ЭПИ-001
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Класс препарата | Нестероидный антиандроген |
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 21 Н 27 Cl О 5 |
| Молярная масса | 394.89 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
EPI-001 является первым ингибитором аминоконцевого домена андрогенного рецептора. Единственный стереоизомер EPI-001, EPI-002, является первым в своем классе препаратом, которому совет USAN присвоил новый основной класс «-анитен» и непатентованное название «раланитен». Это отличает новый молекулярный механизм анитенса от антиандрогенов, которые связывают С-концевой лигандсвязывающий домен и имеют стволовой класс «лутамид» (таких как флутамид, нилутамид, бикалутамид, энзалутамид и т. д.). EPI-001, его стереоизомеры и аналоги были открыты Марианной Садар и Рэймондом Андерсеном, которые стали соучредителями фармацевтической компании ESSA Pharma Inc (Ванкувер, Канада) для клинической разработки анитенов для лечения резистентного к кастрации рака простаты (CRPC). .
EPI-001 представляет собой антагонист андрогенного рецептора (AR), который действует путем ковалентного связывания с N-концевым доменом (NTD) AR и блокирования белок-белковых взаимодействий, необходимых для транскрипционной активности AR и его вариантов сплайсинга ( IC 50 ). для ингибирования трансактивации AR NTD ≈ 6 мкМ). [ 1 ] [ 2 ] Это отличается от всех используемых в настоящее время антиандрогенов, которые, наоборот, связываются с С-концевым лиганд-связывающим доменом (LBD) AR и конкурентно блокируют связывание и активацию рецептора андрогенами . [ 1 ] Благодаря своему уникальному механизму действия соединения типа EPI-001 могут оказаться эффективными при лечении распространенного рака простаты, резистентного к обычным антиандрогенам, таким как энзалутамид . [ 1 ]
Преемник EPI-001, ацетат раланитена EPI-506), пролекарство раланитена ( (EPI-002), одного из четырех стереоизомеров EPI-001, находился на стадии клинических исследований в рамках фазы I исследования. [ 3 ] EPI-506 был первым препаратом, который напрямую связывается с изначально неупорядоченной областью, который был протестирован на людях, и знаменует собой скачок в разработке лекарств от сложенных мишеней лекарств.
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]EPI-001 представляет собой смесь четырех стереоизомеров . EPI-001 связывается с областью функции активации-1 (AF-1) в NTD AR, в отличие от других антагонистов AR, которые связываются с C-концевым LBD. [ 4 ] Функциональный AF-1 необходим для того, чтобы AR обладал транскрипционной активностью. Если AF-1 удален или мутирован, AR все равно будет связывать андрогены, но не будет обладать транскрипционной активностью. [ 5 ] Важно отметить, что если у AR отсутствует LBD, рецептор будет ядерным и конститутивно активным. [ 5 ] Конститутивно активные варианты сплайсинга AR, у которых отсутствует C-концевой LBD, коррелируют с CRPC и плохой выживаемостью. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] EPI-001 представляет собой ингибитор конститутивно активного сплайсингового варианта AR, у которого отсутствует C-концевой LBD. [ 2 ] Обычные антиандрогены не ингибируют конститутивно активные варианты AR, которые имеют укороченный или удаленный С-концевой LBD.
В отсутствие андрогенов все известные антиандрогены вызывают транслокацию АР из цитоплазмы в ядро, [ 4 ] [ 12 ] [ 13 ] тогда как EPI-001 не приводит к тому, что AR становится ядерным. [ 2 ] Связывание EPI-001 с NTD AR блокирует белок-белковые взаимодействия, которые необходимы для его транскрипционной активности. В частности, EPI-001 блокирует взаимодействия AR с CREB-связывающим белком RAP74 , а также между NTD и C-концевым доменом (так называемое N/C-взаимодействие), необходимое для образования антипараллельного димера AR. [ 2 ] В отличие от антиандрогенов, таких как бикалутамид, [ 12 ] [ 14 ] EPI-001 не вызывает связывания AR с элементами андрогенного ответа на ДНК генов-мишеней. [ 2 ]
Также было обнаружено, что EPI-001 в чрезвычайно высоких концентрациях от 50 до 200 мкМ действует как селективный модулятор PPARγ (SPPARM), оказывая как агонистическое, так и антагонистическое действие на PPARγ . [ 15 ] Было обнаружено, что посредством активации PPARγ EPI-001 ингибирует экспрессию и активность AR в клетках рака простаты, что указывает по крайней мере на одно AR-независимое действие, посредством которого EPI-001 проявляет антиандрогенные свойства в простате. [ 15 ]
EPI-001 ингибирует AR-зависимую пролиферацию клеток рака простаты человека, не оказывая существенного воздействия на клетки, которым не требуется AR для роста и выживания. [ 2 ] EPI-001 обладает специфичностью к AR (кроме PPARγ) и обладает превосходной противоопухолевой активностью in vivo с ксенотрансплантатами CRPC. [ 2 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с Агарвал Н., Ди Лоренцо Г., Сонпавде Г., Беллмунт Дж. (сентябрь 2014 г.). «Новые средства против рака простаты» . Анналы онкологии . 25 (9): 1700–1709. дои : 10.1093/annonc/mdu038 . ПМИД 24658665 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Андерсен Р.Дж., Мауджи Н.Р., Ван Дж., Ван Дж., Хайле С., Мьюнг Дж.К. и др. (июнь 2010 г.). «Регрессия кастратно-рецидивного рака простаты с помощью низкомолекулярного ингибитора аминоконцевого домена андрогенного рецептора» . Раковая клетка . 17 (6): 535–546. дои : 10.1016/j.ccr.2010.04.027 . ПМИД 20541699 .
- ^ «Исследование безопасности и противоопухолевых свойств перорального EPI-506 для пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты - полнотекстовый просмотр - ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 27 февраля 2016 г.
- ^ Перейти обратно: а б Садар, доктор медицинских наук (февраль 2011 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы, воздействующие на «ахиллесову пяту» активности андрогенных рецепторов» . Исследования рака . 71 (4): 1208–1213. дои : 10.1158/0008-5472.CAN_10-3398 . ПМЦ 3132148 . ПМИД 21285252 .
- ^ Перейти обратно: а б Дженстер Г., ван дер Корпут Х.А., ван Врунховен С., ван дер Кваст Т.Х., Трапман Дж., Бринкманн А.О. (октябрь 1991 г.). «Домены человеческого андрогенного рецептора, участвующие в связывании стероидов, активации транскрипции и субклеточной локализации» . Молекулярная эндокринология . 5 (10): 1396–1404. дои : 10.1210/mend-5-10-1396 . ПМИД 1775129 .
- ^ Го З, Ян Х, Сунь Ф, Цзян Р, Линн ДЭ, Чен Х и др. (март 2009 г.). «Новый вариант сплайсинга андрогенных рецепторов активируется во время прогрессирования рака простаты и способствует росту, устойчивому к истощению андрогенов» . Исследования рака . 69 (6): 2305–2313. дои : 10.1158/0008-5472.can-08-3795 . ПМК 2672822 . ПМИД 19244107 .
- ^ Ху Р., Данн Т.А., Вэй С., Ишарвал С., Велтри Р.В., Хамфрис Э. и др. (январь 2009 г.). «Лиганд-независимые варианты андрогенных рецепторов, полученные в результате сплайсинга загадочных экзонов, означают гормон-резистентный рак простаты» . Исследования рака . 69 (1): 16–22. дои : 10.1158/0008-5472.can-08-2764 . ПМЦ 2614301 . ПМИД 19117982 .
- ^ Сан С., Шпренгер CC, Весселла Р.Л., Хогк К., Сориано К., Мостагель Е.А. и др. (август 2010 г.). «Кастрационная устойчивость рака простаты человека обусловлена часто встречающимся вариантом сплайсинга андрогенных рецепторов» . Журнал клинических исследований . 120 (8): 2715–2730. дои : 10.1172/jci41824 . ПМЦ 2912187 . ПМИД 20644256 .
- ^ Хайле С., Садар, доктор медицинских наук (декабрь 2011 г.). «Андрогеновый рецептор и варианты его сплайсинга при раке простаты» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 68 (24): 3971–3981. дои : 10.1007/s00018-011-0766-7 . ПМЦ 3729216 . ПМИД 21748469 .
- ^ Хёрнберг Э., Юлитало Э.Б., Крналик С., Антти Х., Статтин П., Видмарк А. и др. (апрель 2011 г.). «Экспрессия вариантов сплайсинга андрогенных рецепторов в костных метастазах рака предстательной железы связана с устойчивостью к кастрации и короткой выживаемостью» . ПЛОС ОДИН . 6 (4): e19059. Бибкод : 2011PLoSO...619059H . дои : 10.1371/journal.pone.0019059 . ПМК 3084247 . ПМИД 21552559 .
- ^ Чжан X, Моррисси С., Сунь С., Кетчанджи М., Нельсон П.С., Тру Л.Д. и др. (2011). «Варианты рецепторов андрогенов часто встречаются в метастазах рака предстательной железы, резистентных к кастрации» . ПЛОС ОДИН . 6 (11): e27970. Бибкод : 2011PLoSO...627970Z . дои : 10.1371/journal.pone.0027970 . ПМК 3219707 . ПМИД 22114732 .
- ^ Перейти обратно: а б Клегг Н.Дж., Вонгвипат Дж., Джозеф Дж.Д., Тран С., Оук С., Дилхас А. и др. (март 2012 г.). «ARN-509: новый антиандроген для лечения рака простаты» . Исследования рака . 72 (6): 1494–1503. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-11-3948 . ПМК 3306502 . ПМИД 22266222 .
- ^ Садар, доктор медицинских наук (июнь 2012 г.). «Достижения в области низкомолекулярных ингибиторов андрогенных рецепторов для лечения распространенного рака простаты». Всемирный журнал урологии . 30 (3): 311–318. дои : 10.1007/s00345-011-0745-5 . ПМИД 21833557 . S2CID 11956563 .
- ^ Масиелло Д., Ченг С., Бубли Г.Дж., Лу М.Л., Балк С.П. (июль 2002 г.). «Бикалутамид действует как антагонист андрогенных рецепторов путем сборки транскрипционно неактивного рецептора» . Журнал биологической химии . 277 (29): 26321–26326. дои : 10.1074/jbc.M203310200 . ПМИД 12015321 .
- ^ Перейти обратно: а б Брэнд Л.Дж., Олсон М.Э., Равиндранатан П., Го Х., Кеммпема А.М., Эндрюс Т.Э. и др. (февраль 2015 г.). «EPI-001 представляет собой селективный гамма-модулятор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, с ингибирующим действием на экспрессию и активность андрогенных рецепторов при раке простаты» . Онкотаргет . 6 (6): 3811–3824. дои : 10.18632/oncotarget.2924 . ПМЦ 4414155 . ПМИД 25669987 .