Зафирлукаст
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Аколат [ 1 ] |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а697007 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Неизвестный |
| Связывание с белками | >99% (альбумин) [ 1 ] |
| Метаболизм | Печеночная ( опосредованная CYP2C9 ) |
| Метаболиты | гидроксилированные метаболиты [ 1 ] |
| Период полувыведения | 10 часов |
| Экскреция | Фекальный [ 1 ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.189.989 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 31 Н 33 Н 3 О 6 С |
| Молярная масса | 575.68 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | От 138 до 140 °C (от 280 до 284 °F) |
| (проверять) | |
Зафирлукаст представляет собой пероральный антагонист лейкотриеновых рецепторов (LTRA), используемый для лечения хронической астмы . Хотя зафирлукаст обычно хорошо переносится, часто возникают головная боль и расстройство желудка. Могут возникнуть некоторые редкие побочные эффекты, которые могут быть опасными для жизни, например, печеночная недостаточность . Синдром Черджа-Стросса был связан с зафирлукастом, но эта связь не считается причинной по своей природе. Передозировка зафирлукаста, как правило, проходит самостоятельно.
Зафирлукаст, как и другие LTRA, действует путем угнетения иммунной системы. Благодаря своему действию на воспалительные клетки в легких зафирлукаст снижает выработку медиаторов воспаления, которые участвуют в патогенезе астмы . Зафирлукаст активно метаболизируется в печени ферментом CYP2C9 . Зафирлукаст ингибирует действие CYP3A4 , что приводит к лекарственному взаимодействию с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A4. Генетические различия в синтазе LTC4 и CYP2C9 могут предсказать реакцию человека на лечение зафирлукастом.
Зафирлукаст (торговая марка Accolate) был первым антагонистом цистеиниллейкотриеновых рецепторов, одобренным в США. Сейчас он одобрен во многих других странах под другими торговыми марками.
Медицинское использование
[ редактировать ]Зафирлукаст одобрен FDA для профилактики и лечения астмы у взрослых и детей старше 5 лет. [ 1 ] Как и другие антагонисты лейкотриеновых рецепторов, зафирлукаст считается полезным для длительного лечения астмы, но он, как правило, менее эффективен, чем ингаляционные глюкокортикоиды в качестве монотерапии (которые являются стандартом лечения) или агонисты бета-2 длительного действия в комбинации. терапия. [ 2 ] Примечательно, что зафирлукаст неэффективен при остром приступе астмы. [ 1 ]
Доступные формы
[ редактировать ]Существует две лекарственные формы зафирлукаста, отличающиеся возрастной коррекцией. Таблетка 20 мг предназначена для взрослых и детей старше 12 лет, а таблетка 10 мг — для детей в возрасте от 5 до 12 лет. [ 1 ] Таблетки следует хранить при комнатной температуре, в защищенном от прямых солнечных лучей месте и вдали от источников влаги. [ 1 ]
Таблетки предназначены только для перорального применения. [ 1 ]
Конкретные группы населения
[ редактировать ]Педиатрия
[ редактировать ]Как правило, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, такие как зафирлукаст, более эффективны у детей младшего возраста, у которых астма менее атопична . [ 3 ] Атопия означает предрасположенность к развитию аллергических состояний, включая астму , сенную лихорадку и экзему . [ 4 ]
Гериатрия
[ редактировать ]Печеночный клиренс зафирлукаста нарушается у взрослых в возрасте 65 лет и старше, что приводит к увеличению в 2–3 раза максимальной концентрации в плазме и общей площади под кривой . Зафирлукаст может повышать риск инфекций (7,0% против 2,9%, заболеваемость зафирлукастом против плацебо соответственно), особенно инфекций нижних дыхательных путей, у пожилых людей, хотя отмеченные инфекции не были тяжелыми. [ 1 ]
Беременность
[ редактировать ]Зафирлукаст считается « категорией беременности В». Частично это связано с широким запасом безопасности зафирлукаста в исследованиях на животных, изучающих тератогенность. Никакой тератогенности не наблюдалось при дозах до 2000 мг/кг/день у яванских макак, что эквивалентно 20-кратному воздействию максимальной рекомендуемой суточной дозы для взрослых людей. Однако у яванских макак при дозе 2000 мг/кг/день происходили самопроизвольные аборты, хотя сама доза была токсична для материнства. [ 1 ]
Лактация
[ редактировать ]Исследования по использованию зафирлукаста у женщин, кормящих грудью, ограничены. [ 5 ] На основании данных производителя ожидается, что 0,6% материнской дозы с поправкой на вес достигнет ребенка, находящегося на грудном вскармливании, хотя эффекты на ребенка неизвестны. [ 5 ]
Почечная недостаточность
[ редактировать ]Почечная недостаточность, по-видимому, не влияет на фармакокинетический профиль зафирлукаста. [ 1 ]
Печеночная недостаточность
[ редактировать ]Печеночный клиренс зафирлукаста ухудшается при значительном нарушении функции печени. Цирроз печени может привести к увеличению максимальной концентрации в плазме и общей площади под кривой (показатель воздействия лекарственного средства) на 50–60%. [ 1 ]
Противопоказания
[ редактировать ]Зафирлукаст противопоказан людям с повышенной чувствительностью или аллергией на него. [ 1 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Зафирлукаст обычно хорошо переносится, хотя могут возникнуть головная боль и расстройство желудочно-кишечного тракта. Частота головной боли составляет от 12 до 20%, что аналогично частоте головной боли, обнаруженной у пациентов, принимавших плацебо в исследованиях, которые привели к одобрению зафирлукаста. Расстройство желудочно-кишечного тракта может включать тошноту, дискомфорт/боль в желудке и диарею. Жалобы на желудочно-кишечный тракт можно уменьшить, принимая зафирлукаст во время еды, хотя это может значительно ухудшить количество препарата, всасывающегося в организм (см. раздел о взаимодействии лекарств с пищей ниже). [ 6 ]
Другие распространенные побочные эффекты включают гриппоподобные симптомы, нарушения сна (аномальные сновидения, бессонница), галлюцинации и дневную сонливость. [ 6 ]
Нервно-психические эффекты
[ редактировать ]Сообщалось о нейропсихиатрических побочных эффектах при применении зафирлукаста и других LTRA. Хотя некоторые побочные эффекты менее серьезны (например, аномальные сновидения), другие более серьезны (например, галлюцинации, тремор, суицидальные намерения). Эти эффекты были обнаружены в постмаркетинговых отчетах, поскольку первоначальные исследования не были предназначены для мониторинга нейропсихиатрических побочных эффектов. [ 7 ]
Гепатотоксичность
[ редактировать ]Зафирлукаст также может вызывать редкие, но серьезные побочные эффекты, такие как острое повреждение печени. [ 8 ] Гепатотоксичность, вызванная зафирлукастом, обычно возникает в течение первых 2–6 месяцев после начала терапии, хотя сообщалось о случаях и через 13 месяцев после начала лечения зафирлукастом. [ 8 ] Гепатотоксичность, вызванная зафирлукастом, характеризуется спектром симптомов поражения печени, включая утомляемость, тошноту и боль в правом подреберье, за которыми следует потемнение мочи, желтуха и зуд. [ 8 ] Часто наблюдается повышение уровня ферментов печени, характер которого обычно отражает гепатоцеллюлярное повреждение, напоминающее острый вирусный гепатит. [ 8 ] Неясно, как возникает гепатотоксичность, но она может быть обусловлена промежуточным продуктом метаболизма зафирлукаста, поскольку он метаболизируется в печени посредством фермента CYP2C9 . Когда это все же происходит, это может привести к летальному исходу, а повторное воздействие зафирлукаста может привести к более серьезной травме. [ 8 ] Можно попытаться заменить зафирлукаст на другой препарат того же класса (например, монтелукаст ) или родственного класса ингибиторов 5-липоксигеназы , но следует соблюдать осторожность. [ 8 ]
Согласно письму «Уважаемый поставщик медицинских услуг» от AstraZeneca, гепатотоксичность, вызванная зафирлукастом, наблюдалась преимущественно у женщин. [ 9 ]
Синдром Черджа-Стросса
[ редактировать ]о нескольких случаях синдрома Черджа-Стросса , также известного как аллергический ангиит и гранулематоз Сообщалось , при использовании зафирлукаста, монтелукаста , пранлукаста и других лекарств от астмы. [ 10 ] Когда возникает синдром Черджа-Стросса, он, как правило, возникает у людей с длительной астмой и воспалением носовых пазух , хроническим приемом пероральных кортикостероидов и недавним началом новой противоастматической терапии (например, зафирлукаста) в сочетании со снижением дозы кортикостероидов. [ 10 ] Хотя точная этиология развития симптомов Черджа-Стросс в непосредственной близости от начала применения зафирлукаста неизвестна, считается, что отмена хронических кортикостероидов «демаскирует» ранее не обнаруженное заболевание. [ 10 ] Поскольку отмена кортикостероидов часто происходит при начале приема нового противоастматического препарата (например, зафирлукаста), это объясняет редкую, но заметную связь. [ 10 ] Эти случаи могут представлять собой ошибочно диагностированную астму, поскольку синдром Черджа-Стросса может вызывать симптомы обструкции дыхательных путей, которые сродни острому обострению астмы. [ 10 ] Поскольку эти астмоподобные симптомы уменьшаются зафирлукастом, симптомы Черджа-Стросса (например, нейропатия) усиливаются из-за отсутствия более широкого противовоспалительного действия, которое обеспечивал стероид. [ 10 ]
Передозировка
[ редактировать ]Самая высокая передозировка зафирлукаста составила 200 мг. Все пациенты с передозировкой выжили. Сообщаемые симптомы включали сыпь и расстройство желудка. [ 1 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Лекарственное взаимодействие
[ редактировать ]Зафирлукаст является ингибитором печеночного фермента цитохрома P450, подсемейства A, члена 4 (CYP3A4). [ 1 ] Зафирлукаст может увеличивать концентрацию препаратов, которые метаболизируются через CYP3A4, таких как антикоагулянт варфарин и противоэпилептические препараты фенитоин и карбамазепин . [ 1 ]
Взаимодействие лекарств и продуктов питания
[ редактировать ]Пероральная абсорбция (биодоступность) зафирлукаста снижается на 40%, если его принимать с пищей с высоким содержанием жиров или белков. [ 1 ] Чтобы избежать такого взаимодействия, зафирлукаст следует принимать натощак. [ 6 ] Пустой желудок считается за час до или через два часа после приема пищи. [ 1 ]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Зафирлукаст является антагонистом цистеиниллейкотриенового рецептора 1 (CysLT1) , рецептора, обнаруженного в гладких мышцах легких , в интерстициальных макрофагах легких (лейкоцитах, которые действуют в интерстициальном пространстве легких) и редко в эпителиальных клетках. [ 11 ] CystLT1 является рецептором определенного класса лейкотриенов , содержащих аминокислоту цистеин . [ 2 ] Эти цистеиниловые лейкотриены включают лейкотриен C4 , лейкотриен D4 и лейкотриен E4 , все из которых продуцируются воспалительными клетками, такими как эозинофилы , базофилы и макрофаги в легких. [ 2 ] Благодаря своему действию на CysLT1 эти лейкотриены могут вызвать бронхоспазм — состояние, при котором бронхиальные проходы легких сужаются. [ 12 ] что приводит к характерным реактивным симптомам со стороны дыхательных путей, связанным с бронхиальной астмой . [ 2 ] Считается, что другие провоспалительные эффекты лейкотриенов, такие как ингибирование выведения слизи и стимуляция секреции слизи и отеков, играют роль в характерных симптомах аллергического ринита (также называемого сенной лихорадкой). [ 13 ] ). [ 2 ] Считается, что ингибируя действие этих специфических лейкотриенов, зафирлукаст оказывает противовоспалительное действие против воспалительных состояний, опосредованных лейкотриенами. [ 2 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Поглощение
[ редактировать ]Зафирлукаст быстро всасывается в кровоток после перорального приема, достигая максимальной концентрации в плазме в течение 3 часов после приема дозы. [ 1 ] Пиковый уровень в плазме представляет собой максимальную концентрацию зафирлукаста в крови. [ 14 ]
Распределение
[ редактировать ]Зафирлукаст умеренно распределяется в тканях организма, с кажущимся равновесным объемом распределения 70 л. [ 1 ] Зафирлукаст в высокой степени связывается с белками плазмы, на 99% связывается с альбумином . [ 1 ] Альбумин является наиболее распространенным белком в плазме человека и способен переносить и транспортировать лекарства (например, зафирлукаст) по всему организму. [ 15 ] in vivo Исследования показывают, что зафирлукаст плохо проникает через гематоэнцефалический барьер . [ 1 ] Гематоэнцефалический барьер — это защитная система, которая предотвращает попадание многих химических веществ в мозг. [ 16 ]
Метаболизм
[ редактировать ]Зафирлукаст подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов. [ 1 ] Зафирлукаст метаболизируется преимущественно ферментом CYP2C9 до гидроксилированного метаболита. [ 1 ]
Устранение
[ редактировать ]Зафирлукаст выводится преимущественно через желчь со скоростью 20 л/час. Зафирлукаст не обнаруживается в моче. Средний конечный период полувыведения составляет 8–16 часов, следуя линейной кинетике до доз 80 мг. [ 1 ]
Фармакогеномика
[ редактировать ]LTC4-синтаза
[ редактировать ]Генетический полиморфизм синтазы LTC4 промотора может предсказать ответ на зафирлукаст. Было показано, что однонуклеотидный полиморфизм (SNP) A444C (основание ДНК дикого типа аденин в 444-м положении гена мутировано; цитозин вместо него присутствует ), который связан с тяжелым фенотипом астмы, снижает клинический ответ на зафирлукаст (как в случае, когда генетическое изменение было гетерозиготным, так и гомозиготным). [ 17 ]
CYP2C9
[ редактировать ]Зафирлукаст метаболизируется посредством печеночного фермента CYP2C9 . ОНП, которые снижают функцию CYP2C9 (такие как CYP2C9*3 и CYP2C9*13 ), могут снижать печеночный клиренс зафирлукаста, что приводит к увеличению воздействия зафирлукаста. [ 18 ] Примечательно, что полиморфизм CYP2C9*3 чаще встречается у людей южно/центральноазиатского происхождения (10,165%) по сравнению с людьми европеоидной расы (7,083%), афроамериканцев (1,170%), африканцев (1,033%), ближневосточных (9,312%). %) и восточноазиатского (3,365%) происхождения. [ 19 ]
Химия
[ редактировать ]Синтез
[ редактировать ]Зафирлукаст можно синтезировать следующим методом: [ 20 ]
Физико-химические свойства
[ редактировать ]Чистый зафирлукаст представляет собой мелкий аморфный порошок от белого до бледно-желтого цвета. Практически нерастворим в воде, мало растворим в метаноле , легко растворим в тетрагидрофуране , диметилсульфоксиде и ацетоне . [ 1 ]
История
[ редактировать ]Зафирлукаст был первым антагонистом цистеиниллейкотриеновых рецепторов, одобренным в США. [ 10 ] Зафирлукаст был одобрен в 1996 году. [ 10 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Экономика
[ редактировать ]Хотя предварительные данные свидетельствуют о том, что зафирлукаст может снизить затраты на здравоохранение, экономическая эффективность использования зафирлукаста не установлена. [ 21 ]
Названия брендов
[ редактировать ]Исследовать
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Есть некоторые исследования, позволяющие предположить, что зафирлукаст на самом деле действует как частичный обратный агонист рецептора CysLT1, хотя зафирлукаст по-прежнему классифицируется как антагонист этого рецептора. Возможная клиническая значимость этого эффекта, если это действительно так, неизвестна. [ 17 ]
Другие показания
[ редактировать ]Имеются некоторые данные, свидетельствующие о том, что зафирлукаст может быть полезен при лечении хронической крапивницы (крапивницы), вызванной как известной причиной, такой как переохлаждение, так и неизвестной причиной (идиопатическая). [ 17 ] Пилотное исследование показало, что зафирлукаст может принести некоторую пользу при муковисцидозе . [ 17 ] Было показано , что при хроническом обструктивном заболевании легких (ХОБЛ), заболевании, характеризующемся хроническим воспалением легких, зафирлукаст улучшает функцию легких. [ 17 ]
Ветеринарное использование
[ редактировать ]Зафирлукаст иногда применяют для лечения бронхиальной астмы у кошек. [ 23 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб «АККОЛАТЕ (зафирлукаст) Вкладыш в пакет» (PDF) . www.accessdata.fda.gov . АстраЗенека ЛП . Проверено 29 ноября 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Масталлерц Л., Кумик Дж. (март 2010 г.). «Антиллейкотриеновые препараты в лечении астмы». Польский архив внутренней медицины . 120 (3): 103–108. ПМИД 20332717 .
- ^ «Астма у детей» . Клинический ключ . Эльзевир Б.В. 11 октября 2017 г.
- ^ «Астма, сенная лихорадка и экзема: как справиться с атопической триадой» . Внутри детского блога . 29 апреля 2016 г. Архивировано из оригинала 7 января 2018 г. Проверено 7 января 2018 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Зафирлукаст» . База данных о лекарствах и лактации (LactMed®) [Интернет] . Бетесда (MD): Национальная медицинская библиотека США. 2006. ПМИД 30000549 . Проверено 29 ноября 2017 г.
{{cite book}}:|work=игнорируется ( помогите ) - ^ Перейти обратно: а б с Соркнесс С., Шенд В. (2008). «Мониторинг побочных эффектов лечения». В Кастро М., Крафт М. (ред.). Клиническая астма . Филадельфия, Пенсильвания: Мосби. стр. 313–319. ISBN 978-0-323-04289-5 .
- ^ «Информация о безопасности лекарств для медицинских работников – обновленная информация об ингибиторах лейкотриенов: монтелукасте (продается как Сингуляр), Зафирлукасте (продается как Аколат) и Зилеутон (продается как Зифло и Зифло CR)» . Центр оценки и исследования лекарственных средств . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано из оригинала 14 ноября 2017 года . Проверено 6 декабря 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж «Зафирлукаст» . LiverTox: Клиническая и исследовательская информация о лекарственном повреждении печени [Интернет] . Бетесда (MD): Национальная медицинская библиотека США. 2012. PMID 31643251 . Проверено 29 ноября 2017 г.
{{cite book}}:|work=игнорируется ( помогите ) - ^ «Акколат (зафирлукаст) – Изменения в маркировке» . www.medscape.com . ООО «ВебМД» . Проверено 29 ноября 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Векслер М.Е., Пауэлс Р., Драцен Дж.М. (октябрь 1999 г.). «Модификаторы лейкотриена и синдром Черджа-Стросс: побочный эффект или реакция на отмену кортикостероидов?». Безопасность лекарств . 21 (4): 241–251. дои : 10.2165/00002018-199921040-00001 . ПМИД 10514017 . S2CID 8124340 .
- ^ Ровати Г.Е., Капра В. (сентябрь 2007 г.). «Цистеинил-лейкотриеновые рецепторы и клеточные сигналы» . Научный мировой журнал . 7 : 1375–1392. дои : 10.1100/tsw.2007.185 . ПМК 5901261 . ПМИД 17767356 .
- ^ «Медицинское определение бронхоспазма» . www.merriam-webster.com . Мерриам-Вебстер, Инкорпорейтед . Проверено 29 ноября 2017 г.
- ^ «Медицинское определение аллергического ринита» . www.merriam-webster.com . Мерриам-Вебстер, Инкорпорейтед . Проверено 29 ноября 2017 г.
- ^ Валентайн Дж.Л., Шью В.К., Гроссман С.Дж. (июнь 2010 г.). «Применение принципов ADME в оценке фармацевтической безопасности». В Маккуине, Калифорния (ред.). Комплексная токсикология (2-е изд.). Эльзевир. стр. 123–136. ISBN 978-0-08-046884-6 .
Cmax представляет собой максимальную концентрацию лекарственного средства, достигаемую в плазме после введения дозы, а Tmax представляет собой время, в течение которого достигается Cmax.
- ^ «Плазменный альбумин» . TheFreeDictionary.com . Сондерс . Проверено 7 января 2018 г.
- ^ де Врис Х.Э., Койпер Дж., де Бур А.Г., Ван Беркель Т.Дж., Бреймер Д.Д. (июнь 1997 г.). «Гематоэнцефалический барьер при нейровоспалительных заболеваниях» . Фармакологические обзоры . 49 (2): 143–155. ПМИД 9228664 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Капра В., Томпсон, доктор медицинских наук, Сала А., Коул Д.Е., Фолко Г., Ровати Г.Е. (июль 2007 г.). «Цистеинил-лейкотриены и их рецепторы при астме и других воспалительных заболеваниях: критические новости и новые тенденции». Обзоры медицинских исследований . 27 (4): 469–527. дои : 10.1002/мед.20071 . ПМИД 16894531 . S2CID 24103280 .
- ^ «Клиническая аннотация для CYP2C9*1CYP2C9*13CYP2C9*3, связанной с зафирлукастом» . ФармГКБ . Проверено 29 ноября 2017 г.
- ^ «Таблица функциональности аллеля CYP2C9» . ФармГКБ . Проверено 29 ноября 2017 г.
- ^ Говердхан Дж., Редди А.Р., Химабинду В., Редди Г.М. (апрель 2014 г.). «Синтез и характеристика примесей, связанных с критическими процессами, препарата от астмы - Зафирлукаста» . Журнал Саудовского химического общества . 18 (2): 129–138. дои : 10.1016/j.jscs.2011.06.002 .
- ^ Данн Си Джей, Гоа, КЛ (2001). «Зафирлукаст: обновленная информация о его фармакологии и терапевтической эффективности при астме». Наркотики . 61 (2): 285–315. дои : 10.2165/00003495-200161020-00012 . ПМИД 11270943 . S2CID 249894596 .
- ^ «Зафирлукаст» . Наркотики.com . Проверено 29 ноября 2017 г.
- ^ Байерс К.Г., Дхупа Н. (июнь 2005 г.). «Кошачья бронхиальная астма: лечение» (PDF) . Compend Contin Educ Pract Vet . 27 (6): 426–32.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Зафирлукаст» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
