Медрогестон
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Колпрон, другие |
| Другие имена | Метрогестон; Медрогестерон; АЙ-62022, НСК-123018, Р-13615; 6,17α-диметил-6-дегидропрогестерон; 6,17α-Диметил-4,6-прегнадиен-3,20-дион |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| Класс препарата | прогестаген ; Прогестин |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Почти 100% [ 1 ] [ 2 ] |
| Связывание с белками | 95%: альбумин (90%), CBG Tooltip (3%), SHBG Tooltip (2%). [ 2 ] |
| Метаболизм | Печень ( гидроксилирование ) [ 1 ] |
| Период полувыведения | 35–36 часов [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.012.323 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 23 Н 32 О 2 |
| Молярная масса | 340.507 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Медрогестон под торговой маркой Colprone , продаваемый, среди прочего, , представляет собой прогестиновый препарат, который используется в менопаузальной гормональной терапии и при лечении гинекологических заболеваний . [ 6 ] [ 2 ] Он доступен как отдельно, так и в сочетании с эстрогеном . [ 7 ] Его принимают внутрь . [ 2 ] [ 8 ]
Медрогестон представляет собой прогестин или синтетический прогестаген и, следовательно, является агонистом рецептора прогестерона , биологической мишени прогестагенов, таких как прогестерон . [ 2 ] Он обладает слабой антиандрогенной , глюкокортикоидной и антиминералокортикоидной активностью и не имеет другой важной гормональной активности. [ 2 ] [ 1 ] [ 9 ] [ 10 ] Благодаря своей прогестагенной активности медрогестон оказывает антигонадотропное действие. [ 1 ] [ 2 ]
Медрогестон был описан еще в 1963 году и был введен в медицинское применение как минимум к 1966 году. [ 11 ] [ 12 ] [ 9 ] В основном он снят с производства и остается доступным только в нескольких странах. [ 13 ] [ 7 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]В прошлом медрогестон использовался при лечении рака эндометрия и в некоторых схемах лечения рака молочной железы , а у мужчин - при доброкачественной гиперплазии предстательной железы . Он до сих пор находит применение при лечении аменореи. [ 14 ] и в качестве прогестинового компонента в некоторых формах менопаузальной гормональной терапии . [ 15 ]
Было обнаружено, что циклическое лечение низкими дозами (10 мг/день) медрогестоном эффективно при лечении фиброзно-кистозных изменений молочной железы и связанной с ними мастодинии (боли в груди). [ 16 ]
Медрогестон используется в качестве противозачаточного средства, содержащего только прогестаген , хотя он не имеет специальной лицензии как таковой. [ 17 ]
Противопоказания
[ редактировать ]Внутрипеченочный холестаз беременности (острый или в анамнезе), вагинальные кровотечения неизвестного происхождения и тяжелые заболевания печени, такие как опухоли, являются абсолютными противопоказаниями для применения медрогестона, равно как и тромботические явления, такие как тромбофлебит или инсульт . [ 18 ]
Медрогестон противопоказан во время беременности , поскольку прогестагены связаны с риском для плода у животных и человека. [ 19 ]
Неизвестно, проникает ли медрогестон в грудное молоко , но этого следовало ожидать, учитывая его липофильность и исследования структурно родственных прогестинов. [ 19 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Медрогестон редко вызывает побочные эффекты , все из которых типичны для прогестагенов. К ним относятся тошнота , депрессия . [ 18 ]
Передозировка
[ редактировать ]Острая токсичность препарата низкая. Передозировка вызывает только безобидные побочные эффекты, такие как тошнота и вагинальное кровотечение . [ 19 ] 50 LD колеблется Было обнаружено, что от 500 мг/кг у собак до более 3000 мг/кг у крыс. Хроническую токсичность исследовали на животных, но не ничего, кроме типичных побочных эффектов прогестагенов и снижения веса простаты у макак-резус было обнаружено . Случайный прием препарата, в том числе у детей, обычно не опасен. Прием чрезвычайно больших доз или прием пациентами с эпилепсией или нарушением функции почек центральной нервной системы может привести к спазмам . [ 18 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Ожидается, что индукторы ферментов , такие как барбитураты , фенилбутазон , фенитоин , ампициллин или тетрациклины, будут снижать концентрации медрогестона в плазме, но систематических исследований не проводилось. [ 19 ]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Медрогестон описывается как чистый прогестаген, аналогичный по профилю прогестерону . [ 9 ] [ 20 ] Однако, в отличие от прогестерона, медрогестон более эффективен и активен при пероральном приеме. [ 9 ] отсутствует Сообщается, что информация о связывании медрогестона с различными рецепторами стероидных гормонов . [ 2 ] Однако, согласно исследованиям на животных (например, тест Клауберга и другие анализы ), медрогестон оказывается мощным прогестагеном, лишенным андрогенной , эстрогенной и глюкокортикоидной активности, но обладающим слабой антиандрогенной и очень слабой антиминералокортикоидной активностью. [ 9 ] Соответственно, в клинических исследованиях не наблюдалось никаких доказательств андрогенной или глюкокортикоидной активности, включая влияние на эстроген-индуцированное повышение уровня триглицеридов и холестерина ЛПВП и подавление функции надпочечников . [ 2 ] [ 21 ] Однако в исследовании очень высоких доз (100 мг/день в течение 6 месяцев) медрогестона при доброкачественной гиперплазии предстательной железы наблюдались гипергликемический эффект и изменения уровня кортизола в плазме , которые считались вторичными по отношению к активности глюкокортикоидов, а также снижение уровня натрия. также наблюдались и объяснялись антиминералокортикоидной активностью. [ 10 ] В любом случае, при нормальных обстоятельствах (т.е. при типичных клинических дозах) медрогестон описывается как прогестаген, антигонадотропин и слабый антиандроген у людей без другой клинически значимой активности. [ 1 ] [ 2 ]
Было обнаружено, что медрогестон является ингибитором 3β- гидроксистероиддегидрогеназы /Δ 5-4 изомераза in vitro , предотвращающая превращение прегненолона в прогестерон и 17α-гидроксипрегненолона 17α -гидроксипрогестерон крыс в препаратах семенников , и ингибирует биосинтез тестостерона в in vivo у крыс. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] Кроме того, медрогестон, как и прогестерон, может ингибировать 5α-редуктазу in vitro в микросомальных препаратах кожи и предстательной железы . [ 25 ] Хотя их клиническая значимость неясна, эти действия медрогестона могут способствовать его слабой антиандрогенной активности. [ 26 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]При пероральном приеме медрогестон быстро всасывается , биодоступность составляет почти 100%. [ 1 ] [ 2 ] После приема внутрь дозы медрогестона 10 мг мл . достигаются пиковые концентрации в крови (Cmax) 10–15 нг/ [ 2 ] Периоды полувыведения . соответственно медрогестона составляют 4 часа и 35–36 часов [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Препарат в значительной степени связывается (90%) с альбумином и лишь в небольшой степени с кортикостероидсвязывающим глобулином (3%) и глобулином, связывающим половые гормоны (2%). [ 2 ] Метаболизм . медрогестона преимущественно осуществляется гидроксилирования путем [ 1 ] [ 2 ]
Химия
[ редактировать ]Медрогестон, также известный как 6,17α-диметил-6-дегидропрогестерон или 6,17α-диметил-4,6-прегнадиен-3,20-дион, представляет синтетический прегнановый стероид и производное прогестерона собой . Структурно он связан с 17α-гидроксипрогестерона производными ацетатом мегестрола и ацетатом медроксипрогестерона . [ 1 ] [ 2 ] Медрогестон сам по себе не является производным 17α-гидроксипрогестерона, а является производным 17α-метилпрогестерона . [ 1 ] [ 2 ] Это связано с тем, что он содержит метильную группу в положении C17α вместо гидроксильной или ацетоксигруппы . [ 1 ] [ 2 ] Помимо метильной группы C17α, медрогестон имеет метильную группу в положении C6 и двойную связь между положениями C6 и C7. [ 1 ] Единственным структурным отличием медрогестона от мегестрола ацетата является замена ацетоксигруппы C17α на метильную группу. [ 11 ] [ 13 ] [ 7 ]
Синтез
[ редактировать ]О пероральной активности 17α-метилпрогестерона уже упоминалось. Это соединение, которое вполне может быть обязано своим свойством ингибированию метаболизма аналогично синтетическим андрогенам и эстрогенам, само по себе недостаточно мощное, чтобы представлять собой полезное лекарство. Включение известных потенцирующих модификаций дает коммерчески доступный пероральный прогестин медрогестон ( 4 ).
получение предшественника 6-метил-16-дегидропрегненолона ацетата ( 1 описано Здесь ) .
Восстановление сопряженной 16,17 двойной связи ацетата 6-метил-16-дегидропрегненолона литием в жидком аммиаке сначала приводит к енолят-иону 17; он алкилируется in situ метилиодидом. Теперь уже знакомый стерический контроль приводит к образованию 17α-метилового соединения.
Ацетатная группа теряется в результате побочной реакции. В интересной модификации обычной схемы ( 3 ) обрабатывают изопропоксидом алюминия и кетоном (условия Оппенауэра), а также хлоранилом в одной реакции; 4,6-диен (медрогестерон) получают непосредственно на этом этапе.
История
[ редактировать ]Медрогестон был впервые описан еще в 1963 году и, судя по всему, поступил в продажу как минимум с 1966 года. [ 11 ] [ 12 ] [ 9 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Общие имена
[ редактировать ]Медрогестон является непатентованным названием препарата и его INN Tooltip , USAN , и BAN . [ 11 ] [ 13 ] [ 6 ] [ 7 ] Он также известен под кодовыми названиями разработки AY-62022 , NSC-123018 и R-13615 . [ 11 ] [ 13 ] [ 6 ] [ 7 ]
Названия брендов
[ редактировать ]Медрогестон продается или продавался под торговыми марками Айерлутон, Колпро , Колпрон , Колпрон , Этогин, Протил и, в сочетании с конъюгированными эстрогенами , Пресомен . [ 11 ] [ 13 ] [ 7 ]
Доступность
[ редактировать ]Медрогестон поступил в продажу в США. [ 9 ] и Канаде и широко по всей Европе , а также в Аргентине , Гонконге и других странах. [ 13 ] Однако он больше не доступен в США. [ 28 ] или во многих других странах, и, как сообщается, он по-прежнему продается только в нескольких странах, включая Францию , Германию , Тунис и Египет . [ 7 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Шиндлер А.Е., Кампаньоли С., Дракманн Р., Хубер Дж., Паскуалини Дж.Р., Швеппе К.В., Тийссен Дж.Х. (декабрь 2003 г.). «Классификация и фармакология прогестинов» (PDF ) Матуритас . 46 (Приложение 1): С7–С16. дои : 10.1016/зрелость.2003.09.014 . ПМИД 14670641 . [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р Куль Х (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения» (PDF) . Климактерический . 8 (Приложение 1): 3–63. дои : 10.1080/13697130500148875 . ПМИД 16112947 . S2CID 24616324 .
- ^ Перейти обратно: а б Станчик ФЗ (2002). «Фармакокинетика и эффективность прогестинов, используемых для заместительной гормональной терапии и контрацепции». Обзоры по эндокринным и метаболическим расстройствам . 3 (3): 211–24. дои : 10.1023/А:1020072325818 . ПМИД 12215716 . S2CID 27018468 .
Медрогестон. Фармакокинетику медрогестона (доза 5 мг) изучали на 12 молодых мужчинах Китая, получивших однократную пероральную дозу этого препарата [20]. Среднее ± стандартное отклонение Cmax составило 8,21 ± 2,78 нг/мл, а Tmax составило 2,57 ± 1,02; период полувыведения составил 34,9 ± 17,0 часов.
- ^ Перейти обратно: а б Лобо Р., Крозиньяни П., Паолетти Р., Бруски Ф. (6 декабря 2012 г.). Женское здоровье и менопауза: новые стратегии — улучшение качества жизни . Springer Science & Business Media. стр. 142–. ISBN 978-1-4615-1061-1 .
- ^ Станчик Ф.З., Хэпгуд Дж.П., Винер С., Мишелл Д.Р. (апрель 2013 г.). «Прогестагены, используемые в гормональной терапии в постменопаузе: различия в их фармакологических свойствах, внутриклеточном действии и клинических эффектах» . Эндокринные обзоры . 34 (2): 171–208. дои : 10.1210/er.2012-1008 . ПМК 3610676 . ПМИД 23238854 .
- ^ Перейти обратно: а б с Мортон I, Мортон И.К., Холл Дж.М. (31 октября 1999 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. стр. 173–. ISBN 978-0-7514-0499-9 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г «Медрогестон» . Наркотики.com . Архивировано из оригинала 20 сентября 2016 г. Проверено 10 сентября 2016 г.
- ^ Катлер В.Б., Гарсия Ч.Р. (1993). Менопауза: Руководство для женщин и тех, кто их любит . Нортон. стр. 134 –. ISBN 978-0-393-30995-9 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Ревес C, Чаппель CI (декабрь 1966 г.). «Биологическая активность медрогестона: новый перорально активный прогестин» . Журнал репродукции и фертильности . 12 (3): 473–87. дои : 10.1530/jrf.0.0120473 . ПМИД 4288903 .
- ^ Перейти обратно: а б Рангно Р.Э., Маклеод П.Дж., Руди Дж., Огилви Р.И. (1971). «Лечение доброкачественной гипертрофии предстательной железы медрогестоном». Клиническая фармакология и терапия . 12 (4): 658–65. дои : 10.1002/cpt1971124658 . ПМИД 4105445 . S2CID 37596874 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Элкс Дж. (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. стр. 759–760. ISBN 978-1-4757-2085-3 .
- ^ Перейти обратно: а б Дегенги Р., Лефевр И., Митчелл П., Моран П.Ф., Годри Р. (1963). «Синтез производных 17α-метилпрогестерона». Тетраэдр . 19 (2): 289–298. дои : 10.1016/S0040-4020(01)98530-8 . ISSN 0040-4020 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Швейцарское фармацевтическое общество (январь 2000 г.). Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств . Тейлор и Фрэнсис. стр. 100-1 638–. ISBN 978-3-88763-075-1 .
- ^ Медрогестон в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH).
- ^ Свитман С.С., изд. (2009). «Половые гормоны и их модуляторы». Мартиндейл: полный справочник лекарств (36-е изд.). Лондон: Фармацевтическая пресса. п. 2113. ИСБН 978-0-85369-840-1 .
- ^ Винклер У.Х., Шиндлер А.Е., Бринкманн США, Эберт С., Оберхофф С. (2001). «Циклическая прогестиновая терапия для лечения мастопатии и мастодинии». Гинекол. Эндокринол . 15 (Приложение 6): 37–43. дои : 10.1080/gye.15.s6.37.43 . ПМИД 12227885 . S2CID 27589741 .
- ^ Гурди П., Башло А, Катто-Жонар С., Шаббер-Бюффе Н., Кристин-Мэтр С., Конар Дж., Фреденрих А., Гомпель А., Ламиш-Лоренцини Ф., Моро С., Плю-Бюро Г., Вамберг А., Вержес Б., Керлан. В. (ноябрь 2012 г.). «Гормональная контрацепция у женщин с риском сосудистых и метаболических нарушений: рекомендации Французского общества эндокринологии». Энн. Эндокринол. (Париж) . 73 (5): 469–87. дои : 10.1016/j.ando.2012.09.001 . ПМИД 23078975 .
- ^ Перейти обратно: а б с Питтнер Х., Ясек В., Вичо Х., ред. (2006). Австрийский кодекс (на немецком языке). Том 1 (изд. 2006/2007 г.). Вена: Издательство австрийского фармацевта. п. 1696. ISBN 978-3-85200-177-7 .
- ^ Перейти обратно: а б с д «Fachinformation zu Colpro» [Краткая информация о характеристиках продукта Colpro] (на немецком языке). Открытая база данных лекарств. Ноябрь 1997 года. Архивировано из оригинала 9 декабря 2009 года . Проверено 15 августа 2010 г.
- ^ Аллахбадиа Г (29 февраля 2016 г.). Руководство по протоколам индукции овуляции и стимуляции яичников . JP Medical Ltd., стр. 94–. ISBN 978-93-5090-958-4 .
К природным препаратам Р4 относятся прогестерон, дидрогестерон и медрогестон.
- ^ Картер В.Ф., Фаушер Г.Л., Гринблатт Р.Б. (июль 1964 г.). «Оценка нового гестагенного агента, 6,17α-диметил-6-дегидропрогестерона». Американский журнал акушерства и гинекологии . 89 (5): 635–641. дои : 10.1016/0002-9378(64)90158-9 . ПМИД 14176912 .
- ^ Гивнер М.Л., Дворник Д. (сентябрь 1972 г.). «Ингибирование биосинтеза тестостерона медрогестоном». Эксперименты . 28 (9): 1105–1106. дои : 10.1007/BF01918702 . ПМИД 4269193 . S2CID 21037270 .
In vitro медрогестон блокирует синтез гормонов в половых железах путем ингибирования 3β-гидроксистероидной Δ4,5-изомеразы. In vivo медрогестон снижал уровень тестостерона в семенниках крыс.
- ^ Французский F (6 декабря 2012 г.). Гормональная регуляция сперматогенеза . Springer Science & Business Media. стр. 159–. ISBN 978-1-4613-4440-7 .
Следовательно, мы ввели медрогестон в перфузируемое яичко, поскольку медрогестон является мощным ингибитором фермента Δ5-3-кетостероид-изомеразы (52) и, следовательно, должен ингибировать биосинтез тестостерона.
- ^ Канадская федерация биологических обществ. Материалы годового собрания .
При использовании препарата фермента тестикул крысы медрогестон (1x10'^M) ингибировал превращение прегненолона в прогестерон (92%) и 17-гидроксипрогестерон (59%); и 17-гидроксипрегненолон в 17-гидроксипрогестерон (83%). С ...
- ^ Влияние гормонов на развитие опухоли . ЦРК Пресс. 1979. ISBN 978-0-8493-5352-9 .
Фармакологические дозы медрогестона могут ингибировать 5а-снижение уровня тестостерона микросомальными препаратами из кожи и простаты.
- ^ Доброкачественная гипертрофия предстательной железы . Springer Science & Business Media. 6 декабря 2012 г. стр. 266–. ISBN 978-1-4612-5476-8 .
Медрогестон также обладает выраженной антиандрогенной активностью, хотя и не такой сильной, как флутамид или ципротерона ацетат.
- ^ Дегенги Р., Ревес К., Годри Р. (май 1963 г.). «Новая связь синтеза и структурной активности в ряду 17-алкилированного прогестерона». Журнал медицинской химии . 6 (3): 301–4. дои : 10.1021/jm00339a019 . ПМИД 14185989 .
- ^ «Drugs@FDA: Лекарственные препараты, одобренные FDA» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Проверено 16 ноября 2016 г.