Комбинаторная химия

Комбинаторная химия включает методы химического синтеза , позволяющие получать большое количество (десятки-тысячи и даже миллионы) соединений за один процесс. Эти библиотеки соединений могут быть созданы в виде смесей, наборов отдельных соединений или химических структур, созданных с помощью компьютерного программного обеспечения. ^[1] Комбинаторную химию можно использовать для синтеза малых молекул и пептидов.

Стратегии, позволяющие идентифицировать полезные компоненты библиотек, также являются частью комбинаторной химии. Методы комбинаторной химии применяются и за пределами химии.

История [ править ]

Комбинаторная химия была изобретена Фуркой А (из Университета Этвеша Лоранда в Будапеште, Венгрия), который описал ее принцип, комбинаторный синтез и процедуру деконволюции в документе, заверенном нотариально в 1982 году. ^[2]Принцип комбинаторного метода заключается в следующем: синтезировать многокомпонентную смесь соединений (комбинаторную библиотеку) за одну поэтапную процедуру и провести ее проверку на предмет поиска потенциальных лекарственных средств или других видов полезных соединений также в рамках одного процесса. Важнейшим новшеством комбинаторного метода является использование смесей при синтезе и скрининге, что обеспечивает высокую производительность процесса. Мотивы, которые привели к изобретению, были опубликованы в 2002 году. ^[3]

Введение [ править ]

Синтез молекул комбинаторным способом может быстро привести к образованию большого количества молекул. Например, молекула с тремя точками разнообразия R1 _, R2 R3 _и ) ( _может генерировать $N_{R_{1}}\times N_{R_{2}}\times N_{R_{3}}$ возможные структуры, где $N_{R_{1}}$ , $N_{R_{2}}$ , и $N_{R_{3}}$ - количество различных используемых заместителей. ^[2]

Основной принцип комбинаторной химии состоит в том, чтобы подготовить библиотеки очень большого количества соединений, а затем идентифицировать полезные компоненты библиотек.

Хотя комбинаторная химия по-настоящему начала использоваться в промышленности только с 1990-х годов. ^[4] его корни можно увидеть еще в 1960-х годах, когда исследователь из Брюс Рокфеллера Меррифилд начал исследовать твердофазный синтез пептидов Университета .

В своей современной форме комбинаторная химия, вероятно, оказала наибольшее влияние на фармацевтическую промышленность. ^[5] Исследователи, пытающиеся оптимизировать профиль активности соединения, создают « библиотеку » из множества различных, но родственных соединений. ^[6]^[7] Достижения в области робототехники привели к промышленному подходу к комбинаторному синтезу, что позволяет компаниям регулярно производить более 100 000 новых и уникальных соединений в год. ^[8]

Чтобы справиться с огромным количеством структурных возможностей, исследователи часто создают «виртуальную библиотеку», представляющую собой компьютерный перебор всех возможных структур данного фармакофора со всеми доступными реагентами . ^[9]Такая библиотека может состоять из тысяч и миллионов «виртуальных» соединений. Исследователь выберет подмножество «виртуальной библиотеки» для фактического синтеза на основе различных расчетов и критериев (см. ADME , вычислительная химия и QSAR ).

Полимеры (пептиды и олигонуклеотиды) [ править ]

сплит-микс (разделение и Комбинаторный синтез пул )

Комбинаторный синтез «сплит-микс» (разделение и пул) ^[10]^[11] основан на твердофазном синтезе, разработанном Меррифилдом . ^[12]Если комбинаторная пептидная библиотека синтезируется с использованием 20 аминокислот (или других типов строительных блоков), твердая подложка в виде шариков делится на 20 равных частей. После этого к каждой порции присоединяют разные аминокислоты. Третий этап – смешивание всех порций. Эти три шага составляют цикл. Удлинение пептидных цепей можно осуществить, просто повторяя этапы цикла.

Процедура иллюстрируется синтезом библиотеки дипептидов с использованием одних и тех же трех аминокислот в качестве строительных блоков в обоих циклах. Каждый компонент этой библиотеки содержит две аминокислоты, расположенные в разном порядке. Аминокислоты, используемые в соединениях, обозначены на рисунке желтыми, синими и красными кружками. Расходящиеся стрелки показывают разделение твердой смолы носителя (зеленые кружки) на равные части, вертикальные стрелки означают соединение, а сходящиеся стрелки обозначают смешивание и гомогенизацию частей носителя.

На рисунке видно, что в двух синтетических циклах образуется 9 дипептидов. В третьем и четвертом циклах образуется 27 трипептидов и 81 тетрапептид соответственно.

«Синтез разделенного микса» имеет несколько выдающихся особенностей:

Это очень эффективно. Как видно из рисунка, количество пептидов, образующихся в процессе синтеза (3, 9, 27, 81), увеличивается экспоненциально с количеством выполненных циклов. При использовании 20 аминокислот в каждом синтетическом цикле количество образующихся пептидов составляет: 400, 8000, 160000 и 3200000 соответственно. Это означает, что количество пептидов увеличивается экспоненциально с количеством выполненных циклов.
В процессе образуются все пептидные последовательности, которые можно определить по комбинации аминокислот, используемых в циклах.
Порционирование носителя на равные образцы обеспечивает образование компонентов библиотеки практически в равных молярных количествах.
На каждой бусине носителя образуется только один пептид. Это является следствием использования только одной аминокислоты на стадиях связывания. Однако совершенно неизвестно, какой именно пептид занимает выбранную бусину.
Метод разделенной смеси можно использовать для синтеза органических или любого другого типа библиотеки, которую можно получить из ее строительных блоков в поэтапном процессе.

В 1990 году три группы описали методы приготовления пептидных библиотек биологическими методами. ^[13]^[14]^[15]и год спустя Fodor et al. опубликовал замечательный метод синтеза пептидных массивов на небольших предметных стеклах. ^[16]

Метод «параллельного синтеза» был разработан Марио Гейсеном и его коллегами для приготовления пептидных массивов. ^[17]Они синтезировали 96 пептидов на пластиковых стержнях (штырях), покрытых на концах твердой подложкой. Штыри погружали в раствор реагентов, помещенный в лунки микротитровального планшета . Метод широко применяется, в частности, при использовании автоматических параллельных синтезаторов. Хотя параллельный метод гораздо медленнее реального комбинаторного, его преимущество в том, что точно известно, какой пептид или другое соединение образуется на каждом штифте.

Были разработаны дополнительные процедуры, позволяющие объединить преимущества как разделенного микса, так и параллельного синтеза. В методе, описанном двумя группами ^[18]^[19]твердый носитель был заключен в проницаемые пластиковые капсулы вместе с радиочастотной меткой, на которой был указан код соединения, которое должно образоваться в капсуле. Процедура проводилась аналогично методу разделения смеси. Однако на этапе разделения капсулы распределялись по реакционным сосудам в соответствии с кодами, считанными с радиочастотных меток капсул.

Другой метод для той же цели был разработан Furka et al. ^[20]называется «синтезом струн». В этом методе капсулы не имели кода. Их нанизывают, как жемчуг в ожерелье, и помещают в реакционные сосуды в виде нити. Идентичность капсул, а также их содержимое запоминаются по их положению, занимаемому на струнах. После каждого этапа сцепления капсулы перераспределяются между новыми строками по определенным правилам.

Малые молекулы [ править ]

В процессе открытия лекарств синтез и биологическая оценка представляющих интерес малых молекул обычно были долгим и трудоемким процессом. Комбинаторная химия возникла в последние десятилетия как подход, позволяющий быстро и эффективно синтезировать большое количество потенциальных веществ. Кандидаты в низкомолекулярные лекарства. В типичном синтезе в конце синтетической схемы образуется только одна целевая молекула, причем на каждом этапе синтеза образуется только один продукт. При комбинаторном синтезе , когда используется только один исходный материал, можно синтезировать большую библиотеку молекул, используя идентичные условия реакции, которые затем можно проверить на их биологическую активность . Этот пул продуктов затем разделяется на три равные части, содержащие каждый из трех продуктов, а затем каждый из трех отдельных пулов подвергается реакции с другой единицей реагента B, C или D, в результате чего из трех предыдущих получается 9 уникальных соединений. Затем этот процесс повторяется до тех пор, пока не будет добавлено желаемое количество строительных блоков, в результате чего образуется множество соединений. При синтезе библиотеки соединений путем многостадийного синтеза необходимо использовать эффективные методы реакции, и если после каждой стадии реакции используются традиционные методы очистки, пострадают выходы и эффективность.

Твердофазный синтез предлагает потенциальные решения, позволяющие избежать необходимости типичных стадий закалки и очистки, часто используемых в синтетической химии. Как правило, исходная молекула прикрепляется к твердой основе (обычно нерастворимому полимеру ), затем проводятся дополнительные реакции, а конечный продукт очищается, а затем отщепляется от твердой основы. Поскольку интересующие молекулы прикреплены к твердой подложке, можно свести очистку после каждой реакции к одному этапу фильтрации/промывки, устраняя необходимость в утомительных стадиях жидкостно-жидкостной экстракции и выпаривания растворителя, которые используются в большинстве синтетических химических процессов. Кроме того, используя гетерогенные реагенты, можно использовать избыток реагентов для доведения вялотекущих реакций до завершения, что может еще больше повысить выходы. Избыточные реагенты можно просто смыть без необходимости дополнительных стадий очистки, таких как хроматография .

За прошедшие годы было разработано множество методов совершенствования использования твердофазного органического синтеза в комбинаторной химии, включая усилия по упрощению синтеза и очистки, а также нетрадиционные методы для характеристики промежуточных продуктов. Хотя В большинстве описанных здесь примеров на каждой стадии реакции будут использоваться гетерогенные реакционные среды. Бут и Ходжес представляют собой ранний пример использования реагентов на твердом носителе только на этапе очистки традиционных синтезов в растворе. ^[21]По их мнению, Химия в растворе предлагает преимущества, позволяющие избежать реакций присоединения и расщепления, необходимых для закрепления и удаления молекул на смолах, а также устранения необходимости воссоздавать твердофазные аналоги известных реакций в растворе.

Единственная стадия очистки в конце синтеза позволяет удалить одну или несколько примесей при условии, что химическая структура вызывающей примеси известна. Хотя использование реагентов на твердом носителе значительно упрощает синтез соединений, многие комбинаторные синтезы требуют нескольких стадий, каждая из которых по-прежнему требует определенной формы очистки. Армстронг и др. описать однопоточный метод создания комбинаторных библиотек, называемый многокомпонентной конденсацией (MCC). ^[22]В этой схеме три или более реагентов реагируют так, что каждый реагент включается в конечный продукт за одну стадию, что исключает необходимость многостадийного синтеза, включающего множество стадий очистки. В MCC не требуется деконволюция для определения того, какие соединения являются биологически активными, поскольку каждый синтез в массиве имеет только один продукт, поэтому идентичность соединения должна быть однозначно известна.

Пример твердофазного красителя, сигнализирующего о связывании лиганда

В другом синтезе массива Стилл создал большую библиотеку олигопептидов путем расщепленного синтеза. ^[23]Недостатком создания многих тысяч соединений является то, что трудно определить структуру образующихся соединений. Их решение состоит в использовании молекулярных меток, в которых к шарикам прикрепляется небольшое количество (1 пмоль/бусина) красителя, и идентичность определенного шарика можно определить, проанализировав, какие метки присутствуют на шарике. Несмотря на то, насколько легко прикрепление меток позволяет идентифицировать рецепторы, было бы совершенно невозможно индивидуально проверить каждое соединение на предмет его способности связываться с рецепторами, поэтому к каждому рецептору был прикреплен краситель, так что только те рецепторы, которые связываются со своим субстратом, вызывают изменение цвета.

Когда необходимо провести множество реакций в массиве (например, 96 реакций, описанных в одном из массивов MCC Армстронга), некоторые из наиболее утомительных аспектов синтеза можно автоматизировать для повышения эффективности. Эта работа, « метод ДИВЕРСОМЕРА », была впервые применена в Парк-Дэвисе в начале 1990-х годов для параллельного проведения до 40 химических реакций. Эти усилия привели к созданию первого коммерчески доступного оборудования для комбинаторной химии (синтезатор Diversomer, который продавался Chemglass) и первому использованию робототехники для работы с жидкостями в химической лаборатории. ^[24]^[25]В этом методе используется устройство, которое автоматизирует циклы загрузки и промывки смолы, а также мониторинг и очистку реакционного цикла, и демонстрирует осуществимость своего метода и устройства, используя его для синтеза различных классов молекул, таких как гидантоины и бензодиазепины . параллельное выполнение 8 или 40 отдельных реакций. Эта и несколько других новаторских работ в области комбинаторной химии были отмечены как «классические» статьи в этой области в 1999 году. ^[26]

Зачастую невозможно использовать дорогостоящее оборудование, и Швабахер и др. описать простой метод объединения параллельного синтеза членов библиотеки и оценки целых библиотек соединений. ^[27]В их методе нить, разделенная на разные области, наматывается на цилиндр, где затем к каждой области, содержащей только один вид, присоединяется другой реагент. Затем нить снова разделяется и наматывается на цилиндр другого размера, после чего этот процесс повторяется. Прелесть этого метода в том, что идентичность каждого продукта можно узнать просто по его расположению вдоль нити, а соответствующая биологическая активность определяется с помощью Фурье-преобразования сигналов флуоресценции .

Использование бесследового компоновщика

В большинстве описанных здесь синтезов необходимо прикрепить и удалить исходный реагент к твердой подложке или удалить ее с нее. Это может привести к образованию гидроксильной группы, которая потенциально может повлиять на биологическую активность целевого соединения. Эллман использует твердофазные носители в схеме многостадийного синтеза для получения 192 отдельных производных 1,4-бензодиазепина, которые являются хорошо известными терапевтическими агентами. ^[28] Чтобы исключить возможность потенциального взаимодействия гидроксильных групп, используется новый метод с использованием силилариловой химии для связывания молекул с твердой подложкой, которая отщепляется от подложки и не оставляет следов линкера.

При закреплении молекулы на твердой основе промежуточные соединения невозможно изолировать друг от друга, не отщепляя молекулу от смолы. Поскольку многие традиционные методы определения характеристик, используемые для отслеживания хода реакции и подтверждения структуры продукта, основаны на растворах, необходимо использовать разные техники. Гель-фазная 13 C ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия MALDI и ИК-спектроскопия использовались для подтверждения структуры и мониторинга хода твердофазных реакций. ^[29] Гордон и др. описывают несколько тематических исследований, в которых имины и пептидилфосфонаты используются для создания комбинаторных библиотек малых молекул. ^[29]Для создания иминной библиотеки аминокислота, связанная со смолой, подвергается реакции в присутствии альдегида. Авторы продемонстрировали использование быстрой гель-фазной 13 C ЯМР-спектроскопии и 1 H-ЯМР-спектроскопии с вращением под магическим углом для мониторинга хода реакций и показали, что большинство иминов может образовываться всего за 10 минут при комнатной температуре, когда в качестве триметилортоформиата используется растворитель. Образовавшиеся имины затем подвергали дериватизации с получением 4-тиазолидинонов, B-лактамов и пирролидинов.

Использование твердофазных носителей значительно упрощает синтез больших комбинаторных библиотек соединений. Это делается путем прикрепления исходного материала к твердой подложке и последующего проведения последующих реакций до тех пор, пока не будет создана достаточно большая библиотека, после чего продукты отщепляются от подложки. Использование твердофазной очистки также было продемонстрировано для использования в схемах синтеза в растворной фазе в сочетании со стандартными методами очистки жидкостно-жидкостной экстракцией.

Деконволюция и скрининг [ править ]

Комбинаторные библиотеки [ править ]

Комбинаторные библиотеки представляют собой специальные многокомпонентные смеси низкомолекулярных химических соединений, которые синтезируются в одном стадийном процессе. Они отличаются как от совокупности отдельных соединений, так и от серии соединений, полученных параллельным синтезом. Важной особенностью является то, что при их синтезе используются смеси. Использование смесей обеспечивает очень высокую эффективность процесса. Оба реагента могут представлять собой смеси, и в этом случае процедура будет еще более эффективной. Однако по практическим соображениям рекомендуется использовать метод разделения смеси, при котором одна из двух смесей заменяется отдельными строительными блоками (BB). Смеси настолько важны, что не существует комбинаторных библиотек без использования смеси в синтезе, и если в процессе используется смесь, неизбежно образуются комбинаторные библиотеки. Сплит-синтез обычно реализуется с использованием твердого носителя, но его можно применять и в растворе. Поскольку он структурирует компоненты неизвестны, при скрининге необходимо использовать методы деконволюции. Одной из наиболее важных особенностей комбинаторных библиотек является то, что всю смесь можно просмотреть за один процесс. Это делает эти библиотеки очень полезными в фармацевтических исследованиях. Также могут быть синтезированы частичные библиотеки полных комбинаторных библиотек. Некоторые из них можно использовать в деконволюции. ^[30]

Деконволюция библиотек, отколовшихся от прочной поддержки [ править ]

Если синтезированные молекулы комбинаторной библиотеки отщепляются от твердого носителя, образуется растворимая смесь. В таком растворе могут быть обнаружены миллионы различных соединений. Когда был разработан этот синтетический метод, поначалу казалось невозможным идентифицировать молекулы и найти молекулы с полезными свойствами. Однако для решения этой проблемы были разработаны стратегии определения полезных компонентов. Все эти стратегии основаны на синтезе и тестировании частичных библиотек. Самая ранняя итеративная стратегия описана в вышеупомянутом документе Фурки, нотариально заверенном в 1982 году. ^[2]Позже этот метод был независимо опубликован Erb et al. под названием «Рекурсивная деконволюция» ^[31]

Рекурсивная деконволюция [ править ]

Способ понятен на рисунке. 27-членная пептидная библиотека синтезируется из трех аминокислот. После первого (А) и второго (Б) циклов образцы откладывались перед их смешиванием. Продукты третьего цикла (С) перед смешиванием расщепляются, а затем проверяются на активность. Предположим, группа, отмеченная знаком +, активна. Все члены имеют красную аминокислоту в последнем положении соединения (CP). Следовательно, активный член также имеет красную аминокислоту в последнем CP. Затем красная аминокислота присоединяется к трем образцам, отложенным после второго цикла (B), чтобы получить образцы D. После расщепления образуются три образца E. Если после тестирования образец, отмеченный знаком +, является активным, это показывает, что синяя аминокислота занимает второй КП в активном компоненте. Затем к трем образцам А присоединяют сначала синюю, затем красную аминокислоту (F), а затем снова тестируют после расщепления (G). Если +-компонент оказывается активным, последовательность активного компонента определяется и отображается в H.

Позиционное сканирование [ править ]

Позиционное сканирование было независимо введено Furka et al. ^[32] и Пинилла и др. ^[33]Метод основан на синтезе и тестировании серий подбиблиотек. в котором определенное положение последовательности занято одной и той же аминокислотой. На рисунке показаны девять подбиблиотек (B1-D3) полной библиотеки пептидных тримеров (A), состоящей из трех аминокислот. В подбиблиотеках есть позиция, которую во всех компонентах занимает одна и та же аминокислота. При синтезе подбиблиотеки носитель не делится и ко всему образцу присоединяется только одна аминокислота. В результате во всех компонентах действительно одну и ту же позицию занимает одна и та же аминокислота. Например, в подбиблиотеке B2 позиция 2 во всех девяти компонентах занята «желтой» аминокислотой. Если в скрининговом тесте эта подбиблиотека дает положительный ответ, это означает, что позиция 2 в активном пептиде также занята «желтой» аминокислотой. Аминокислотную последовательность можно определить путем тестирования всех девяти (или иногда меньше) подбиблиотек.

Полная библиотека трипептидов из 27 членов и три библиотеки пропуска. Цветные круги представляют собой аминокислоты.

Библиотеки пропусков [ править ]

В библиотеках пропусков ^[34]^[35]определенная аминокислота отсутствует во всех пептидах смеси. На рисунке показана полная библиотека и три библиотеки пропуска. Вверху показаны пропущенные аминокислоты. Если библиотека пропуска дает отрицательный результат, пропущенная аминокислота присутствует в активном компоненте.

связанных библиотек Деконволюция комбинаторных

Если пептиды не отщепляются от твердой основы, мы имеем дело со смесью гранул, каждая из которых содержит один пептид. Смит и его коллеги ^[36]ранее показали, что пептиды можно тестировать и в привязанной форме. Этот подход также использовался при скрининге пептидных библиотек. Привязанную пептидную библиотеку тестировали с растворенным целевым белком. Бусины, к которым был прикреплен белок, выбирали, белок удаляли из гранул, а затем с помощью секвенирования идентифицировали связанный пептид. Несколько иного подхода придерживались Тейлор и Моркен. ^[37]Они использовали инфракрасную термографию для идентификации катализаторов в непептидных библиотеках. Метод основан на тепле, которое выделяется в шариках, содержащих катализатор, при погружении связанной библиотеки в раствор субстрата. Когда шарики исследуют через инфракрасный микроскоп, содержащие катализатор шарики выглядят как яркие пятна, и их можно различить.

Закодированные комбинаторные библиотеки [ править ]

Если мы имеем дело с библиотекой непептидных органических библиотек, то определить идентичность содержимого шарика не так просто, как в случае с пептидной. Чтобы обойти эту трудность, были разработаны методы прикрепления к шарикам параллельно с синтезом библиотеки молекул, кодирующих структуру соединения, образующегося в шарике. Ольмейер и его коллеги опубликовали метод двоичного кодирования. ^[38]Они использовали смеси из 18 меченых молекул, которые после отделения их от шариков можно было идентифицировать с помощью электронно-захватной газовой хроматографии. Саркар и др. описали хиральные олигомеры пентеновых амидов (COPA), которые можно использовать для создания массово-кодируемых библиотек OBOC. ^[39]Керр и др. представил инновационный метод кодирования ^[40]К шарикам был прикреплен ортогонально защищенный съемный бифункциональный линкер. Один конец линкера использовался для прикрепления неприродных строительных блоков библиотеки, а с другим концом были связаны триплеты, кодирующие аминокислоты. Строительными блоками были неприродные аминокислоты, и ряд их кодирующих триплетов аминокислот можно было определить путем деградации по Эдману. Важным аспектом этого вида кодирования была возможность отделить от бусин члены библиотеки вместе с прикрепленными к ним кодирующими тегами, образуя растворимую библиотеку. Тот же подход использовали Николаев и др. для кодирования пептидами. ^[41] В 1992 году Бреннер и Лернер представили последовательности ДНК для кодирования шариков твердого носителя, что оказалось наиболее успешным методом кодирования. ^[42] Нильсен, Бреннер и Янда также использовали подход Керра для реализации кодирования ДНК. ^[43]В последнее время произошли важные достижения в секвенировании ДНК. Методы нового поколения позволяют параллельно секвенировать большое количество образцов, что очень важно при скрининге библиотек, кодируемых ДНК. Было еще одно нововведение, которое способствовало успеху кодирования ДНК. В 2000 году Халпин и Харбери исключили твердую подложку при раздельном синтезе комбинаторных библиотек, кодируемых ДНК, и заменили ее кодирующими ДНК-олигомерами. При твердофазном расщеплении и пул-синтезе количество компонентов библиотеки не может превышать количество шариков носителя. Новый подход авторов устранил это ограничение и позволил получать новые соединения практически в неограниченном количестве. ^[44]Датская компания Nuevolution, например, синтезировала библиотеку, закодированную в ДНК, содержащую 40 триллионов! компоненты ^[45]Библиотеки, кодируемые ДНК, являются растворимыми, что позволяет применять эффективное аффинное связывание при скрининге. Некоторые авторы применяют DEL для акромимы комбинаторных библиотек, кодируемых ДНК, другие используют DECL. Последнее кажется лучше, поскольку в этом названии явно выражена комбинаторная природа этих библиотек. Несколько типов комбинаторных библиотек, кодируемых ДНК, были представлены и описаны в первом десятилетии нынешнего тысячелетия. Эти библиотеки очень успешно применяются в исследованиях лекарств.

Синтез комбинаторных библиотек по шаблону ДНК, описанный в 2001 году Gartner et al. ^[46]
Комбинаторные библиотеки, кодируемые двойной фармакофорной ДНК, изобретены в 2004 году Mlecco et al. ^[47]
Маршрутизация с кодировкой последовательностей, опубликованная Харбери Халпином и Харбери в 2004 году. ^[48]
Комбинаторные библиотеки, кодирующие одиночную фармакофорную ДНК, представленные в 2008 году Manocci et al. ^[49]
Комбинаторные библиотеки, кодируемые ДНК, сформированные с использованием реактора объемом йоктолитр, опубликованного Hansen et al. в 2009 ^[50]

Подробности об их синтезе и применении можно найти на странице химической библиотеки, кодируемой ДНК . Растворимые комбинаторные библиотеки, кодируемые ДНК, также имеют недостатки. Прежде всего, полностью теряется преимущество использования прочной поддержки. Кроме того, полиионный характер кодирующих цепей ДНК ограничивает использование неводных растворителей в синтезе. По этой причине многие лаборатории предпочитают разрабатывать ДНК-совместимые реакции для использования в синтезе DECL. Многие из доступных уже описаны. ^[51]^[52]^[53]

Материаловедение [ править ]

Материаловедение применило методы комбинаторной химии для открытия новых материалов. Эта работа была инициирована П.Г. Шульцем и др. в середине девяностых ^[54]в контексте люминесцентных материалов, полученных соосаждением элементов на кремниевую подложку. Его работе предшествовал Джей Джей Ханак в 1970 году. ^[55]но в то время компьютерные и робототехнические инструменты не были доступны для распространения этого метода. Работу продолжили несколько академических групп. ^[56]^[57]^[58]^[59]а также компании с крупными программами исследований и разработок ( Symyx Technologies , GE , Dow Chemical и др.). Этот метод широко использовался для катализа, ^[60] покрытия, ^[61] электроника, ^[62] и многие другие области. ^[63] Применение соответствующих информационных инструментов имеет решающее значение для обработки, администрирования и хранения огромных объемов создаваемых данных. ^[64] Также были разработаны новые типы методов планирования экспериментов для эффективного решения больших экспериментальных пространств, которые можно охватить с помощью комбинаторных методов. ^[65]

на разнообразие , ориентированные Библиотеки

Несмотря на то, что комбинаторная химия была важной частью раннего открытия лекарств на протяжении более двух десятилетий, до сих пор только одно химическое вещество, синтезированное de novo, было одобрено FDA для клинического использования ( сорафениб , мультикиназный ингибитор, показанный для лечения распространенного рака почки). . ^[66] Было высказано предположение, что анализ низкой успешности этого подхода связан с довольно ограниченным химическим пространством , охватываемым продуктами комбинаторной химии. ^[67] Сравнивая свойства соединений в библиотеках комбинаторной химии со свойствами одобренных лекарств и натуральных продуктов, Фехер и Шмидт ^[67]отметил, что библиотеки комбинаторной химии особенно страдают от отсутствия хиральности , а также жесткости структуры, которые широко считаются свойствами, подобными лекарственным средствам. Несмотря на то, что открытие натуральных лекарств , вероятно, не было самой модной тенденцией в фармацевтической промышленности в последнее время, ^{[ нужна цитата ]} значительная часть новых химических соединений по-прежнему представляет собой соединения природного происхождения, ^[68]^[69]^[70]^[71]^[72]^[73] и поэтому было высказано предположение, что эффективность комбинаторной химии можно повысить за счет увеличения химического разнообразия скрининговых библиотек. ^[74] Поскольку хиральность и жесткость являются двумя наиболее важными характеристиками, отличающими одобренные лекарства и натуральные продукты от соединений в библиотеках комбинаторной химии, именно этим двум вопросам уделяется особое внимание в так называемых библиотеках, ориентированных на разнообразие, то есть коллекциях соединений, целью которых является охват химического пространства. просто огромного количества соединений. ^[75]^[76]^[77]^[78]^[79]^[80]

патентной Подкласс классификации

В 8-м издании Международной патентной классификации создан специальный подкласс (МПК), вступившем в силу 1 января 2006 г., для патентных заявок и патентов , связанных с изобретениями в области комбинаторной химии, : «С40В».

См. также [ править ]

Ссылки [ править ]

^ Поттель, Дж.; Муатсье, Н. (2017). «Настраиваемая генерация синтетически доступных локальных химических подпространств» . Дж. Хим. Инф. Модель . 57 (3): 454–467. doi : 10.1021/acs.jcim.6b00648 . ПМИД 28234470 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Фурка А. Исследование возможности систематического поиска фармацевтически полезных пептидов https://mersz.hu/mod/object.php?objazonosito=matud202006_f42772_i2
^ Фурка А (2002). Комбинаторная химия 20 лет спустя… Drug DiscovToday 7; 1-4. два : 10.1016/S1359-6446(02)00001-6
^ «КОМБИНАТОРНАЯ ХИМИЯ: ОБЗОР» . Международный журнал фармацевтических наук и исследований . 4 (7). Июль 2013 г. doi : 10.13040/IJPSR.0975-8232.4(7).2502-16 . Проверено 21 июня 2020 г.
^ Лесни, Марк С. (2002). «Придумывание комбинаторных материалов: химия в разработке лекарств» . Проверено 19 октября 2018 г.
^ Долле, Роланд (2011). Исторический обзор дизайна химической библиотеки . в Чжоу, Дж. З. (ред.), Проектирование химической библиотеки, Методы молекулярной биологии, Springer, 2011, Глава 1, стр. 3–25.
^ Подлевска, С.; Чарнецкий, ВМ; Кафель, Р.; Боярский, AJ (2017). «Создание нового из старого: создание комбинаторных библиотек с оптимизацией структуры соединений на основе машинного обучения». Дж. Хим. Инф. Моделирование . 57 (2): 133–147. doi : 10.1021/acs.jcim.6b00426 . ПМИД 28158942 .
^ Джеффри В. Нунан и др. «Продвижение синтеза библиотеки фаз параллельного решения посредством эффективных методов очистки, количественного определения и определения характеристик» doi : 10.1016/S1535-5535-03-00017-0 Journal of Laboratory Automation, 48 (1992) 3789].
^ Е.В.Гордеева и др. «Программа КОМПАС – оригинальный полуэмпирический подход к компьютерному синтезу» doi : 10.1016/S0040-4020(01)92270-7 Tetrahedron, 48 (1992) 3789].
^ Фурка А., Себастьен Ф., Асгедом М., Дибо Г. Рог изобилия пептидов путем синтеза. В основных моментах современной биохимии, материалы 14-го Международного биохимического конгресса. ВСП.Утрехт.1988; 5; п. 47.
^ А. Фурка, Ф. Себастьен, М. Асгедом, Г. Дибо, Общий метод быстрого синтеза многокомпонентных пептидных смесей. Межд. J. Peptide Protein Res., 1991, 37, 487-493.
^ Меррифилд РБ , 1963 Дж. Ам. хим. Соц. 85, 2149.
^ Скотт, Дж.; Смит, Г. (27 июля 1990 г.). «Поиск пептидных лигандов с библиотекой эпитопов». Наука . 249 (4967). Американская ассоциация содействия развитию науки (AAAS): 386–390. Бибкод : 1990Sci...249..386S . дои : 10.1126/science.1696028 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 1696028 .
^ Квирла, ЮВ; Питерс, Э.А.; Барретт, RW; Дауэр, WJ (1 августа 1990 г.). «Пептиды на фаге: обширная библиотека пептидов для идентификации лигандов» . Труды Национальной академии наук . 87 (16): 6378–6382. Бибкод : 1990PNAS...87.6378C . дои : 10.1073/pnas.87.16.6378 . ISSN 0027-8424 . ПМК 54537 . ПМИД 2201029 .
^ Дж. Дж. Девлин, LC Panganiban и PE Devlin Science 1990, 249, 404.
^ Фодор С.П., Рид Дж.Л., Пиррунг MC, Страйер Л., Лу А.Т., Солас Д., 1991. Светонаправленный, пространственно адресуемый параллельный химический синтез. Наука 251, 767–73.
^ HM Geysen, RH Meloen, SJ Barteling Proc. Натл. акад. наук. США 1984, 81, 3998.
^ Э. Дж. Моран, С. Саршар, Дж. Ф. Каргилл, М. Шахбаз, А Лио, АММ Мьялли, Р. В. Армстронг Дж. Ам. хим. Соц. 1995, 117, 10787.
^ KC Николау, X –Y. Сяо, З. Парандуш, А. Сеньей, член парламента Нова Ангью. хим. Межд. Эд. англ. 1995, 36, 2289.
^ А. Фурка, Дж. В. Кристенсен, Э. Хили, Х. Р. Таннер, Х. Санейи Дж. Комб. хим. 2000, 2, 220.
^ Бут, Р. Джон; Ходжес, Джон К. (1999–2001). «Стратегии реагентов на твердом носителе для быстрой очистки продуктов комбинаторного синтеза». Отчеты о химических исследованиях . 32 (1): 18–26. дои : 10.1021/ar970311n . ISSN 0001-4842 .
^ Армстронг, Роберт В.; Комбс, Эндрю П.; Темпест, Пол А.; Браун, С. Дэвид; Китинг, Томас А. (1996–2001). «Стратегии многокомпонентной конденсации для синтеза комбинаторных библиотек». Отчеты о химических исследованиях . 29 (3): 123–131. дои : 10.1021/ar9502083 . ISSN 0001-4842 . S2CID 95815562 .
^ Тем не менее, У. Кларк (1996–2001). «Открытие селективного связывания пептидов синтетическими рецепторами с использованием закодированных комбинаторных библиотек». Отчеты о химических исследованиях . 29 (3): 155–163. дои : 10.1021/ar950166i . ISSN 0001-4842 .
^ ДеВитт, Ш.; Кили, Дж. С.; Станкович, CJ; Шредер, MC; Коди, DM; Павия, MR (1993). « Диверсомеры: подход к непептидному, неолигомерному химическому разнообразию» . Труды Национальной академии наук . 90 (15): 6909–6913. Бибкод : 1993PNAS...90.6909D . дои : 10.1073/pnas.90.15.6909 . ISSN 0027-8424 . ПМК 47044 . ПМИД 8394002 .
^ ДеВитт, Шейла Хоббс; Чарник, Энтони В. (1996–2001). «Комбинаторный органический синтез с использованием метода ДИВЕРСОМЕРА Парка-Дэвиса». Отчеты о химических исследованиях . 29 (3): 114–122. дои : 10.1021/ar950209v . ISSN 0001-4842 .
^ Лебл, Михал (12 января 1999 г.). «Параллельные личные комментарии к «классическим» статьям по комбинаторной химии». Журнал комбинаторной химии . 1 (1): 3–24. дои : 10.1021/cc9800327 . ISSN 1520-4766 . ПМИД 10746012 .
^ Швабахер, Алан В.; Шэнь, Исин; Джонсон, Кристофер В. (1999–2009). «Комбинаторная химия с преобразованием Фурье». Журнал Американского химического общества . 121 (37): 8669–8670. дои : 10.1021/ja991452i . ISSN 0002-7863 .
^ Эллман, Джонатан А. (1996–2001). «Проектирование, синтез и оценка библиотек малых молекул». Отчеты о химических исследованиях . 29 (3): 132–143. дои : 10.1021/ar950190w . ISSN 0001-4842 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Гордон, EM; Галлоп, Массачусетс; Патель, Д.В. (1996–2001). «Стратегия и тактика комбинаторного органического синтеза. Применение к открытию лекарств». Отчеты о химических исследованиях . 29 (3): 144–154. дои : 10.1021/ar950170u . ISSN 0001-4842 .
^ А. Фурка Состав подбиблиотеки пептидных библиотек. Возможное применение в скрининге. Исследования по разработке лекарств 33, 90-97 (1994).
^ Эрб Э., Янда К.Д., Бреннер С. (1994) Рекурсивная деконволюция комбинаторных химических библиотек Proc. Национальная академия наук США 91; 11422-11426.
^ Фурка А, Себастьен Ф, WC 93/24517, 1993.
^ Пинилла С., Аппель Дж.Р., Блан П., Хаутен Р.А. (1993)Быстрая идентификация пептидных лигандов с высоким сродством с использованием комбинаторных библиотек синтетических пептидов с позиционным сканированием. БиоТехники 13(6); 901-5.
^ Карелл Т.Э., Винтер А., Ребек младший (1994) Новая процедура синтеза библиотек, содержащих малые органические молекулы, Angew Chem Int Ed Engl 33; 2059-2061.
^ Кампиан Э., Петерсон М., Саней Х.Х., Фурка А., (1998) Деконволюция путем пропуска библиотек, Bioorg &[Med Chem Letters 8; 2357-2362.
^ Дж. А. Смит, Дж. Г. Р. Харрел, С. Дж. Лич. Новый метод определения антигенных детерминант: синтез пептидов и радиоиммунный анализ с использованием одной и той же твердой основы. Иммунохимия 1977, 14, 565.
^ С. Дж. Тейлор, Дж. П. Моркен. Термографический выбор эффективных катализаторов из библиотечного дела, связанного с закодированным полимером, 1998, 280, 267.
^ Олмейер MHJ, Суонсон Р.Н., Диллард Л.В., Ридер Дж.К., Асулин Г., Кобаяши Р., Виглер М., Стилл В.К. (1993) Сложные синтетические химические библиотеки, индексированные молекулярными метками, Proc Natl Acad Sci USA 90; 10922-10926.
^ Саркар М., Паскаль Б.Д., Стеклер С., Акино К., Микалицио Г.К., Кодадек Т., Чалмерс М.Дж. (1993) Декодирование комбинаторных библиотек разделения и пула с помощью тандемной масс-спектрометрии диссоциации с переносом электрона, J Am Soc Mass Spectrom 24 (7): 1026 -36.
^ Керр Дж.М., Банвиль С.С., Цукерманн Р.Н. (1993) Библиотеки кодированных комбинаторных пептидов, содержащие неприродные аминокислоты, J Am Chem. Соц 115; 2529-2531.
^ Николаев В., Стерандова А., Кршнак В., Селигманн Б., Лам К.С., Салмон С.Е., Лебл М., (1993)Пептидное кодирование для определения структуры несеквенируемых полимеров в библиотеках, синтезированных и протестированных на твердофазных носителях, Pept Res. 6(3):161-70.
^ Бреннер С., Лернер Р.А. (1992) Закодированная комбинаторная химия. Proc Natl Acad Sci USA 89; 5381–5383.
^ Нильсен Дж., Бреннер С., Янда К.Д. (1993) Синтетические методы реализации закодированной комбинаторной химии. Журнал Американского химического общества, 115 (21); 9812–9813.
^ Харбери Д.Р., Халпин Д.Р. (2000) WO 00/23458.
^ Б. Хэлфорд Как библиотеки, закодированные ДНК, совершают революцию в открытии лекарств. C&EN 2017, 95, выпуск 25.
^ Гартнер З.Дж., Це Б.Н., Грубина Р.Б., Дойон Дж.Б., Снайдер Т.М., Лю Д.Р. (2004) Органический синтез с использованием шаблона ДНК и выбор библиотеки макроциклов, Science 305; 1601-1605.
^ Мелькко С., Шойерманн Дж., Дюмелин CE, Нери Д. (2004) Закодированные самособирающиеся химические библиотеки Nat Biotechnol 22; 568-574.
^ Халпин Д.Р., Харбери П.Б. (2004)Дисплей ДНК I. Маршрутизация популяций ДНК, закодированная последовательностями, PLoS Biology 2; 1015-102.
^ Манноччи Л., Чжан Ю., Шойерманн Дж., Леймбахер М., Де Беллис Г., Рицци Э., Думелин С., Мелкко С. и Нери Н. (2008). Высокопроизводительное секвенирование позволяет идентифицировать связывающие молекулы, выделенные из химических библиотек, закодированных ДНК, Proc Natl Acad Sci USA 105;17670–17675.
^ Хансен М.Х., Блакшер П., Петерсен Л.К., Хансен Т.Х., Хойфельдт Дж.В., Готелф К.В., HansenNJV (2009) Реактор ДНК в масштабе йоктолитра для эволюции малых молекул (2009) J Am Chem Soc 131; 1322-1327.
^ Люк К.К., Сатц А.Л. (2014) ДНК-совместимая химия в: Гуднау-младший, редактор РА, Справочник по химии, кодируемой ДНК: теория и приложения для исследования химического пространства и открытия лекарств, Wiley, стр. 67-98.
^ Сац А.Л., Кай Дж., Чен Ю., §, Гуднау Р., Феликс Грубер Ф., Ковальчик А., Петерсен А., Надери-Обоуди Г., Ожеховски Л., Штребель К. (2015) Многоэтапный синтез, совместимый с ДНК, и приложения к библиотекам, кодируемым ДНК. Биоконъюгатная химия. 26; 1623−1632 гг.
^ Ли Ю, Габриэле Э, Самаин Ф, Фавалли Н, Сладоевич Ф, Шойерманн Дж, Нери Д (2016) Оптимизированные условия реакции для образования амидной связи в комбинаторных библиотеках, кодируемых ДНК, ACS Comb Sci 18 (8); 438–443.
^ Х.-Д. Сян и др. «Комбинаторный подход к открытию материалов» Science 268 (1995) 1738
^ Джей Джей Ханак, Дж. Матер. Наука, 1970, 5, 964-971.
^ Комбинаторные методы разработки чувствительных материалов, Springer, 2009. ISBN 978-0-387-73712-6
^ В.М. Мирский, В. Куликов, К. Хао, О.С. Вольфбайс. Многопараметрическая высокопроизводительная характеристика комбинаторных химических микрочипов химиочувствительных полимеров. Макромолек. Рэп. Сообщение, 2004, 25, 253-258.
^ Х. Коинума и др. «Комбинаторное твердотельное материаловедение и технология» Науч. Технол. Адв. Матер. 1 (2000) 1 скачать бесплатно
^ Андрей Ионут Мардаре и др. «Комбинаторное твердотельное материаловедение и технология» Науч. Технол. Адв. Матер. 9 (2008) 035009 скачать бесплатно
^ Прикладной катализ A, том 254, выпуск 1, страницы 1–170 (10 ноября 2003 г.)
^ JN Cawse et al., Progress in Organic Coatings, Volume 47, Issue 2, August 2003, Pages 128-135.
^ Комбинаторные методы для высокопроизводительного материаловедения, Слушания MRS, том 1024E, осень 2007 г.
^ Комбинаторные методы и методы искусственного интеллекта в материаловедении II, MRS Proceedings Volume 804, осень 2004 г.
^ QSAR и комбинаторная наука, 24, номер 1 (февраль 2005 г.)
^ Дж. Н. Коуз, редактор, Экспериментальный дизайн для разработки комбинаторных и высокопроизводительных материалов , John Wiley and Sons, 2002.
^ Д. Ньюман и Г. Крэгг «Натуральные продукты как источники новых лекарств за последние 25 лет» J Nat Prod 70 (2007) 461
^ Перейти обратно: ^а ^б М. Фехер и Дж. М. Шмидт «Распределение свойств: различия между лекарствами, натуральными продуктами и молекулами из комбинаторной химии» doi : 10.1021/ci0200467 J. Chem. Инф. Вычислить. Sci., 43 (2003) 218]
^ Кордье, К.; Мортон, Д.; Меррисон, С.; Нельсон, А.; О'Лири-Стил, К. (2008). «Натуральные продукты как источник вдохновения для ориентированного на разнообразие синтеза библиотек биологически активных соединений» . Нат. Прод. Представитель . 25 (4): 719–737. дои : 10.1039/B706296F . ПМК 2496956 . ПМИД 18663392 . S2CID 15697405 .
^ де Соуза Луис, JA; Коста Баррос, член парламента; де Соуза, Северная Каролина; Муратов Е.; Скотти, Л.; Скотти, Монтана (2021). «Виртуальный скрининг базы данных натуральных продуктов». Мини-преподобный. Мед. Хим . 21 (18): 2657–2730. дои : 10.2174/1389557520666200730161549 . ПМИД 32744975 . S2CID 220965407 .
^ Харви, Алабама (2008). «Натуральные продукты в открытии лекарств». Препарат Дисков. Сегодня . 13 (19–20): 894–901. дои : 10.1016/j.drudis.2008.07.004 . ПМИД 18691670 .
^ Кохли, С. (2018). Комплексный подход к природе как источнику новых лекарств, в журнале Molecular Insight of Drug Design, под ред. Адитья, А. (PDF) . ИнтехОпен. стр. 29–44. doi : 10.5772/intechopen.74961 . S2CID 64364163 . Архивировано (PDF) из оригинала 27 мая 2022 г.
^ Кайзер, М.; Ветцель, С.; Кумар, К.; Вальдманн, Х. (2008). «Биологический синтез библиотек соединений» . Клетка. Мол. Наука о жизни . 65 (7–8): 1186–1201. дои : 10.1007/s00018-007-7492-1 . ПМЦ 11131879 . ПМИД 18193390 . S2CID 22601514 .
^ Тиг, SJ; Дэвис, AM; Лисон, PD; Опря, Т. (1999). «Проектирование свинцовоподобных комбинаторных библиотек». Энджью. хим. Межд. Эд . 38 (24): 3743–3748. doi : 10.1002/(SICI)1521-3773(19991216)38:24<3743::AID-ANIE3743>3.0.CO;2-U . ПМИД 10649345 .
^ Су К.Б., Билер А.Б., Лобковский Э., Порко Дж.А., Панек Дж.С. «Стереохимическое разнообразие посредством циклодимеризации: синтез поликетидоподобных макродиолидов». Org Lett 2003, 5:2149-2152.
^ Медина-Франко, JL; Мартинес-Майорга, К.; Джулианотти, Массачусетс; Хаутен, Р.А.; Пинилла, К. (2008). «Визуализация химического пространства при открытии лекарств». Curr Компьютерное создание лекарств . 4 (4): 322–333. дои : 10.2174/157340908786786010 .
^ Розен, Дж.; Готфрис, Дж.; Муресан, С.; Баклунд, А.; Опря, ТИ (2009). «Новые химические исследования космоса с помощью натуральных продуктов» . Дж. Мед. Хим . 52 (7): 1953–1962. дои : 10.1021/jm801514w . ПМК 2696019 . ПМИД 19265440 .
^ Лашанс, Х.; Ветцель, С.; Кумар, К.; Вальдманн, Х. (2012). «Составление диаграмм, навигация и заполнение химического пространства натуральных продуктов для открытия лекарств». Дж. Мед. Хим . 55 (13): 5989–6001. дои : 10.1021/jm300288g . ПМИД 22537178 .
^ Реймонд, Ж.-Л.; Авале, М. (2012). «Исследование химического пространства для открытия лекарств с использованием базы данных химической вселенной» . АКС хим. Нейроски . 3 (9): 649–657. дои : 10.1021/cn3000422 . ПМЦ 3447393 . ПМИД 23019491 .
^ Медина-Франко, JL (2013). Хемоинформатическая характеристика химического пространства и молекулярного разнообразия библиотек соединений, в книге «Синтез, ориентированный на разнообразие: основы и приложения в органическом синтезе, открытии лекарств и химической биологии», Трабокки, А.; Ред., Глава 10, 2013, 325-352 . Джон Уайли и сыновья, Inc.
^ Кляйн, Р.; Линделл, С.Д. (2014). Проектирование библиотеки комбинаторной химии, Химическая биология растений, Оденарт, Д.; Оверворде, П.; Эдс . Нью-Джерси: John Wiley & Sons, Inc., стр. 40–63.

Внешние ссылки [ править ]

[1] Поттель, Дж.; Муатсье, Н. (2017). «Настраиваемая генерация синтетически доступных локальных химических подпространств» . Дж. Хим. Инф. Модель . 57 (3): 454–467. doi : 10.1021/acs.jcim.6b00648 . ПМИД 28234470 .

[Furka_Á-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с Фурка А. Исследование возможности систематического поиска фармацевтически полезных пептидов https://mersz.hu/mod/object.php?objazonosito=matud202006_f42772_i2

[3] Фурка А (2002). Комбинаторная химия 20 лет спустя… Drug DiscovToday 7; 1-4. два : 10.1016/S1359-6446(02)00001-6

[4] «КОМБИНАТОРНАЯ ХИМИЯ: ОБЗОР» . Международный журнал фармацевтических наук и исследований . 4 (7). Июль 2013 г. doi : 10.13040/IJPSR.0975-8232.4(7).2502-16 . Проверено 21 июня 2020 г.

[5] Лесни, Марк С. (2002). «Придумывание комбинаторных материалов: химия в разработке лекарств» . Проверено 19 октября 2018 г.

[6] Долле, Роланд (2011). Исторический обзор дизайна химической библиотеки . в Чжоу, Дж. З. (ред.), Проектирование химической библиотеки, Методы молекулярной биологии, Springer, 2011, Глава 1, стр. 3–25.

[7] Подлевска, С.; Чарнецкий, ВМ; Кафель, Р.; Боярский, AJ (2017). «Создание нового из старого: создание комбинаторных библиотек с оптимизацией структуры соединений на основе машинного обучения». Дж. Хим. Инф. Моделирование . 57 (2): 133–147. doi : 10.1021/acs.jcim.6b00426 . ПМИД 28158942 .

[8] Джеффри В. Нунан и др. «Продвижение синтеза библиотеки фаз параллельного решения посредством эффективных методов очистки, количественного определения и определения характеристик» doi : 10.1016/S1535-5535-03-00017-0 Journal of Laboratory Automation, 48 (1992) 3789].

[9] Е.В.Гордеева и др. «Программа КОМПАС – оригинальный полуэмпирический подход к компьютерному синтезу» doi : 10.1016/S0040-4020(01)92270-7 Tetrahedron, 48 (1992) 3789].

[10] Фурка А., Себастьен Ф., Асгедом М., Дибо Г. Рог изобилия пептидов путем синтеза. В основных моментах современной биохимии, материалы 14-го Международного биохимического конгресса. ВСП.Утрехт.1988; 5; п. 47.

[11] А. Фурка, Ф. Себастьен, М. Асгедом, Г. Дибо, Общий метод быстрого синтеза многокомпонентных пептидных смесей. Межд. J. Peptide Protein Res., 1991, 37, 487-493.

[12] Меррифилд РБ , 1963 Дж. Ам. хим. Соц. 85, 2149.

[13] Скотт, Дж.; Смит, Г. (27 июля 1990 г.). «Поиск пептидных лигандов с библиотекой эпитопов». Наука . 249 (4967). Американская ассоциация содействия развитию науки (AAAS): 386–390. Бибкод : 1990Sci...249..386S . дои : 10.1126/science.1696028 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 1696028 .

[14] Квирла, ЮВ; Питерс, Э.А.; Барретт, RW; Дауэр, WJ (1 августа 1990 г.). «Пептиды на фаге: обширная библиотека пептидов для идентификации лигандов» . Труды Национальной академии наук . 87 (16): 6378–6382. Бибкод : 1990PNAS...87.6378C . дои : 10.1073/pnas.87.16.6378 . ISSN 0027-8424 . ПМК 54537 . ПМИД 2201029 .

[15] Дж. Дж. Девлин, LC Panganiban и PE Devlin Science 1990, 249, 404.

[16] Фодор С.П., Рид Дж.Л., Пиррунг MC, Страйер Л., Лу А.Т., Солас Д., 1991. Светонаправленный, пространственно адресуемый параллельный химический синтез. Наука 251, 767–73.

[17] HM Geysen, RH Meloen, SJ Barteling Proc. Натл. акад. наук. США 1984, 81, 3998.

[18] Э. Дж. Моран, С. Саршар, Дж. Ф. Каргилл, М. Шахбаз, А Лио, АММ Мьялли, Р. В. Армстронг Дж. Ам. хим. Соц. 1995, 117, 10787.

[19] KC Николау, X –Y. Сяо, З. Парандуш, А. Сеньей, член парламента Нова Ангью. хим. Межд. Эд. англ. 1995, 36, 2289.

[20] А. Фурка, Дж. В. Кристенсен, Э. Хили, Х. Р. Таннер, Х. Санейи Дж. Комб. хим. 2000, 2, 220.

[21] Бут, Р. Джон; Ходжес, Джон К. (1999–2001). «Стратегии реагентов на твердом носителе для быстрой очистки продуктов комбинаторного синтеза». Отчеты о химических исследованиях . 32 (1): 18–26. дои : 10.1021/ar970311n . ISSN 0001-4842 .

[22] Армстронг, Роберт В.; Комбс, Эндрю П.; Темпест, Пол А.; Браун, С. Дэвид; Китинг, Томас А. (1996–2001). «Стратегии многокомпонентной конденсации для синтеза комбинаторных библиотек». Отчеты о химических исследованиях . 29 (3): 123–131. дои : 10.1021/ar9502083 . ISSN 0001-4842 . S2CID 95815562 .

[23] Тем не менее, У. Кларк (1996–2001). «Открытие селективного связывания пептидов синтетическими рецепторами с использованием закодированных комбинаторных библиотек». Отчеты о химических исследованиях . 29 (3): 155–163. дои : 10.1021/ar950166i . ISSN 0001-4842 .

[24] ДеВитт, Ш.; Кили, Дж. С.; Станкович, CJ; Шредер, MC; Коди, DM; Павия, MR (1993). « Диверсомеры: подход к непептидному, неолигомерному химическому разнообразию» . Труды Национальной академии наук . 90 (15): 6909–6913. Бибкод : 1993PNAS...90.6909D . дои : 10.1073/pnas.90.15.6909 . ISSN 0027-8424 . ПМК 47044 . ПМИД 8394002 .

[25] ДеВитт, Шейла Хоббс; Чарник, Энтони В. (1996–2001). «Комбинаторный органический синтез с использованием метода ДИВЕРСОМЕРА Парка-Дэвиса». Отчеты о химических исследованиях . 29 (3): 114–122. дои : 10.1021/ar950209v . ISSN 0001-4842 .

[26] Лебл, Михал (12 января 1999 г.). «Параллельные личные комментарии к «классическим» статьям по комбинаторной химии». Журнал комбинаторной химии . 1 (1): 3–24. дои : 10.1021/cc9800327 . ISSN 1520-4766 . ПМИД 10746012 .

[27] Швабахер, Алан В.; Шэнь, Исин; Джонсон, Кристофер В. (1999–2009). «Комбинаторная химия с преобразованием Фурье». Журнал Американского химического общества . 121 (37): 8669–8670. дои : 10.1021/ja991452i . ISSN 0002-7863 .

[28] Эллман, Джонатан А. (1996–2001). «Проектирование, синтез и оценка библиотек малых молекул». Отчеты о химических исследованиях . 29 (3): 132–143. дои : 10.1021/ar950190w . ISSN 0001-4842 .

[accounts-29] Перейти обратно: ^а ^б Гордон, EM; Галлоп, Массачусетс; Патель, Д.В. (1996–2001). «Стратегия и тактика комбинаторного органического синтеза. Применение к открытию лекарств». Отчеты о химических исследованиях . 29 (3): 144–154. дои : 10.1021/ar950170u . ISSN 0001-4842 .

[30] А. Фурка Состав подбиблиотеки пептидных библиотек. Возможное применение в скрининге. Исследования по разработке лекарств 33, 90-97 (1994).

[31] Эрб Э., Янда К.Д., Бреннер С. (1994) Рекурсивная деконволюция комбинаторных химических библиотек Proc. Национальная академия наук США 91; 11422-11426.

[32] Фурка А, Себастьен Ф, WC 93/24517, 1993.

[33] Пинилла С., Аппель Дж.Р., Блан П., Хаутен Р.А. (1993)Быстрая идентификация пептидных лигандов с высоким сродством с использованием комбинаторных библиотек синтетических пептидов с позиционным сканированием. БиоТехники 13(6); 901-5.

[34] Карелл Т.Э., Винтер А., Ребек младший (1994) Новая процедура синтеза библиотек, содержащих малые органические молекулы, Angew Chem Int Ed Engl 33; 2059-2061.

[35] Кампиан Э., Петерсон М., Саней Х.Х., Фурка А., (1998) Деконволюция путем пропуска библиотек, Bioorg &[Med Chem Letters 8; 2357-2362.

[36] Дж. А. Смит, Дж. Г. Р. Харрел, С. Дж. Лич. Новый метод определения антигенных детерминант: синтез пептидов и радиоиммунный анализ с использованием одной и той же твердой основы. Иммунохимия 1977, 14, 565.

[37] С. Дж. Тейлор, Дж. П. Моркен. Термографический выбор эффективных катализаторов из библиотечного дела, связанного с закодированным полимером, 1998, 280, 267.

[38] Олмейер MHJ, Суонсон Р.Н., Диллард Л.В., Ридер Дж.К., Асулин Г., Кобаяши Р., Виглер М., Стилл В.К. (1993) Сложные синтетические химические библиотеки, индексированные молекулярными метками, Proc Natl Acad Sci USA 90; 10922-10926.

[39] Саркар М., Паскаль Б.Д., Стеклер С., Акино К., Микалицио Г.К., Кодадек Т., Чалмерс М.Дж. (1993) Декодирование комбинаторных библиотек разделения и пула с помощью тандемной масс-спектрометрии диссоциации с переносом электрона, J Am Soc Mass Spectrom 24 (7): 1026 -36.

[40] Керр Дж.М., Банвиль С.С., Цукерманн Р.Н. (1993) Библиотеки кодированных комбинаторных пептидов, содержащие неприродные аминокислоты, J Am Chem. Соц 115; 2529-2531.

[41] Николаев В., Стерандова А., Кршнак В., Селигманн Б., Лам К.С., Салмон С.Е., Лебл М., (1993)Пептидное кодирование для определения структуры несеквенируемых полимеров в библиотеках, синтезированных и протестированных на твердофазных носителях, Pept Res. 6(3):161-70.

[42] Бреннер С., Лернер Р.А. (1992) Закодированная комбинаторная химия. Proc Natl Acad Sci USA 89; 5381–5383.

[43] Нильсен Дж., Бреннер С., Янда К.Д. (1993) Синтетические методы реализации закодированной комбинаторной химии. Журнал Американского химического общества, 115 (21); 9812–9813.

[44] Харбери Д.Р., Халпин Д.Р. (2000) WO 00/23458.

[45] Б. Хэлфорд Как библиотеки, закодированные ДНК, совершают революцию в открытии лекарств. C&EN 2017, 95, выпуск 25.

[46] Гартнер З.Дж., Це Б.Н., Грубина Р.Б., Дойон Дж.Б., Снайдер Т.М., Лю Д.Р. (2004) Органический синтез с использованием шаблона ДНК и выбор библиотеки макроциклов, Science 305; 1601-1605.

[47] Мелькко С., Шойерманн Дж., Дюмелин CE, Нери Д. (2004) Закодированные самособирающиеся химические библиотеки Nat Biotechnol 22; 568-574.

[48] Халпин Д.Р., Харбери П.Б. (2004)Дисплей ДНК I. Маршрутизация популяций ДНК, закодированная последовательностями, PLoS Biology 2; 1015-102.

[49] Манноччи Л., Чжан Ю., Шойерманн Дж., Леймбахер М., Де Беллис Г., Рицци Э., Думелин С., Мелкко С. и Нери Н. (2008). Высокопроизводительное секвенирование позволяет идентифицировать связывающие молекулы, выделенные из химических библиотек, закодированных ДНК, Proc Natl Acad Sci USA 105;17670–17675.

[50] Хансен М.Х., Блакшер П., Петерсен Л.К., Хансен Т.Х., Хойфельдт Дж.В., Готелф К.В., HansenNJV (2009) Реактор ДНК в масштабе йоктолитра для эволюции малых молекул (2009) J Am Chem Soc 131; 1322-1327.

[51] Люк К.К., Сатц А.Л. (2014) ДНК-совместимая химия в: Гуднау-младший, редактор РА, Справочник по химии, кодируемой ДНК: теория и приложения для исследования химического пространства и открытия лекарств, Wiley, стр. 67-98.

[52] Сац А.Л., Кай Дж., Чен Ю., §, Гуднау Р., Феликс Грубер Ф., Ковальчик А., Петерсен А., Надери-Обоуди Г., Ожеховски Л., Штребель К. (2015) Многоэтапный синтез, совместимый с ДНК, и приложения к библиотекам, кодируемым ДНК. Биоконъюгатная химия. 26; 1623−1632 гг.

[53] Ли Ю, Габриэле Э, Самаин Ф, Фавалли Н, Сладоевич Ф, Шойерманн Дж, Нери Д (2016) Оптимизированные условия реакции для образования амидной связи в комбинаторных библиотеках, кодируемых ДНК, ACS Comb Sci 18 (8); 438–443.

[54] Х.-Д. Сян и др. «Комбинаторный подход к открытию материалов» Science 268 (1995) 1738

[55] Джей Джей Ханак, Дж. Матер. Наука, 1970, 5, 964-971.

[56] Комбинаторные методы разработки чувствительных материалов, Springer, 2009. ISBN 978-0-387-73712-6

[57] В.М. Мирский, В. Куликов, К. Хао, О.С. Вольфбайс. Многопараметрическая высокопроизводительная характеристика комбинаторных химических микрочипов химиочувствительных полимеров. Макромолек. Рэп. Сообщение, 2004, 25, 253-258.

[58] Х. Коинума и др. «Комбинаторное твердотельное материаловедение и технология» Науч. Технол. Адв. Матер. 1 (2000) 1 скачать бесплатно

[59] Андрей Ионут Мардаре и др. «Комбинаторное твердотельное материаловедение и технология» Науч. Технол. Адв. Матер. 9 (2008) 035009 скачать бесплатно

[60] Прикладной катализ A, том 254, выпуск 1, страницы 1–170 (10 ноября 2003 г.)

[61] JN Cawse et al., Progress in Organic Coatings, Volume 47, Issue 2, August 2003, Pages 128-135.

[62] Комбинаторные методы для высокопроизводительного материаловедения, Слушания MRS, том 1024E, осень 2007 г.

[63] Комбинаторные методы и методы искусственного интеллекта в материаловедении II, MRS Proceedings Volume 804, осень 2004 г.

[64] QSAR и комбинаторная наука, 24, номер 1 (февраль 2005 г.)

[65] Дж. Н. Коуз, редактор, Экспериментальный дизайн для разработки комбинаторных и высокопроизводительных материалов , John Wiley and Sons, 2002.

[66] Д. Ньюман и Г. Крэгг «Натуральные продукты как источники новых лекарств за последние 25 лет» J Nat Prod 70 (2007) 461

[pubs.acs.org-67] Перейти обратно: ^а ^б М. Фехер и Дж. М. Шмидт «Распределение свойств: различия между лекарствами, натуральными продуктами и молекулами из комбинаторной химии» doi : 10.1021/ci0200467 J. Chem. Инф. Вычислить. Sci., 43 (2003) 218]

[68] Кордье, К.; Мортон, Д.; Меррисон, С.; Нельсон, А.; О'Лири-Стил, К. (2008). «Натуральные продукты как источник вдохновения для ориентированного на разнообразие синтеза библиотек биологически активных соединений» . Нат. Прод. Представитель . 25 (4): 719–737. дои : 10.1039/B706296F . ПМК 2496956 . ПМИД 18663392 . S2CID 15697405 .

[69] де Соуза Луис, JA; Коста Баррос, член парламента; де Соуза, Северная Каролина; Муратов Е.; Скотти, Л.; Скотти, Монтана (2021). «Виртуальный скрининг базы данных натуральных продуктов». Мини-преподобный. Мед. Хим . 21 (18): 2657–2730. дои : 10.2174/1389557520666200730161549 . ПМИД 32744975 . S2CID 220965407 .

[70] Харви, Алабама (2008). «Натуральные продукты в открытии лекарств». Препарат Дисков. Сегодня . 13 (19–20): 894–901. дои : 10.1016/j.drudis.2008.07.004 . ПМИД 18691670 .

[71] Кохли, С. (2018). Комплексный подход к природе как источнику новых лекарств, в журнале Molecular Insight of Drug Design, под ред. Адитья, А. (PDF) . ИнтехОпен. стр. 29–44. doi : 10.5772/intechopen.74961 . S2CID 64364163 . Архивировано (PDF) из оригинала 27 мая 2022 г.

[72] Кайзер, М.; Ветцель, С.; Кумар, К.; Вальдманн, Х. (2008). «Биологический синтез библиотек соединений» . Клетка. Мол. Наука о жизни . 65 (7–8): 1186–1201. дои : 10.1007/s00018-007-7492-1 . ПМЦ 11131879 . ПМИД 18193390 . S2CID 22601514 .

[73] Тиг, SJ; Дэвис, AM; Лисон, PD; Опря, Т. (1999). «Проектирование свинцовоподобных комбинаторных библиотек». Энджью. хим. Межд. Эд . 38 (24): 3743–3748. doi : 10.1002/(SICI)1521-3773(19991216)38:24<3743::AID-ANIE3743>3.0.CO;2-U . ПМИД 10649345 .

[74] Су К.Б., Билер А.Б., Лобковский Э., Порко Дж.А., Панек Дж.С. «Стереохимическое разнообразие посредством циклодимеризации: синтез поликетидоподобных макродиолидов». Org Lett 2003, 5:2149-2152.

[75] Медина-Франко, JL; Мартинес-Майорга, К.; Джулианотти, Массачусетс; Хаутен, Р.А.; Пинилла, К. (2008). «Визуализация химического пространства при открытии лекарств». Curr Компьютерное создание лекарств . 4 (4): 322–333. дои : 10.2174/157340908786786010 .

[76] Розен, Дж.; Готфрис, Дж.; Муресан, С.; Баклунд, А.; Опря, ТИ (2009). «Новые химические исследования космоса с помощью натуральных продуктов» . Дж. Мед. Хим . 52 (7): 1953–1962. дои : 10.1021/jm801514w . ПМК 2696019 . ПМИД 19265440 .

[77] Лашанс, Х.; Ветцель, С.; Кумар, К.; Вальдманн, Х. (2012). «Составление диаграмм, навигация и заполнение химического пространства натуральных продуктов для открытия лекарств». Дж. Мед. Хим . 55 (13): 5989–6001. дои : 10.1021/jm300288g . ПМИД 22537178 .

[78] Реймонд, Ж.-Л.; Авале, М. (2012). «Исследование химического пространства для открытия лекарств с использованием базы данных химической вселенной» . АКС хим. Нейроски . 3 (9): 649–657. дои : 10.1021/cn3000422 . ПМЦ 3447393 . ПМИД 23019491 .

[79] Медина-Франко, JL (2013). Хемоинформатическая характеристика химического пространства и молекулярного разнообразия библиотек соединений, в книге «Синтез, ориентированный на разнообразие: основы и приложения в органическом синтезе, открытии лекарств и химической биологии», Трабокки, А.; Ред., Глава 10, 2013, 325-352 . Джон Уайли и сыновья, Inc.

[80] Кляйн, Р.; Линделл, С.Д. (2014). Проектирование библиотеки комбинаторной химии, Химическая биология растений, Оденарт, Д.; Оверворде, П.; Эдс . Нью-Джерси: John Wiley & Sons, Inc., стр. 40–63.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37]

[38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

[46]

[47]

[48]

[49]

[50]

[51]

[52]

[53]

[54]

[55]

[56]

[57]

[58]

[59]

[60]

[61]

[62]

[63]

[64]

[65]

[66]

[67]

[68]

[69]

[70]

[71]

[72]

[73]

[74]

[75]

[76]

[77]

[78]

[79]

[80]

v т Это Отрасли химии
Словарь химических формул Список биомолекул Список неорганических соединений Периодическая таблица
Аналитический	Инструментальная химия Электроаналитические методы Спектроскопия И Рамановский УФ-Вид ЯМР Масс-спектрометрии НЕТ ПМС МАЛЬДИ Процесс разделения Хроматография ГК ВЭЖХ Кристаллография Характеристика Титрование Мокрая химия Калориметрия Элементный анализ
Теоретический	Квантовая химия Вычислительная химия Математическая химия Молекулярное моделирование Молекулярная механика Молекулярная динамика Молекулярная геометрия Теория ВСЕПР
Физический	Электрохимия Спектроэлектрохимия Фотоэлектрохимия Термохимия Химическая термодинамика Наука о поверхности Интерфейс и коллоидная наука Микромеритика Криохимия Сонохимия Структурная химия Химическая физика Молекулярная физика Фемтохимия Химическая кинетика Спектроскопия Фотохимия Спиновая химия Микроволновая химия Равновесная химия Механохимия
Неорганический	Координационная химия Магнитохимия Металлоорганическая химия Лантанидорганическая химия Кластерная химия Химия твердого тела Керамическая химия
Органический	Стереохимия Стереохимия алканов Физическая органическая химия Органические реакции Органический синтез Ретросинтетический анализ Энантиоселективный синтез Полный синтез / Полусинтез Фуллереновая химия Полимерная химия Нефтехимия Динамическая ковалентная химия
Биологический	Биохимия Молекулярная биология Клеточная биология Химическая биология Биоортогональная химия Медицинская химия Фармакология Клиническая химия Нейрохимия Биоорганическая химия Биоорганометаллическая химия Бионеорганическая химия Биофизическая химия
Междисциплинарность	Ядерная химия Радиохимия Радиационная химия Актинидная химия Космохимия / Астрохимия / Звездная химия Геохимия Биогеохимия Фотогеохимия Экологическая химия Химия атмосферы Химия океана Глиняная химия Карбохимия Пищевая химия Углеводная химия Пищевая физическая химия Агрохимия Химия почвы Химическое образование Любительская химия Общая химия Тайная химия Судебная химия Судебная токсикология Посмертная химия Нанохимия Супрамолекулярная химия Химический синтез Зеленая химия Нажмите химия Комбинаторная химия Биосинтез Химическая инженерия Стехиометрия Материаловедение Металлургия Керамическая инженерия Полимерная наука
Смотрите также	История химии Нобелевская премия по химии Хронология химии открытий элементов « Центральная наука » Химическая реакция Катализ Химический элемент Химическое соединение Атом Молекула Ион Химическая субстанция Химическая связь Алхимия Квантовая механика
Категория Коммонс Портал ВикиПроект