплатит около 60 миллионов долларов в рамках первого урегулирования сердечного риска в Авандии» . Блумберг.
  54. ^ Фили Дж., Келли Т. (13 июля 2010 г.). «Glaxo заявила, что заплатит 460 миллионов долларов для урегулирования исков о возмещении ущерба Avandia» . Блумберг. Архивировано из оригинала 13 июля 2012 г.
  55. ^ Доубер А. (14 июля 2010 г.). «GSK «урегулировала претензии Avandia» в первый день слушаний по вопросам безопасности» . Независимый . Лондон.
  56. ^ «GSK урегулировала большую часть исков Avandia на сумму 460 миллионов долларов» . ФиерсФарма.
  57. ^ «Интерактивный контент: Хронология: история Авандии | Нужно знать» . ПБС. 16 июля 2010 г.
  58. ^ «Судьба Авандии может быть решена сегодня» .
  59. ^ «Безопасность Авандии снова под вопросом» .
  60. ^ «12 членов комиссии рекомендуют выйти из Avandia» . ФиерсФарма.
  61. ^ «В чем смысл голосования в Авандии?» . ФиерсФарма.
  62. ^ Манди А (20 июля 2010 г.). «Участник дискуссии, поддержавший Avandia, получает гонорары от Glaxo» . Уолл Стрит Джорнал .
  63. ^ Галлахер Дж. (20 июля 2010 г.). «Отчет: участнику дискуссии Avandia заплатила GSK» .
  64. ^ Росс Дж.С., Якевичиус С., Крумхольц Х.М., Риджуэй Дж., Монтори В.М., Александр Г.К. и др. (январь 2012 г.). «Программы Medicaid штата не использовали предварительное разрешение для содействия более безопасному назначению лекарств после предупреждения о росиглитазоне» . Дела здравоохранения . 31 (1): 188–198. дои : 10.1377/hlthaff.2011.1068 . ПМК   3319744 . ПМИД   22232110 .
  65. ^ О'Риордан М. «Новая этикетка росиглитазона включает ограничения по использованию» . theheart.org . Проверено 1 апреля 2011 г.
  66. ^ «GSK пересматривает этикетку Avandia в США, включив в нее новые ограничения на использование» . ГлаксоСмитКляйн. Архивировано из оригинала 17 февраля 2011 года . Проверено 1 апреля 2011 г.
  67. ^ «Росиглитазон-содержащие лекарства от диабета: информация о безопасности лекарств – снятие некоторых ограничений по назначению и отпуску» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США.
  68. ^ Герпер М (6 июня 2013 г.). «Голосование в Авандии положило конец эпохе скандалов, связанных с безопасностью наркотиков» . Форбс . Проверено 31 марта 2014 г.
  69. ^ Дуглас Дж (06 сентября 2010 г.). «Медицинский журнал Великобритании сомневается в лицензии Avandia» . Уолл Стрит Джорнал .
  70. ^ «Наблюдательные органы Великобритании голосуют за вывод Авандии» . ФиерсФарма.
  71. ^ «Лекарство от диабета будет отменено из-за опасений риска сердечного приступа» . Новозеландский Вестник. 17 февраля 2011 г.
  72. ^ «Вывод препаратов, содержащих росиглитазон, с рынка ЮАР» . Совет по контролю за лекарствами . Департамент здравоохранения Южно-Африканской Республики. Архивировано из оригинала 5 ноября 2011 года . Проверено 25 ноября 2012 г.
  73. ^ «После Авандии: есть ли у FDA проблемы с наркотиками?» . Время . 12 августа 2010 г. Архивировано из оригинала 15 августа 2010 г.
  74. ^ «Будет ли Авандия снята с рынка?» . Новости США.
  75. ^ «Эксклюзив: компания Takeda сегодня запускает кампанию Actos DTC» . Медицинский маркетинг и СМИ. 15 июля 2010 г.
  76. ^ Сильверман Э (20 июля 2010 г.). «Нераскрытый конфликт в комиссии FDA Avandia?» . Фармалот. Архивировано из оригинала 23 июля 2010 г.
  77. ^ «Испытания наркотиков Avandia прекращены в Индии» . CBS Детройт. 14 июля 2010 г.
  78. ^ «FDA приказывает Glaxo прекратить исследование Avandia» . foodconsumer.org. Архивировано из оригинала 09.11.2014.
  79. ^ «Не выбрасывайте Avandia, группы диабетиков призывают пациентов» . Рейтер . 15 июля 2010 г.
  80. ^ Мо II TH (15 июля 2010 г.). «Пациенты, принимающие Авандию, должны продолжать это делать, говорят группы врачей» . Лос-Анджелес Таймс .
  81. ^ Кац Н (16 июля 2010 г.). «Новости Avandia: что вам нужно знать» . Новости CBS .
  82. ^ «Ускоренные выстрелы» . Лос-Анджелес Таймс . 29 июня 2010 г.
  83. ^ «Комментарий Американской кардиологической ассоциации: Консультативный комитет рекомендует Управлению по контролю за продуктами и лекарствами США оставить росиглитазон (Авандия) на рынке, продолжить клинические испытания безопасности и эффективности» . Новости здоровья . красныйОрбита. [ постоянная мертвая ссылка ]
  84. ^ Риснер М.Э., Сондерс А.М., Альтман Дж.Ф., Орманди Г.К., Крафт С., Фоли И.М. и др. (2006). «Эффективность росиглитазона в генетически определенной популяции с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера». Журнал «Фармакогеномика» . 6 (4): 246–254. дои : 10.1038/sj.tpj.6500369 . ПМИД   16446752 .
  85. ^ Голд М., Олдертон С., Звартау-Хинд М., Эггинтон С., Сондерс А.М., Иризарри М. и др. (2010). «Монотерапия росиглитазоном при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы» . Деменция и гериатрические когнитивные расстройства . 30 (2): 131–146. дои : 10.1159/000318845 . ПМК   3214882 . ПМИД   20733306 .
  86. ^ Льюис Джей Ди (май 2008 г.). «Станет ли 2008 год началом новой эры клинических исследований в гастроэнтерологии?» . Гастроэнтерология . 134 (5): 1289. doi : 10.1053/j.gastro.2008.03.030 . ПМИД   18471502 .
  87. ^ Малик И., Барретт Дж., Сил Л. (март 2009 г.). «Тиазолиндиндионы полезны для достижения распределения жира по женскому типу у транссексуалов между мужчинами и женщинами» . Эндокринные рефераты . 19 . ISSN   1470-3947 .
  88. ^ Кантелло, Британская Колумбия, Коуторн, Массачусетс, Хэй Д., Хиндли Р.М., Смит С.А., Терлби П.Л. (май 1994 г.). «Синтез BRL 49653 - нового и мощного антигипергликемического средства». Письма по биоорганической и медицинской химии . 4 (10): 1181–1184. дои : 10.1016/S0960-894X(01)80325-5 .
  89. ^ Джонсон Д.С., Ли Джей-Джей (ред.). «Синтез росиглитазона». Искусство синтеза лекарств . стр. 121–122.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Rosiglitazone&oldid=1238838684"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 15837dba8480af9613c923a12ecf4569__1722889200
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/15/69/15837dba8480af9613c923a12ecf4569.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Rosiglitazone - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)