Академический
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Код ATC | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Iuphar/bps | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Кегг | |
| Чеби | |
| Химический | |
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Echa Infocard | 100.018.271 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 9 H 14 N 4 O 5 |
| Молярная масса | 258.234 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Acadesine ( Inn ), также известный как 5-аминоимидазол-4-карбоксид-1-β- D -рибофуранозид , AICA-рибозид и AICAR , является протеинкиназы активированным AMP-активатором протеинкиназы активатор [ 1 ] который используется для лечения острого лимфобластного лейкоза [ 2 ] и может иметь применение при лечении других расстройств, таких как диабет . [ 3 ] AICAR использовался клинически для лечения и защиты от сердечного ишемического повреждения . [ 4 ] Препарат был впервые использован в 1980 -х годах в качестве метода для сохранения кровотока в сердце во время операции. [ 5 ]
Acadesine-это аденозин-регулирующий агент, разработанный Pericor Therapeutics, и лицензированный на Schering-Plough в 2007 году для исследований III фазы. Препарат является потенциальным первым в своем классе агентом для профилактики реперфузионных повреждений при хирургии CABG. Шеринг начал регистрацию пациентов в исследованиях III фазы в мае 2009 года. Исследование было прекращено в конце 2010 года на основе временного тщетного анализа. [ 6 ]
Химия
[ редактировать ]Реакция 2-бром трибензоил рибозы с диаминомалеонитрилом приводит к смещению аномерного галогена одной из аминогруппов и образованию аминосугара в основном в качестве β- аномера . Обработка этого продукта метилортоформатом в присутствии основания приводит к замене алкокси групп в ортоформы соседних аминах, что приводит к образованию кольца имидазола . Реакция с алкоксидом затем превращает нитрил, ближайший к сахару в иминоэстер; Бензоильные группы расщеплены в процессе. Перестановка Хофманна в присутствии брома и основания преобразует иминоэстер в соответствующий первичный амин. Основной гидролиз затем превращает оставшийся нитрил в амид , предоставляя академин. [ 7 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Краткий период окклюзии коронарной артериальной артерии , сопровождаемый реперфузией до длительной ишемии, известен как предварительное кондиционирование . Было показано, что это защитно. Предшественник предшествующего инфаркту миокарда может задержать гибель клеток и обеспечить большую спасение миокарда посредством реперфузионной терапии. [ 8 ] Было показано, что AICAR предварительно кондиционирует сердце незадолго до или во время ишемии. [ 9 ] AICAR запускает предварительно кондиционированное противовоспалительное состояние, увеличивая производство NO из эндотелиальной синтазы оксида азота. [ 10 ] Когда AICAR дается за 24 часа до реперфузии, он предотвращает взаимодействие после ишемических лейкоцитов-эндотелиальных клеток с увеличением производства NO. [ 11 ] AICAR-зависимое предварительное кондиционирование также опосредовано АТФ-чувствительным калиевым каналом и механизмом, зависимым от гемоксигеназы. Он увеличивает AMPK-зависимую рекрутирование АТФ-чувствительных K-каналов к сарколемме , вызывая продолжительность потенциала действия , и предотвращение перегрузки кальция во время реперфузии. [ 12 ] Снижение перегрузки кальция предотвращает воспаления активацию АФК . [ 13 ] AICAR также увеличивает AMPK-зависимое поглощение глюкозы за счет транслокации GLUT-4, что полезно для сердца во время пост-ашемической реперфузии. [ 14 ] Увеличение глюкозы во время предварительного кондиционирования AICAR удлиняет период для предварительного кондиционирования до 2 часов у кроликов и 40 минут у людей, проходящих коронарную лигирование . [ 8 ] [ 15 ] В результате AICAR уменьшает частоту и размер инфарктов миокарда до 25% у людей, что позволяет улучшить кровоток к сердцу. [ 8 ] [ 16 ] Также было показано, что лечение снижает риск ранней смерти и улучшает выздоровление после операции после ишемического травмы. [ 8 ]
Фармакология и использование в допинге
[ редактировать ]Acadesine действует как AMP-активированный агонист протеинкиназы . [ 4 ] Он стимулирует поглощение глюкозы и увеличивает активность митогенов P38 протеинкиназы α и β в ткани скелетных мышц, [ 17 ] а также подавление апоптоза путем снижения продукции реактивных кислородных соединений внутри клетки. [ 18 ]
В 2008 году исследователи из Института Солков обнаружили, что академин, введенный у мышей, значительно улучшил свои показатели в упражнениях типа выносливости, по-видимому, путем преобразования быстрых мышечных волокон в более энергоэффективный, жирный тип сжигания, медленные, медленные типы. Они также рассмотрели администрацию GW 501516 (также называемой GW1516) в сочетании с академией. Данный мышам, которые не занимались спортом, эта комбинация активировала 40% генов, которые были включены, когда мышам давали GW1516 и сделаны для упражнений. Этот результат обратил внимание на соединение как возможную спортивную выносливость. [ 19 ] Один из ведущих исследователей этого исследования разработал тест на мочу для обнаружения его и предоставил тест доступным для Международного олимпийского комитета , и Всемирное антидопинговое агентство (WADA) добавило Acadesine в запрещенный список с 2009 года. [ 20 ] Британский медицинский журнал сообщил в 2009 году, что WADA обнаружил доказательства того, что Acadesine использовалась велосипедистами в 2009 году Тур де Франс . [ 21 ]
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Favero CB, Mandell JW (сентябрь 2007 г.). «Фармакологический активатор AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) индуцирует звезд астроцитов» . Исследование мозга . 1168 : 1–10. doi : 10.1016/j.brainres.2007.06.087 . PMC 2000700 . PMID 17706943 .
- ^ Cronstein BN, Kamen Ba (декабрь 2007 г.). «5-аминоимидазол-4-карбоксид-1-бета-4-рибофуранозид (AICA-рибозид) в качестве целевого агента для терапии пациентов с острым лимфобластным лейкозом: есть ли мы там и есть ли ловушки?». Журнал педиатрической гематологии/онкологии . 29 (12): 805–7. doi : 10.1097/mph.0b013e31815bbb83 . PMID 18090925 .
- ^ Cuthbertson DJ, Babraj JA, Mustard KJ, Towler MC, Green Ka, Wackerhage H, et al. (Август 2007 г.). «5-аминоимидазол-4-карбоксид 1-бета-D-рибофуранозид остро стимулирует поглощение 2-дезоксиглюкозы скелетных мышц у здоровых мужчин» . Диабет . 56 (8): 2078–84. doi : 10.2337/db06-1716 . PMID 17513706 .
- ^ Jump up to: а беременный Corton JM, Gillespie JG, Hawley SA, Hardie DG (апрель 1995 г.). «5-аминоимидазол-4-карбоксид рибонуклеозид. Специфический метод активации AMP-активированной протеинкиназы в неповрежденных клетках?». Европейский журнал биохимии . 229 (2): 558–65. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.0558k.x . PMID 7744080 .
- ^ Galiñanes M, Bullough D, Mullane KM, Hearse DJ (август 1992 г.). «Устойчивая защита от академии от травмы, вызванной ишемией и реперфузией. Исследования в трансплантированном сердце крысы» . Циркуляция . 86 (2): 589–97. doi : 10.1161/01.cir.86.2.589 . PMID 1638724 .
- ^ «Обновление исследований и разработок» . Merck & Co., Inc. 30 июня 2010 года.
В третьем квартале 2010 года Компания прекратила внутреннюю программу клинического развития для Acadesine, агента по регулированию аденозина для повреждения реперфузии ишемии у пациентов, перенесших хирургию по шунтированию сердца. Merck решил следовать рекомендации Независимой платы по мониторингу безопасности данных («DSMB») остановить регистрацию испытания красного цвета на основе проверки DSMB предварительно определенного промежуточного тщетного анализа, который показал низкую вероятность заседания испытаний его основная конечная точка эффективности.
- ^ Ferris JP, Devadas B, Huang CH, Ren WY (1985). "Нуклеозиды из углеводов аддуктов диаминомалеонитрила. Новый синтез 5-амино-1-(. Бета. D-рибофуранозил) имидазол-4-карбоксамид и 5-амино-1-(. Бета.-d-рибопиранозил) имидазол- 4-карбоксид ». Журнал органической химии . 50 (6): 747–754. doi : 10.1021/jo00206a004 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Murry CE, Jennings RB, Реймер Ка (ноябрь 1986 г.). «Предварительное кондиционирование с ишемией: задержка повреждения смертельных клеток при ишемическом миокарде» . Циркуляция . 74 (5): 1124–36. doi : 10.1161/01.cir.74.5.1124 . PMID 3769170 .
- ^ Муллейн К (январь 1993 г.). «Академин: агент по регулированию аденозина прототипа для уменьшения ишемического травмы миокарда». Сердечно -сосудистые исследования . 27 (1): 43–7. doi : 10.1093/cvr/27.1.43 . PMID 8458030 .
- ^ Гаскин Ф.С. (2007). Механизмы индуцированного аденозин-монофосфатом протеинкиназы предварительно индуцированное при ишемии/реперфузии (отчет). Университет Миссури-Колумбия.
- ^ Гаскин Ф.С., Камада К., Юсуф М., Дюранте В., Гросс Г., Кортуис Р.Дж. (февраль 2009 г.). «Предварительное кондиционирование AICAR предотвращает прокатывание и адгезию постишемического лейкоцитов: роль K (ATP) каналов и гемоксигеназы» . Микроциркуляция . 16 (2): 167–76. doi : 10.1080/10739680802355897 . PMC 2784925 . PMID 19152177 .
- ^ Sukhodub A, Jovanović S, Du Q, Budas G, Clelland AK, Shen M, Sakamoto K, Tian R, Jovanović A (январь 2007 г.). «AMP-активированная протеинкиназа опосредует предварительное кондиционирование в кардиомиоцитах путем регулирования активности и транспорта сарколеммальных АТФ-чувствительных каналов K (+)» . Журнал клеточной физиологии . 210 (1): 224–36. doi : 10.1002/jcp.20862 . PMC 2128052 . PMID 17044064 .
- ^ Tsuchida A, Yang XM, Burckhartt B, Mullane KM, Cohen MV, Downey JM (март 1994 г.). «Acadesine расширяет окно защиты, предоставляемое ишемическим предварительным кондиционированием». Сердечно -сосудистые исследования . 28 (3): 379–83. doi : 10.1093/cvr/28.3.379 . PMID 8174159 .
- ^ Рассел Р.Р., Бержерон Р., Шульман Джи, Янг Л.Х. (август 1999 г.). «Передачация миокарда GLUT-4 и повышение поглощения глюкозы за счет активации AMPK с помощью AICAR». Американский журнал физиологии . 277 (2): H643–9. doi : 10.1152/ajpheart.1999.277.2.h643 . PMID 10444490 .
- ^ Burckhartt B, Yang XM, Tsuchida A, Mullane KM, Downey JM, Cohen MV (май 1995). «Acadesine расширяет окно защиты, обеспечиваемое ишемическим предварительным кондиционированием у сознательных кроликов». Сердечно -сосудистые исследования . 29 (5): 653–7. doi : 10.1016/s0008-6363 (96) 88636-6 . PMID 7606753 .
- ^ Мангано Д.Т. (1997). «Влияние академии на инфаркт миокарда, инсульт и смерть после операции. Метаанализ 5 международных рандомизированных исследований. Многоцентровое исследование исследовательской группы периоперационной ишемии (MCSPI)». Джама . 277 (4): 325–32. doi : 10.1001/Jama.277.4.325 . PMID 9002496 .
- ^ Lemieux K, Konrad D, Klip A, Marette A (сентябрь 2003 г.). «AMP-активированный активатор протеинкиназы AICAR не индуцирует транслокацию GLUT4 к поперечным канальцам, но стимулирует поглощение глюкозы и активируемые глюкозой протеинкиназы в скелетных мышцах» . FASEB Journal . 17 (12): 1658–65. doi : 10.1096/fj.02-1125com . PMID 12958172 . S2CID 84040744 .
- ^ Ким Дж., Ким Ю.В., Ли Ик, Ким Дж.Ю., Кан Й.Дж., Парк Си (март 2008 г.). «Активированная AMP активация протеинкиназы с помощью 5-аминоимидазола-4-карбоксида-1-бета-D-рибофуранозида (AICAR) ингибирует индуцированный пальматом апоптоз эндотелиальных клеток посредством подавления активных форм кислорода» . Журнал фармакологических наук . 106 (3): 394–403. doi : 10.1254/jphs.fp0071857 . PMID 18360094 .
- ^ Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang YX, Banayo E, et al. (Август 2008 г.). «Агонисты AMPK и Ppardelta - это Mimetics» . Клетка . 134 (3): 405–15. doi : 10.1016/j.cell.2008.06.051 . PMC 2706130 . PMID 18674809 .
- ^ WADA 2009 Запрещенный список архивировал 2009-02-03 на The Wayback Machine
- ^ Бенкимун П (октябрь 2009 г.). «Полиция обнаружила диапазон наркотиков после траирования мусорных баков, используемых велосипедистами Tour de France». BMJ . 339 : B4201. doi : 10.1136/bmj.b4201 . PMID 19825964 . S2CID 45264608 .