Квингестрон
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Энол-Лютеовис |
| Другие имена | W-3399; 3-циклопентиленоловый эфир прогестерона; ПКПЭ; 3-Циклопентилоксипрегна-3,5-диен-20-он |
| Маршруты администрация | Через рот |
| Класс препарата | прогестаген ; Прогестин ; Эфир прогестагена ; Нейростероид |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 26 Н 38 О 2 |
| Молярная масса | 382.588 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Квингестрон , также известный как эфир прогестерона 3-циклопентиленола ( PCPE ) и продаваемый под торговой маркой Enol-Luteovis , представляет собой прогестиновый препарат, который ранее использовался в противозачаточных таблетках в Италии , но в настоящее время больше не продается. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Его принимают внутрь . [ 6 ]
Квингестрон представляет собой прогестин или синтетический прогестаген и, следовательно, является агонистом рецептора прогестерона , биологической мишени прогестагенов, таких как прогестерон . [ 1 ] [ 7 ] [ 8 ] Обладает слабой глюкокортикоидной активностью. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
Квингестрон был введен в медицинское применение в 1962 году. [ 6 ] [ 12 ] Он больше не доступен. [ 13 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Квингестрон ранее использовался в сочетании с этинилэстрадиолом или местранолом в комбинированных противозачаточных таблетках в Италии . [ 2 ] [ 3 ] Препарат изучался для клинической профилактики выкидышей во время беременности , но при назначенной дозировке (100 мг/день перорально) наблюдалась недостаточная эффективность. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Наряду с ретропрогестерона производным дидрогестероном , квингестрон был описан как «истинное» производное прогестерона или прогестаген из-за его близкого сходства с природным прогестероном. [ 18 ] [ 12 ] Подобно прогестерону, дидрогестерону и гидроксипрогестерону капроату , хингестрон является чистым прогестагеном и не имеет каких-либо андрогенных эффектов. [ 19 ] Таким образом, он не представляет риска андрогенных побочных эффектов или вирилизирующего тератогенного воздействия на плод женского пола. [ 19 ] Говорят, что квингестрон влияет на ось гипоталамо-гипофиз-надпочечники аналогично прогестерону и ацетату медроксипрогестерона , вызывая подавление надпочечников при достаточно высоких дозах, и это предполагает, что он обладает слабой глюкокортикоидной активностью, подобно прогестерону. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
Квингестрон – очень слабый прогестаген. [ 8 ] [ 11 ] При пероральном или внутрибрюшинном введении животным препарат проявлял эффективность 1/80 и 1/20 от подкожно введенного прогестерона соответственно. [ 8 ] Аналогичным образом, пероральные дозы квингестрона, в 10–20 раз превышающие дозы прогестерона, вводимые подкожно, были недостаточны для поддержания беременности у животных, а пероральные или внутрибрюшинные дозы квингестрона, в 20–40 раз превышающие дозы прогестерона для перорального или внутрибрюшинного введения, не могли потенцировать гексобарбиталом вызванную анестезию, , у животных. (что и делает прогестерон, печеночный метаболизм барбитуратов ингибируя ). [ 8 ] в 3-4 раза меньше прегнандиола . извлекалось При пероральном введении животным равных доз прогестерона и квингестрона из мочи с квингестроном [ 8 ] он трансформируется в менее активный метаболит Тот факт, что хингестрон более эффективен при внутрибрюшинном введении, чем при пероральном введении животным, позволяет предположить, что в кишечнике . [ 8 ]
эффективная дозировка квингестрона в тесте на задержку менструального цикла . Изучена [ 20 ]
Квингестрон не оказывает анестезирующего действия на животных, в отличие от прогестерона. [ 21 ] [ 22 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Предполагается, что квингестрон действует как пролекарство прогестерона посредством медленного гидролиза в организме. [ 14 ] [ 23 ] Действительно, он производит аналогичные метаболиты (например, прегнандиолы и аллопрегнандиолы ), что и прогестерон. [ 14 ] [ 24 ] хотя и с разными соотношениями, [ 25 ] [ 4 ] и, в частности, это единственный прогестин, который, как известно, производит прегнандиол в качестве метаболита. [ 6 ] Однако последующие исследования поставили под сомнение представление о том, что хингестрон является пролекарством прогестерона, и показали, что вместо этого он напрямую метаболизируется в прегнандиолы без промежуточного превращения в прогестерон. [ 8 ] В зависимости от своей химической структуры хингестрон может трансформироваться в 3α-дигидропрогестерон и/или 3β-дигидропрогестерон , а затем метаболизироваться в прегнанолоны и прегнандиолы. Сообщалось, что 3β-дигидропрогестерон обладает примерно такой же прогестагенной активностью , что и прогестерон в тесте Клауберга , тогда как 3α-дигидропрогестерон не оценивался. [ 26 ] [ 27 ]
По сравнению с прогестероном, квингестрон демонстрирует улучшенную фармакокинетику , включая более высокую эффективность . [ 25 ] устная деятельность , [ 28 ] и более длительный период полувыведения и, следовательно, продолжительность действия . [ 23 ] Считается, что это связано с его более высокой липофильностью . [ 23 ] накапливается в жире и медленно высвобождается из него . [ 5 ] [ 14 ] Квингестрон также демонстрирует более медленный метаболизм и более стабильный уровень в крови, с более длительным временем достижения пиковой концентрации и менее интенсивным пиком по сравнению с прогестероном. [ 7 ] Биодоступность (по сравнению с масляной суспензией квингестрона наиболее высока при его введении в виде раствора кунжутного масла (~ в 2 раза меньше) или микронизацией (~ в 7 раз меньше)). [ 24 ]
С3-енольные эфиры прогестерона менее подходят для использования путем депо-инъекций по сравнению с эфирами прогестагена, такими как гидроксипрогестерон капроат, из-за их восприимчивости к окислительному метаболизму . [ 29 ]
квингестрона . фармакокинетика Была рассмотрена [ 21 ]
Химия
[ редактировать ]Квингестрон, также известный как 3-циклопентиленоловый эфир прогестерона (PCPE) или 3-циклопентилоксипрегна-3,5-диен-20-он, представляет синтетический прегнановый стероид и производное прогестерона собой . [ 1 ] В частности, это 3- циклопентиленоловый эфир прогестерона. [ 1 ] Квингестрон тесно связан с простым эфиром 3-ацетиленола прогестерона и ацетатом пентагестрона (эфир 17α-ацетоксипрогестерона 3-циклопентиленола). [ 1 ]
Синтез
[ редактировать ]химического синтеза квингестрона. Опубликованы результаты [ 21 ]
История
[ редактировать ]Квингестрон, по-видимому, был впервые синтезирован в 1936 году. [ 30 ] Он был введен для медицинского использования в Италии в 1962 году. [ 6 ] [ 12 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Общие имена
[ редактировать ]Квингестрон — это непатентованное название препарата, а также его по МНН и USAN . [ 1 ] Он также известен под кодовым названием разработки W-3399 . [ 1 ]
Названия брендов
[ редактировать ]Квингестрон продавался под торговой маркой Энол-Лютеовис. [ 1 ] [ 13 ]
Доступность
[ редактировать ]Квингестрон больше не продается и, следовательно, больше не доступен ни в одной стране. [ 13 ] Ранее он был доступен в Италии . [ 13 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Элкс Дж., Ганеллин С.Р., ред. (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. п. 1058. дои : 10.1007/978-1-4757-2085-3 . ISBN 978-1-4757-2085-3 . OCLC 898564124 .
- ^ Перейти обратно: а б Международная федерация планирования семьи. Медицинский комитет. Устная консультативная группа (1965). Справочник по оральной контрацепции . Маленький, Браун. п. 18. ОСЛК 2717593 .
- ^ Перейти обратно: а б Ларри Д., Женева Дж., Пессайр Д., Мачаехи Дж.П., Деготт С., Бенаму Дж.П. (февраль 1987 г.). «Длительный холестаз после острого гепатита, вызванного ципрогептадином». Журнал клинической гастроэнтерологии . 9 (1): 102–104. дои : 10.1097/00004836-198702000-00026 . ПМИД 3559100 .
С 1980 года она принимала оральные контрацептивы, сочетающие этинилэстрадиол и квингестрон.
- ^ Перейти обратно: а б Хокинс Д.Ф. (1974). Акушерская терапия: клиническая фармакология и терапия в акушерской практике . Байьер Тиндаль. стр. 129, 138, 145. ISBN. 978-0-7020-0471-1 .
- ^ Перейти обратно: а б Бентли Пи Джей (1980). Эндокринная фармакология: физиологические основы и терапевтическое применение . Архив Кубка. стр. 274–. ISBN 978-0-521-22673-8 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Современная медицина и лекарства . 1962. ISSN 0590-4048 .
Энол Лютеовис (3-циклопентиленоловый эфир прогестерона) — единственный прогестин для перорального применения, продуцирующий прегнандиол в качестве метаболита. Он не очень эффективен и, вероятно, несет очень небольшой риск оказания вирилизирующего воздействия на плод женского пола. Таким образом, он более тесно связан с прогестероном, чем другие синтетические прогестины.
- ^ Перейти обратно: а б Кэй Э., Клоппер А. (январь 1964 г.). «Выделение прегнандиола с мочой после приема перорального гестагена (эфир прогестерона циклопентиленол)». Журнал эндокринологии . 28 (2): 221–222. CiteSeerX 10.1.1.1028.4921 . дои : 10.1677/joe.0.0280221 . ПМИД 14112260 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Мели А., Вольф А., Лакер В.Е., Стейнец Б.Г. (март 1965 г.). «Биологический профиль эфира прогестерона 3-циклопентиленола по сравнению с профилем прогестерона». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 118 (3): 714–717. дои : 10.3181/00379727-118-29947 . ПМИД 14264537 . S2CID 11891451 .
- ^ Перейти обратно: а б Мартини Л. (1966). Нейроэндокринология . Академическая пресса. п. 331. ИСБН 9780124753525 . LCCN 66026256 .
- ^ Перейти обратно: а б Стейнец Б.Г., Бич В.Л., ДиПаскале Дж., Баттиста-младший СП (1965). «Влияние различных типов гестагенных стероидов на уровни кортикостероидов без плазмы у крыс, получавших АКТГ». Стероиды . 5 (1): 93–108. дои : 10.1016/0039-128X(65)90134-0 . ISSN 0039-128X .
- ^ Перейти обратно: а б с Гонт Р., Стейнец Б.Г., Чарт Дж.Дж. (1968). «Фармакологическое изменение функций стероидных гормонов». Клиническая фармакология и терапия . 9 (5): 657–681. дои : 10.1002/cpt196895657 . ПМИД 4175595 . S2CID 38695246 .
Интересным веществом, которому мало внимания уделялось, является 3-циклопентиленоловый эфир прогестерона (квингестрон). Это очень слабый гестагенный агент, требующий 50 мг. на крысу для поддержания беременности. 100 В этой дозе квингестрон снижал массу надпочечников у самцов крыс до уровня, наблюдаемого после гипофизэктомии, и предотвращал любое повышение уровня кортикостероидов в плазме в ответ на максимально стимулирующую дозу АКТГ. H5 Это убедительно свидетельствует о прямом эффекте надпочечников, хотя вещество может дополнительно подавлять АКТГ. секреция. Однако сомнительно, что гестагенные агенты оказывают клинически значимое воздействие на надпочечники человека в традиционно используемых дозах. Тем не менее, учитывая длительное воздействие гестагенов на женщин в целях контрацепции, этот фактор заслуживает постоянного наблюдения.
- ^ Перейти обратно: а б с Эпплби Б. (февраль 1962 г.). «Норетистерон в контроле симптомов менопаузы». Ланцет . 1 (7226): 407–409. дои : 10.1016/s0140-6736(62)91363-6 . ПМИД 13861933 .
Доктор Эпплби оказывал бы научную услугу, если бы он расширил свое исследование, используя [...] предпочтительно настоящее производное прогестерона, такое как [...] эфир циклопентиленола прогестерона («Энол Лютеовис», Вистер).
- ^ Перейти обратно: а б с д http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/ [ мертвая ссылка ]
- ^ Перейти обратно: а б с д Бертон Э.Р., Вахтель Э.Г. (август 1967 г.). «Клиническое исследование и цитологическая оценка енола ЛЮТЕОВИС ПРИ ЛЕЧЕНИИ УГРОЗЫ И ПРИВЫЧНЫХ АБОРТОВ». Журнал акушерства и гинекологии Британского Содружества . 74 (4): 533–536. дои : 10.1111/j.1471-0528.1967.tb03986.x . ПМИД 5340429 . S2CID 31602503 .
- ^ Витамины и гормоны . Академическая пресса. 9 февраля 1973 г., стр. 332–. ISBN 978-0-08-086627-7 .
- ^ Фрейзер И.С. (1998). Эстрогены и прогестагены в клинической практике . Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-04706-0 .
- ^ Гольдштейн П., Берье Дж., Розен С., Сакс Х.С., Чалмерс Т.К. (март 1989 г.). «Метаанализ рандомизированных контрольных исследований гестагенных средств при беременности». Британский журнал акушерства и гинекологии . 96 (3): 265–274. дои : 10.1111/j.1471-0528.1989.tb02385.x . ПМИД 2653414 . S2CID 72030836 .
- ^ Вахтель Э.Г. (1969). Эксфолиативная цитология в гинекологической практике . Эпплтон-Сентьюри-Крофтс. п. 134. ИСБН 9780407169012 . LCCN 77008744 .
- ^ Перейти обратно: а б Бэрд Д., Керр Дж. М. (1969). Комбинированный учебник акушерства и гинекологии для студентов и практических врачей . Э. и С. Ливингстон. ISBN 9780443000454 . LCCN 70360656 .
- ^ Эдгрен Р.А., Стертевант FM (август 1976 г.). «Потенциальные возможности оральных контрацептивов». Американский журнал акушерства и гинекологии . 125 (8): 1029–1038. дои : 10.1016/0002-9378(76)90804-8 . ПМИД 952300 .
- ^ Перейти обратно: а б с Юнкманн К (1968). Стажеры . Спрингер Верлаг. стр. 10, 275, 524. ISBN. 978-3-642-99941-3 .
- ^ Геркулес А., Гарди Р. (1960). "Δ 4-3 -Кетостероидные еноловые эфиры. Парадоксальная зависимость их эффективности от пути введения». Журнал Американского химического общества . 82 (3): 746–748. doi : 10.1021/ja01488a062 . ISSN 0002-7863 .
- ^ Перейти обратно: а б с Чарман В.Н., Портер С.Дж. (1996). «Липофильные пролекарства, предназначенные для кишечного лимфатического транспорта». Обзоры расширенной доставки лекарств . 19 (2): 149–169. дои : 10.1016/0169-409X(95)00105-G . ISSN 0169-409X .
- ^ Перейти обратно: а б Фатурос Д.Г., Карпф Д.М., Нильсен Ф.С., Мюллерц А. (август 2007 г.). «Клинические исследования пероральных препаратов плохо растворимых соединений на основе липидов» . Терапия и управление клиническими рисками . 3 (4): 591–604. ПМК 2374933 . ПМИД 18472981 .
- ^ Перейти обратно: а б «ПОПЛАЙН на пенсии» . 06.09.2019.
- ^ Юнкерманн Х., Руннебаум Б., Лиссабон Б.П. (июль 1977 г.). «Новые метаболиты прогестерона в миометрии человека». Стероиды . 30 (1): 1–14. дои : 10.1016/0039-128X(77)90131-3 . ПМИД 919010 . S2CID 28420255 .
В биоанализе Клауберга 3β-гидрокси-4-прегнен-20-он проявляет примерно такую же эффективность, как и прогестерон (34). Относительно биологической активности 3α-эпимера данных нет.
- ^ Пинкус Дж., Мияке Т., Меррилл А.П., Лонго П. (ноябрь 1957 г.). «Биоанализ прогестерона» . Эндокринология . 61 (5): 528–533. дои : 10.1210/эндо-61-5-528 . ПМИД 13480263 .
- ^ Де Ли Дж. Б. (1965). «...Ежегодник акушерства и гинекологии» . Ежегодник акушерства и гинекологии (О) . Ежегодник издательств: 150. ISSN 0084-3911 . LCCN cdr38000020 .
- ^ Юнкманн К (1954). «Гестагены пролонгированного действия». Архив Наунина-Шмидеберга для фармакологии и экспериментальной патологии . 223 : 244–53. ISSN 0365-5423 .
Среди большого количества нет. производных прегнана. эфиры 17-α-гидроксипрогестерона (I), который сам по себе обладает слабым действием лютеинового гормона, обладают сильным и длительным гестагенным действием. Оптимальные результаты достигаются при использовании капроата. Это позволяет вводить депо-дозы в виде прозрачных растворов. В диапазоне использованных доз андрогенного эффекта не отмечено. Не оказывает влияния на рост и вторичные половые признаки у инфантильных и взрослых кастрированных крыс-самцов. 3-еноловые эфиры прогестерона, обладающие несколько пролонгированным действием, менее пригодны для депо-введения из-за их окисляемости.
- ^ Вестфаль Ю (1936). «Об енолацетатах прогестерона и тестостерона». Естественные науки . 24 (44): 696–697. Бибкод : 1936NW.....24..696W . дои : 10.1007/BF01491541 . ISSN 0028-1042 . S2CID 41442733 .