GW501516
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 21 Ч 18 Ж 3 Н О 3 С 2 |
| Молярная масса | 453.49 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
GW501516 (также известный как GW-501,516 , GW1516 , GSK-516 , Кардарин , а на черном рынке как Эндуробол [ 1 ] ) представляет собой PPARδ агонист рецептора , который был изобретен в результате сотрудничества компаний Ligand Pharmaceuticals и GlaxoSmithKline в 1990-х годах. Он вступил в клиническую разработку в качестве кандидата на лекарство от метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний , но от него отказались в 2007 году, поскольку испытания на животных показали, что препарат вызывает быстрое развитие рака в нескольких органах. [ 2 ]
В 2007 году было опубликовано исследование, показывающее, что высокие дозы GW501516, вводимые мышам, значительно улучшают их физическую работоспособность; эта работа широко обсуждалась в популярных средствах массовой информации и привела к появлению черного рынка препарата-кандидата и злоупотреблению им спортсменами в качестве допингового агента . Всемирное антидопинговое агентство (ВАДА) разработало тест на GW501516 и другие связанные с ним химические вещества и добавило их в список запрещенных веществ в 2009 году; он выпустил дополнительные предупреждения для спортсменов о том, что GW501516 небезопасен.
История
[ редактировать ]GW501516 был первоначально обнаружен в ходе исследовательского сотрудничества между GSK и Ligand Pharmaceuticals , которое началось в 1992 году. [ 3 ] Об открытии соединения было опубликовано в выпуске PNAS за 2001 год . [ 4 ] Оливер и др. сообщили, что для его разработки они использовали « комбинаторную химию и структурный дизайн лекарств ». [ 5 ] Одним из авторов был сын Лео Штернбаха, открывшего бензодиазепины в 1960-х годах. [ 6 ]
R&D Focus Drug News сообщила, что GSK начала I фазу испытаний препарата для лечения гиперлипидемии в 2000 году. [ 7 ] за которым последовал этап I/II в 2002 году. [ 8 ] В 2003 году Ligand Pharmaceuticals получила выплату в размере 1 миллиона долларов в результате продолжения I фазы разработки GSK. [ 9 ]
К 2007 году GW501516 завершил два клинических исследования фазы II и другие исследования, касающиеся ожирения , диабета , дислипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний . [ 10 ] [ 11 ] но GSK отказалась от дальнейшей разработки препарата в 2007 году по причинам, которые на тот момент не были раскрыты. [ 12 ] Позже выяснилось, что препарат был прекращен, поскольку испытания на животных показали, что препарат вызывал быстрое развитие рака в нескольких органах при дозировке 3 мг/кг/день как у мышей, так и у крыс. [ 2 ] [ 13 ] [ 14 ]
Лаборатория Рональда М. Эванса приобрела образец GW501516 и ввела мышам гораздо более высокую дозу, чем та, которая использовалась в экспериментах GSK; они обнаружили, что это соединение значительно увеличило физическую работоспособность мышей. [ 15 ] Работа была опубликована в 2007 году в журнале Cell и широко освещалась в популярной прессе, включая The New York Times и The Wall Street Journal . [ 16 ]
Еще одно исследование на людях (сравнение кардарина с агонистом PPARα GW590735 и плацебо) было опубликовано в 2021 году. [ 17 ]
Препарат, повышающий работоспособность
[ редактировать ]Перед Олимпийскими играми в Пекине в 2008 году были высказаны опасения , что GW501516 может использоваться спортсменами в качестве препарата для повышения производительности , который в настоящее время не контролируется правилами и не обнаруживается стандартными тестами. Один из главных исследователей повышения выносливости впоследствии разработал анализ мочи для обнаружения препарата и предоставил его Международному олимпийскому комитету . Всемирное антидопинговое агентство (ВАДА) разработало тест на GW501516 и другие родственные модуляторы PPARδ . [ 18 ] и добавил такие препараты в список запрещенных в 2009 году. [ 19 ]
GW501516 рекламировался на сайтах по бодибилдингу и легкой атлетике. [ 20 ] и к 2011 году уже некоторое время был доступен на черном рынке . [ 1 ] [ 21 ] Сообщалось, что в 2011 году 10 г стоили 1000 долларов. [ 16 ] В 2012 году ВАДА переклассифицировало GW501516 из соединения, допингового для генов, в «гормон и модулятор метаболизма». [ 22 ]
В 2013 году ВАДА предприняло редкий шаг, предупредив потенциальных пользователей этого соединения о возможных рисках для здоровья, заявив, что «клиническое одобрение этого вещества не было и не будет дано»; The New Scientist объяснил это предупреждение риском того, что препарат вызывает рак. [ 20 ] [ 23 ]
Ряд спортсменов дали положительный результат на GW501516. На Вуэльте Циклиста в Коста-Рике в декабре 2012 года четыре гонщика из Коста-Рики дали положительный результат на GW501516. Трое из них были дисквалифицированы на два года, а четвертый получил 12 лет, поскольку это было его второе нарушение допинга. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] В апреле 2013 года российский велосипедист Валерий Кайков был дисквалифицирован руководящим органом велоспорта UCI после положительного результата теста на GW501516. Команда Кайкова «РусВело» немедленно уволила его [ 27 ] а в мае 2013 года венесуэльец Мигель Убето был временно дисквалифицирован командой Лампре. [ 28 ] В феврале 2014 года российская ходьба Елена Лашманова получила положительный результат на GW501516. [ 29 ] [ 30 ] В апреле 2019 года американский боксер-тяжеловес Джаррелл Миллер дал положительный результат на GW501516, из-за чего его вызов на титул чемпиона мира в супертяжелом весе Энтони Джошуа был отменен. [ 31 ] В декабре 2020 года Миллера дисквалифицировали на 2 года за неоднократные нарушения. [ 32 ] В июле 2022 года серебряный призер Олимпийских игр 2012 года на дистанции 800 м из Ботсваны Найджел Амос дал положительный результат на GW501516 и был временно дисквалифицирован всего за несколько дней до чемпионата мира по легкой атлетике 2022 года . [ 33 ] из Суринама Иссам Асинга , установивший мировой рекорд среди юношей до 20 лет в беге на 100 метров, был проинформирован 9 августа 2023 года отделом легкоатлетической безопасности , что его тест на допинг, проведенный 18 июля месяцем ранее, выявил следовые количества GW501516. Асинга утверждал в иске, поданном в Южном округе Нью-Йорка, что Gatorade предоставила ему жевательные конфеты Gatorade Recovery на церемонии награждения неделей ранее в Лос-Анджелесе, испорченные GW501516. [ 34 ]
Способ действия
[ редактировать ]GW501516 представляет собой селективный агонист (активатор) рецептора PPARδ . [ 35 ] Он демонстрирует высокое сродство (K i = 1 нМ) и эффективность (EC 50 = 1 нМ) к PPARδ с более чем 1000-кратной селективностью по отношению к PPARα и PPARγ . [ 5 ]
У крыс связывание GW501516 с PPARδ привлекает коактиватор PGC-1α . Комплекс PPARδ/коактиватор, в свою очередь, усиливает экспрессию белков, участвующих в расходе энергии. [ 36 ] Кроме того, у крыс, получавших GW501516, усиление метаболизма жирных кислот в скелетных мышцах и защита от вызванного диетой ожирения и диабета II типа наблюдалось . У макак-резусов с ожирением GW501516 повышал уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижал уровень липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). [ 36 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Ко Б (22 марта 2013 г.). «Антидопинговое агентство предупреждает читеров о вреде Эндуробола для здоровья» . Разговор.
- ^ Jump up to: а б Сахебкар А., Чу Г.Т., Уоттс Г.Ф. (март 2014 г.). «Новые агонисты рецепторов, активирующих пролифератор пероксисом: потенциальные методы лечения атерогенной дислипидемии и неалкогольной жировой болезни печени». Экспертное заключение по фармакотерапии . 15 (4): 493–503. дои : 10.1517/14656566.2014.876992 . ПМИД 24428677 . S2CID 21158696 .
Несмотря на эти многообещающие ранние результаты, дальнейшее исследование и разработка GW501516 были прекращены после того, как в исследованиях на животных была обнаружена его связь с быстрой индукцией рака в нескольких органах (печень, желудок, язык, кожа, мочевой пузырь, яичники, матка и яички).
- ^ «GW501516 GlaxoSmithKline, этапный платеж по лиганду» . Новости о лекарствах, ориентированных на исследования и разработки. 28 июня 2004 г.
- ^ Вольф Г. (ноябрь 2003 г.). «Функция дельта-рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы, в энергетическом гомеостазе» . Нутр. Преподобный . 61 (11): 387–90. doi : 10.1301/nr.2003.nov.387-390 . ПМИД 14677574 . S2CID 12362203 .
- ^ Jump up to: а б Оливер В.Р., Шенк Дж.Л., Снайт М.Р., Рассел К.С., Планкет К.Д., Бодкин Н.Л. и др. (апрель 2001 г.). «Селективный агонист дельта-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, способствует обратному транспорту холестерина» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 98 (9): 5306–11. Бибкод : 2001PNAS...98.5306O . дои : 10.1073/pnas.091021198 . ПМК 33205 . ПМИД 11309497 .
- ^ Флинн Дж. (11 февраля 2004 г.). «Отец и сын: за два поколения в исследованиях наркотиков произошел большой сдвиг» . Уолл Стрит Джорнал. [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ «GW501516 Фазовый переход I Glaxo Wellcome, Великобритания» . Новости о лекарствах, ориентированных на исследования и разработки. 20 ноября 2000 г.
- ^ «GW501516 GlaxoSmithKline фазовый переход II, Великобритания». Новости о лекарствах, ориентированных на исследования и разработки. 25 февраля 2002 г.
- ^ «Ligand Pharmaceuticals Incorporated получила промежуточный платеж в размере 1 миллиона долларов за продвижение GlaxoSmithKline разработки 501516» . Reuters: Значительные события. 5 июня 2003 г.
- ^ Бариш Г.Д., Наркар В.А., Эванс Р.М. (март 2006 г.). «PPAR delta: кинжал в сердце метаболического синдрома» . Журнал клинических исследований . 116 (3): 590–7. дои : 10.1172/JCI27955 . ПМК 1386117 . ПМИД 16511591 .
- ^ Дрессел У., Аллен Т.Л., Пиппал Дж.Б., Роде П.Р., Лау П., Маскат Дж.Е. (декабрь 2003 г.). «Агонист бета/дельта-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, GW501516, регулирует экспрессию генов, участвующих в катаболизме липидов и энергетическом разобщении в клетках скелетных мышц» . Молекулярная эндокринология . 17 (12): 2477–93. дои : 10.1210/me.2003-0151 . ПМИД 14525954 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Биллин А.Н. (октябрь 2008 г.). «Агонисты PPAR-бета / дельта при диабете 2 типа и дислипидемии: приемный сирота все еще ищет дом». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 17 (10): 1465–71. дои : 10.1517/13543784.17.10.1465 . ПМИД 18808307 . S2CID 86564263 .
- ^ Гейгер Л.Е., Дансфорд В.С., Льюис DJ, Бреннан С., Лю К.С., Ньюсхолм С.Дж. (2009). PS 895 — Исследование канцерогенности GW501516, дельта-агониста PPAR на крысах (PDF) . 48-е ежегодное собрание Общества токсикологии. Балтимор: Общество токсикологии . п. 105. Архивировано из оригинала (PDF) 4 мая 2015 г.
- ^ Ньюхолм С.Дж., Дансфорд В.С., Броди Т., Бреннан С., Браун М., Гейгер Л.Е. (2009). PS 896 — Исследование канцерогенности GW501516, дельта-агониста PPAR на мышах (PDF) . 48-е ежегодное собрание Общества токсикологии. Балтимор: Общество токсикологии . п. 105. Архивировано из оригинала (PDF) 4 мая 2015 г.
- ^ Fan W, Waizenegger W, Lin CS, Sorrentino V, He MX, Wall CE и др. (май 2017 г.). «PPARδ повышает выносливость в беге за счет сохранения глюкозы» . Клеточный метаболизм . 25 (5): 1186–1193.e4. дои : 10.1016/j.cmet.2017.04.006 . ПМЦ 5492977 . ПМИД 28467934 .
- ^ Jump up to: а б Безар М (01 ноября 2011 г.). «Быстрее. Выше. Писклее» . Внешний журнал. Архивировано из оригинала 27 августа 2012 г. Проверено 2 апреля 2013 г.
- ^ Пак Джей, Ким JY (30 июля 2021 г.). «Влияние кардарина (GW501516) на улучшение метаболического синдрома» . Журнал здоровья, спорта и кинезиологии . 2 (2): 22–27. дои : 10.47544/johsk.2021.2.2.22 .
- ^ Лоуренс Дж., Раджан А. (1 августа 2008 г.). «Предупреждение участникам Олимпийских игр в Пекине по поводу таблеток, имитирующих физические упражнения» . Новости здоровья, здоровье и благополучие . Независимый . Проверено 1 августа 2008 г.
- ↑ Запрещённый список ВАДА 2009. Архивировано 3 февраля 2009 года в Wayback Machine.
- ^ Jump up to: а б «Антидопинговое агентство предупреждает спортсменов о черном рынке наркотиков» . Новый учёный. 26 марта 2013 г.
- ^ Тевис М., Гейер Х., Томас А., Шенцер В. (май 2011 г.). «Торговля кандидатами на наркотики, необходимыми для тестирования спортивных допингов: обнаружение неутвержденных терапевтических средств, отнесенных к категории анаболических и генных допинговых агентов, в продуктах, распространяемых через Интернет». Анал с тестом на наркотики . 3 (5): 331–6. дои : 10.1002/dta.283 . ПМИД 21538997 .
- ^ Санчис-Гомар Ф, Липпи Дж (март 2012 г.). «Телмисартан как метаболический модулятор: новая перспектива в спортивном допинге?» . J Сила Cond Res . 26 (3): 608–10. дои : 10.1519/JSC.0b013e31824301b6 . ПМИД 22130396 .
- ^ «ВАДА выдает предупреждение по GW501516» . Всемирное антидопинговое агентство. 21 марта 2013 г. Архивировано из оригинала 2 июня 2013 года.
- ^ Стоукс С. (15 апреля 2013 г.). «Положительные результаты GW501516 подтверждены, трое из четырех гонщиков из одной команды BCR Pizza Hut» . velonation.com .
- ^ Стоукс С. (30 июля 2013 г.). «Каждому из четырёх гонщиков дисквалифицированы на два года за использование GW501516» . velonation.com .
- ↑ Список санкций. Архивировано 15 июля 2014 г., на Wayback Machine , uci.ch.
- ^ «Чемпион Европы Валерий Кайков уволен из-за провала допинг-теста» . Би-би-си. 11 апреля 2013 г. Проверено 11 апреля 2013 г.
- ^ «Мигель Убето Апонте временно отстранен» . UCI. 13 мая 2013 г. Архивировано из оригинала 28 июня 2013 г. Проверено 15 мая 2013 г.
- ^ Список санкционированных спортсменов - 26 июня 2014 г.
- ↑ Associated Press: В отношении российских пешеходов начато допинговое расследование , espn.com, 11 июля 2014 г.
- ^ Дэн Рафаэль (19 апреля 2019 г.). «Источники: «Большой ребенок» Миллер провалил три теста на наркотики» . ESPN.com . Проверено 21 апреля 2019 г.
- ^ «Тяжеловес Миллер получил двухлетнюю дисквалификацию PED» . ESPN.com . 2 декабря 2020 г. Проверено 13 июля 2022 г.
- ^ «Призер Лондона-2012 Найджел Амос дисквалифицирован из-за положительного результата допинг-теста» . Хранитель . 13 июля 2022 г. Проверено 13 июля 2024 г.
- ^ «Подросток-спринтер подал в суд на Gatorade из-за дисквалификации за допинг, которая стоила ему путевки на Олимпийские игры» . Вашингтон Пост . 11 июля 2022 г. Проверено 12 июля 2022 г.
- ^ Пелтон П. (апрель 2006 г.). «GW-501516 ГлаксоСмитКлайн/Лиганд». Текущее мнение об исследуемых препаратах . 7 (4): 360–70. ПМИД 16625823 .
- ^ Jump up to: а б Спречер Д.Л. (декабрь 2007 г.). «Липиды, липопротеины и рецептор-дельта, активирующий пролифератор пероксисом». Американский журнал кардиологии . 100 (11 А): n20-4. дои : 10.1016/j.amjcard.2007.08.009 . ПМИД 18047848 .