Твердофазный синтез

В химии молекулы твердофазный синтез — это метод, при котором ковалентно с связываются твердым материалом носителя и поэтапно синтезируются в одном реакционном сосуде с использованием химии селективных защитных групп . Преимущества по сравнению с обычным синтезом в жидком состоянии включают:

Высокая эффективность и пропускная способность
Повышенная простота и скорость

Реакцию можно довести до завершения и получить высокие выходы за счет использования избытка реагента . В этом методе строительные блоки защищены во всех реактивных функциональных группах . Порядок реакций функциональных групп можно контролировать порядком снятия защиты. Этот метод используется для синтеза пептидов , ^[1]^[2] дезоксирибонуклеиновая кислота ( ДНК ), рибонуклеиновая кислота ( РНК ) и другие молекулы, которые необходимо синтезировать в определенном порядке. ^[3] Совсем недавно этот метод стал также использоваться в комбинаторной химии и других синтетических приложениях. Первоначально этот процесс был разработан в 1950-х и 1960-х годах Робертом Брюсом Меррифилдом для синтеза пептидных цепей. ^[4] и это послужило основой для его Нобелевской премии по химии 1984 года . ^[5]

В базовом методе твердофазного синтеза используются строительные блоки, имеющие две функциональные группы. Одна из функциональных групп строительного блока обычно защищена защитной группой. Исходным материалом является бусина, которая прикрепляется к строительному блоку. Сначала этот шарик добавляют в раствор защищенного строительного блока и перемешивают. После завершения реакции между шариком и защищенным строительным блоком раствор удаляют и шарик промывают. Затем защитную группу удаляют и повторяют описанные выше действия. После завершения всех этапов синтезированное соединение химически отщепляется от шарика.

Если синтезируется соединение, содержащее более двух типов строительных блоков, перед снятием защиты со строительного блока, связанного с шариком, добавляется этап; функциональная группа, которая находится на борте и не прореагировала с добавленным строительным блоком, должна быть защищена другой защитной группой, которая не удаляется при снятии защиты со строительного блока. На этом этапе предотвращаются побочные продукты, в которых отсутствует только строительный блок этого этапа. Кроме того, этот этап позволяет легко очистить синтезированное соединение после отделения от шарика.

Твердофазный пептидный синтез (SPPS)

Твердофазный синтез является распространенным методом синтеза пептидов . Обычно пептиды синтезируются от стороны карбонильной группы (С-конец) к стороне аминогруппы (N-конец) аминокислотной цепи в методе SPPS, хотя биологически пептиды синтезируются в клетках в противоположном направлении. При синтезе пептидов аминозащищенная аминокислота связывается с твердофазным материалом или смолой (чаще всего с шариками полистирола с низкой поперечной связью ), образуя ковалентную связь между карбонильной группой и смолой, чаще всего амидо- или сложноэфирную связь. связь. ^[6] Затем с аминогруппы снимают защиту и она реагирует с карбонильной группой следующей N-защищенной аминокислоты. Твердая фаза теперь несет дипептид. Этот цикл повторяется для образования желаемой пептидной цепи. После завершения всех реакций синтезированный пептид отщепляется от шарика.

Защитными группами для аминогрупп, наиболее часто используемых в синтезе пептидов, являются 9-флуоренилметилоксикарбонильная группа ( Fmoc ) и трет-бутилоксикарбонил ( Boc ). Ряд аминокислот имеют функциональные группы в боковой цепи, которые должны быть специально защищены от реакции с входящими N-защищенными аминокислотами. В отличие от групп Boc и Fmoc, они должны быть стабильными в ходе синтеза пептидов, хотя они также удаляются во время окончательного снятия защиты с пептидов.

Твердофазный синтез ДНК и РНК

сравнительно короткие фрагменты ДНК , РНК и модифицированные олигонуклеотиды Твердофазным методом синтезируют также . Хотя олигонуклеотиды можно синтезировать в колбе, их почти всегда синтезируют на твердой фазе с использованием синтезатора ДНК/РНК. Более полный обзор см. в разделе «Синтез олигонуклеотидов» . Предпочтительным методом обычно является химия фосфорамидитов, разработанная в 1980-х годах.

Твердофазный органический синтез

Методы твердофазного синтеза исторически использовались в основном в биохимических условиях с упором на пептидные соединения. Однако разработки конца 1980-х - начала 1990-х годов продемонстрировали повышенную эффективность и селективность многих реакций в твердом состоянии. Пожалуй, наиболее примечательно то, что Фумио Тода является автором и соавтором многочисленных статей по этой теме [1,2,3] и разработал множество привлекательных протоколов для ранее утомительных реакций [4,5]. Фактически, многие реакции и реагенты, чувствительные к воздуху и влаге, можно использовать без необходимости использования типичных методов использования воздуха и влаги [6-18] из-за значительного снижения диффузии паров через непористые твердые смеси по сравнению с жидкими смесями. Отсутствие пористости в любой твердофазной органической реакционной смеси обусловлено чрезвычайно низким размером частиц, получаемых при измельчении в ступке с пестиком или в шаровой мельнице, первая из которых позволяет значительно сократить время реакции, а вторая облегчает использование химии твердого тела неподготовленными операторами. На практике метод измельчения реагентов в ступке пестиком прост и интуитивно понятен и может быть выведен автономно без инструкций, просто найдя наиболее эргономически выгодный метод измельчения (который индивидуален для каждого оператора) и наблюдая за частицами смеси. размера, чтобы гарантировать, что любые макроскопические частицы измельчаются до микроскопических размеров. Дальнейшее измельчение уменьшает размеры частиц до кластеров, состоящих из нескольких сотен атомов каждый, и эти кластеры частиц реагируют с кластерами, содержащими совместимые молекулы, с образованием новых молекул продукта, которые сами обладают собственной кристаллической структурой и должны вытеснять родительские частицы, чтобы соответствовать такой структуре. . Это смещение затем перемещает родительские частицы к другим частицам с таким же малым объемом и большой площадью поверхности, что приводит к каскадным столкновениям, которые значительно увеличивают время реакции. Органические реакции в твердой фазе часто протекают в 50-100 раз быстрее, чем их аналоги, а некоторые даже в 1200 раз быстрее[19]. Твердофазный органический синтез, хотя его до сих пор не одобряют некоторые химики, может похвастаться многими преимуществами по сравнению с реакциями в растворе, особенно в скорости, селективности, устойчивости к воздуху и влаге, простоте, экологичности, безопасности и доступности. Источником отвращения к химии твердой фазы, скорее всего, является знаменитая цитата Аристотеля «No Coopora nisi Fluida», что означает «Никакая реакция не происходит в отсутствие растворителя». Это утверждение было гипотезой, основанной на том, что мясное рагу портилось, а соленое мясо — нет, само молоко портилось, а сухое молоко — нет, а из измельченного винограда получалось вино, а из сушеного винограда — нет. Эта гипотеза, как и многие другие представители химического сообщества, принималась как евангелие до тех пор, пока химик-первопроходец не доказал ее ошибочность, и по сей день она все еще принимается большинством химиков просто из-за отсутствия у них знаний об этой разработке. Даже в течение десятилетий после открытия твердофазного синтеза пептидов он не был разработан для органического синтеза до конца 1980-х годов и был разработан в результате счастливого открытия (т.е. не вдохновлен успехом твердофазного синтеза пептидов). Даже сейчас многие известные химики-синтетики не одобряют его просто на том основании, что они с ним не знакомы.

См. также

Ссылки

1. https://doi.org/10.1016/0168-1656(89)90105-3 .2. https://doi.org/10.1021/jo00274a007 3. https://doi.org/10.1021/cr940089p 4. https://doi.org/10.1039/a805884i 5. https://doi.org/10.1021/jo00013a055 6. Цзян З.-Дж.; Ли, З.-Х.; Ю, Ж.-Б.; Су, W.-KJ Орг. хим. 2016, 81 (20), 10049–10055. https://doi.org/10.1021/acs.joc.6b01938 7. Со, Т.; Исияма, Т.; Кубота, К.; Ито, H. Chem. наук. 2019, 10 (35), 8202–8210.8. Ю, Ж.; Хонг, З.; Ян, X.; Цзян, Ю.; Цзян, З.; Su, W. Beilstein J. Org. хим. 2018, 14, 786–795.9. Ю, Ж.; Шу, Х.; Ю, В.; Чен, Х.; Су, W. Adv Synth Catal 2019, 361 (22), 5133–5139.10. Гао Ю.; Фэн, К.; Со, Т.; Кубота, К.; Ито, H. Chem. наук. 2022, 13 (2), 430–438.11. Цао, Кью; Ховард, Дж.Л.; Уитли, Э.; Браун, DL Angewandte Chemie 2018, 130 (35), 11509–11513.12. Ринальди, Л.; Мартина, К.; Баррикко, Ф.; Ротоло, Л.; Кравотто, G. Molecules 2015, 20 (2), 2837–2849.13. Тан, Д.; Моттильо, К.; Каценис, А.Д.; Струкил, В.; Фришич, Т. Angew Chem Int Ed 2014, 53 (35), 9321–9324.14. Турберг, М.; Ардила-Ферро, К.Дж.; Болм, Дж.; Эрнандес, JG Angew Chem Int Ed 2018, 57 (33), 10718–10722.15. Джин, М.; Песня, Г.; Ли, З.; Чжоу, Ф.; Фан, Б.; Оуян, П. Журнал гетероциклической химии, 2014, 51 (6), 1838–1843.16. https://doi.org/10.1016/B978-0-443-16140-7.00012-2 17. https://doi.org/10.1002/anie.201906755 18. https://doi.org/10.1039/C3CS35526H 19. https://doi.org/10.1002/anie.202217723

^ Меррифилд, Брюс Артур (1963). «Твердофазный синтез пептидов. I. Синтез тетрапептида». Дж. Ам. хим. Соц . 85 (14): 2149–2154. дои : 10.1021/ja00897a025 .
^ Паломо, Хосе М. (2014). «Твердофазный синтез пептидов: обзор, посвященный получению биологически значимых пептидов» (PDF) . РСК Адв . 4 (62): 32658–32672. Бибкод : 2014RSCAd...432658P . дои : 10.1039/c4ra02458c . hdl : 10261/187255 . ISSN 2046-2069 .
^ Крчняк, Виктор; Холладей, Марк В. (2002). «Твердофазная гетероциклическая химия». Химические обзоры . 102 (1): 61–92. дои : 10.1021/cr010123h . ISSN 0009-2665 . ПМИД 11782129 .
^ Меррифилд, Б. (18 апреля 1986 г.). «Твердофазный синтез». Наука . 232 (4748): 341–347. Бибкод : 1986Sci...232..341M . дои : 10.1126/science.3961484 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 3961484 .
^ «Нобелевская премия по химии 1984 года — NobelPrize.org» . NobelPrize.org . Проверено 25 сентября 2018 г.
^ Гийе, Фабрис; Орайн, Дэвид; Брэдли, Марк (2000). «Линкеры и стратегии расщепления в твердофазном органическом синтезе и комбинаторной химии». Химические обзоры . 100 (6): 2091–2158. дои : 10.1021/cr980040+ . ISSN 0009-2665 . ПМИД 11749285 .

Дальнейшее чтение

Твердофазная комбинаторная химия, см. [1]
Амиды N-(пиримидин-2-ил)аминокислот в исследованиях лекарств, см. Полную статью.

[1] Меррифилд, Брюс Артур (1963). «Твердофазный синтез пептидов. I. Синтез тетрапептида». Дж. Ам. хим. Соц . 85 (14): 2149–2154. дои : 10.1021/ja00897a025 .

[2] Паломо, Хосе М. (2014). «Твердофазный синтез пептидов: обзор, посвященный получению биологически значимых пептидов» (PDF) . РСК Адв . 4 (62): 32658–32672. Бибкод : 2014RSCAd...432658P . дои : 10.1039/c4ra02458c . hdl : 10261/187255 . ISSN 2046-2069 .

[3] Крчняк, Виктор; Холладей, Марк В. (2002). «Твердофазная гетероциклическая химия». Химические обзоры . 102 (1): 61–92. дои : 10.1021/cr010123h . ISSN 0009-2665 . ПМИД 11782129 .

[4] Меррифилд, Б. (18 апреля 1986 г.). «Твердофазный синтез». Наука . 232 (4748): 341–347. Бибкод : 1986Sci...232..341M . дои : 10.1126/science.3961484 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 3961484 .

[5] «Нобелевская премия по химии 1984 года — NobelPrize.org» . NobelPrize.org . Проверено 25 сентября 2018 г.

[6] Гийе, Фабрис; Орайн, Дэвид; Брэдли, Марк (2000). «Линкеры и стратегии расщепления в твердофазном органическом синтезе и комбинаторной химии». Химические обзоры . 100 (6): 2091–2158. дои : 10.1021/cr980040+ . ISSN 0009-2665 . ПМИД 11749285 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]