Селуметиниб
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Коселуго |
| Другие имена | AZD6244, ARRY-142886 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а620030 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория | |
| Маршруты администрация | Через рот |
| Класс препарата | Ингибитор протеинкиназы |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Метаболизм | Печень (вероятно, CYP3A4 и CYP2C19 ) [ 12 ] |
| Метаболиты | N-десметил-селуметиниб ( активный метаболит ) [ 11 ] |
| Период полувыведения | 5,3–7,2 часа [ 11 ] |
| Экскреция | Желчный проток [ 11 ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк |
|
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ |
|
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.169.311 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 17 Н 15 Br Cl F N 4 O 3 |
| Молярная масса | 457.68 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Селуметиниб ( МНН ), [ 13 ] продаваемый под торговой маркой Koselugo , представляет собой препарат для лечения детей в возрасте двух лет и старше с нейрофиброматозом I типа (NF-1), генетическим заболеванием нервной системы, вызывающим рост опухолей на нервах. [ 14 ] Его принимают внутрь . [ 8 ]
Общие побочные эффекты включают головную боль, боль в животе и другие проблемы желудочно -кишечного тракта , усталость , мышечные боли, а также сухость кожи и другие кожные проблемы. [ 8 ] [ 14 ]
Селуметиниб был одобрен для медицинского применения в США в апреле 2020 года. [ 15 ] и в Европейском Союзе в июне 2021 года. [ 9 ] США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) считает его первым в своем классе лекарством . [ 16 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Селуметиниб используется для лечения нейрофибром у пациентов с нейрофиброматозом I типа (NF-1). [ 17 ] Это редкое прогрессирующее заболевание, вызванное мутацией или дефектом гена, кодирующего белок нейрофибромин 1 . [ 14 ] НФ-1 обычно диагностируется в раннем детстве и появляется примерно у одного из каждых 3000 младенцев. [ 14 ] Для него характерны изменения окраски кожи ( пигментация ), неврологические и скелетные нарушения, а также риск развития доброкачественных и злокачественных опухолей на протяжении всей жизни. [ 14 ]
Он одобрен специально для детей с симптоматическими неоперабельными плексиформными нейрофибромами (ПН), которые представляют собой опухоли, поражающие нервные оболочки (покрытие вокруг нервных волокон) и могут расти в любом месте тела, включая лицо, конечности, области вокруг позвоночника и глубокие области тела. в организме, где они могут поражать органы. От 30% до 50% детей, рожденных с НФ-1, развиваются один или несколько ПН. [ 14 ]
Беременность
[ редактировать ]Согласно результатам исследований на животных, селуметиниб может нанести вред новорожденному ребенку при введении беременной женщине. [ 14 ] FDA рекомендует медицинским работникам советовать женщинам репродуктивного возраста и мужчинам, имеющим партнеров-женщин репродуктивного потенциала, использовать эффективные методы контрацепции во время лечения селуметинибом и в течение одной недели после приема последней дозы. [ 14 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Распространенными побочными эффектами являются головная боль, тошнота , рвота, боль в животе , диарея, утомляемость , скелетно-мышечная боль (боль в теле, затрагивающая кости, мышцы, связки, сухожилия и нервы), лихорадка, сухость кожи, угревая сыпь (акне) и другие высыпания . стоматит (воспаление рта и губ), паронихия (инфекция кожи вокруг ногтя на ногах или руках) и зуд (зуд). [ 14 ]
Селуметиниб также может вызывать серьезные побочные эффекты, включая сердечную недостаточность (проявляющуюся снижением фракции выброса или когда мышца левого желудочка сердца не работает так, как обычно) и глазную токсичность (острое и хроническое поражение глаз), в том числе сетчатки. окклюзия вен , отслойка пигментного эпителия сетчатки и нарушение зрения. [ 14 ] Селуметиниб также может вызывать повышение уровня креатининфосфокиназы (КФК). [ 14 ] КФК — это фермент, обнаруженный в сердце, мозге и скелетных мышцах. [ 14 ] При повреждении мышечной ткани КФК попадает в кровь человека, что может быть признаком рабдомиолиза ( разрушения скелетных мышц из-за прямого или непрямого повреждения мышц). [ 14 ] Кроме того, капсулы селуметиниба содержат витамин Е , и пользователи подвергаются повышенному риску кровотечения, если их ежедневное потребление витамина Е превышает рекомендуемые или безопасные пределы. [ 14 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Поскольку считается, что селуметиниб метаболизируется ферментами печени CYP3A4 и CYP2C19 , [ 12 ] использование умеренных и сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как грейпфрутовый сок ) и ингибитора CYP2C19 флуконазола не рекомендуется людям, принимающим селуметиниб. [ 18 ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Селуметиниб является ингибитором киназы , точнее, селективным ингибитором фермента митоген-активируемой протеинкиназы киназы (MAPK-киназы или MEK) подтипов 1 и 2 . Эти ферменты являются частью пути MAPK/ERK , который регулирует пролиферацию клеток (т.е. рост и деление) и чрезмерно активен при многих типах рака. [ 18 ]
История
[ редактировать ]Селуметиниб был открыт компанией Array BioPharma и лицензирован компанией AstraZeneca . [ нужна ссылка ] Его исследовали для лечения различных типов рака, таких как немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) и рак щитовидной железы . [ 19 ] [ 20 ]
США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) удовлетворило заявку на приоритетное рассмотрение селуметиниба , революционную терапию и статус орфанного препарата . [ 14 ] Ему был присвоен статус редкого педиатрического заболевания для лечения педиатрического NF-1, а также ваучер на приоритетную проверку редкого педиатрического заболевания. [ 14 ] В апреле 2020 года селуметиниб был одобрен FDA для лечения детей с NF-1. [ 21 ] [ 22 ] [ 15 ] Это первый препарат, одобренный в США для лечения этого редкого заболевания. [ 14 ]
Одобрение было основано на клинических испытаниях. [ 23 ] детей, у которых был НФ-1 и неоперабельные плексиформные нейрофибромы (определяемые как ПН, которые нельзя было полностью удалить без риска существенной заболеваемости для ребенка), проведенный Национальным институтом рака . [ 14 ] [ 22 ] Результаты эффективности были получены у 50 детей, которые получили рекомендованную дозу и прошли рутинную оценку изменений размера опухоли и связанных с ней заболеваемости во время исследования. [ 14 ] Дети получали селуметиниб 25 мг/м. 2 перорально два раза в день до прогрессирования заболевания или появления неприемлемых побочных реакций. [ 14 ] [ 22 ] В клиническом исследовании измерялась общая частота ответа (ЧОО), определяемая как процент субъектов с полным ответом и тех, у кого наблюдалось снижение объема ПН более чем на 20% при МРТ , что было подтверждено при последующем МРТ в течение 3–6 месяцев. [ 14 ] ЧОО составил 66%, и у всех субъектов наблюдался частичный ответ, что означает, что ни у одного субъекта не наблюдалось полного исчезновения опухоли. [ 14 ] Из этих субъектов у 82% ответ длился 12 месяцев или дольше. [ 14 ] Испытание проводилось в четырех центрах в США. [ 22 ]
Другие клинические исходы для субъектов, получавших лечение селуметинибом, включали изменения в уродствах, симптомах и функциональных нарушениях, связанных с ПН. [ 14 ] Хотя размеры выборки субъектов, оцениваемые по каждому заболеванию, связанному с ПН (например, уродство, боль, проблемы с силой и подвижностью, сдавление дыхательных путей, нарушения зрения и дисфункция мочевого пузыря или кишечника), по-видимому, имели тенденцию к улучшению в отношении ПН. сопутствующие симптомы или функциональные нарушения во время лечения. [ 14 ]
Исследовать
[ редактировать ]Также было показано, что селуметиниб ингибирует рост GNAQ . линий клеток увеальной меланомы с мутацией [ 24 ] Кроме того, предварительные результаты показывают, что лечение селуметинибом пациентов с увеальной меланомой может привести к уменьшению опухоли в результате устойчивого ингибирования ERK фосфорилирования . [ 25 ]
Клиническое исследование фазы II селуметиниба при НМРЛ было завершено в сентябре 2011 г.; [ 26 ] один о раке с мутациями BRAF продолжается по состоянию на июнь 2012 г. [update]. [ 27 ]
В июле 2015 года селуметиниб не прошел фазу III исследования, проверявшего, значительно ли препарат продлевает выживаемость пациентов в исследовании меланомы, возникающей в глазу. В исследовании с участием 152 пациентов комбинация селуметиниба и дакарбазина не смогла улучшить выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с применением только старого препарата. [ 28 ] [ 29 ]
По состоянию на март 2016 г. [update]были зарегистрированы и другие исследования III фазы по раку щитовидной железы, [ 30 ] и KRAS- положительный НМРЛ. [ 31 ] Комбинация селуметиниба с химиотерапией улучшила медиану выживаемости без прогрессирования в исследовании 510 пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией KRAS всего на один месяц, что не было статистически значимым. [ 32 ]
В ноябре 2018 года исследователи, работающие с тканями носовых полипов in vitro, продемонстрировали синергический эффект снижения экспрессии p-MEK1 и p- ERK1 при введении эритромицина . [ 33 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «Коселуго» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 15 декабря 2021 года. Архивировано из оригинала 28 декабря 2021 года . Проверено 27 декабря 2021 г.
- ^ «Обновления базы данных о назначении лекарственных средств при беременности» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 декабря 2022 г. Проверено 2 января 2023 г.
- ^ «Публичный отчет Департамента здравоохранения Австралии по управлению терапевтическими товарами KOSELUGO селуметиниб, флакон в капсулах, 10 мг» . Архивировано из оригинала 13 июня 2022 года.
- ^ «АусПАР: Селуметиниб» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 31 мая 2022 года. Архивировано из оригинала 31 мая 2022 года . Проверено 13 июня 2022 г.
- ^ «Информация о продукции Коселуго» . Здоровье Канады . 25 апреля 2012 года . Проверено 30 сентября 2022 г.
- ^ «Краткая основа решения – Коселуго» . Здоровье Канады . Архивировано из оригинала 24 января 2023 года . Проверено 24 января 2023 г.
- ^ «Подробности: Коселуго» . Здоровье Канады . 6 сентября 2023 г. Проверено 3 марта 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с «Коселуго-селуметиниб капсула» . ДейлиМед . 10 апреля 2020 года. Архивировано из оригинала 18 апреля 2020 года . Проверено 18 апреля 2020 г.
- ^ Jump up to: а б «Коселуго ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 20 апреля 2021 г. Проверено 4 марта 2023 г.
- ^ «Информация о продукции Коселуго» . Союзный реестр лекарственных средств . Проверено 3 марта 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с Патель Ю.Т., Дарьяни В.М., Патель П., Чжоу Д., Фангусаро Дж., Карлайл Дж.Д. и др. (май 2017 г.). «Популяционная фармакокинетика селуметиниба и его метаболита N-десметил-селуметиниба у взрослых пациентов с распространенными солидными опухолями и детей с глиомами низкой степени злокачественности» . CPT: Фармакометрика и системная фармакология . 6 (5): 305–314. дои : 10.1002/psp4.12175 . ПМЦ 5445231 . ПМИД 28326681 .
- ^ Jump up to: а б Даймонд А.В., Хоуз С., Паттисон С., Со К., Мариани Дж., Сэвидж М. и др. (ноябрь 2016 г.). «Метаболизм, выведение и фармакокинетика селуметиниба, ингибитора MEK1/2, у здоровых взрослых мужчин» . Клиническая терапия . 38 (11): 2447–2458. doi : 10.1016/j.clinthera.2016.09.002 . ПМИД 27751676 .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2009). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН): рекомендуемое МНН: список 62». Информация ВОЗ о лекарствах . 23 (3): 261. hdl : 10665/74420 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и «FDA одобрило первую терапию для детей с изнурительной и уродующей редкой болезнью» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (пресс-релиз). 10 апреля 2020 года. Архивировано из оригинала 10 апреля 2020 года . Проверено 10 апреля 2020 г.
В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Jump up to: а б «Пакет одобрения лекарств: Коселуго» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 11 мая 2020 года. Архивировано из оригинала 22 января 2021 года . Проверено 18 января 2021 г.
- ^ «Новые разрешения на лекарственную терапию 2020» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 31 декабря 2020 года. Архивировано из оригинала 18 января 2021 года . Проверено 17 января 2021 г.
- ^ Гросс А.М., Уолтерс П.Л., Домби Э., Болдуин А., Уиткомб П., Фишер М.Дж. и др. (апрель 2020 г.). «Селуметиниб у детей с неоперабельными плексиформными нейрофибромами» . Медицинский журнал Новой Англии . 382 (15): 1430–1442. дои : 10.1056/nejmoa1912735 . ПМЦ 7305659 . ПМИД 32187457 .
- ^ Jump up to: а б Селуметиниб Монография . По состоянию на 14 апреля 2021 г.
- ^ «Array BioPharma заключает сделку по правам с японской фирмой на сумму более 76 миллионов долларов» . БизВест . 31 марта 2016 г. Архивировано из оригинала 12 июня 2018 г. Проверено 12 июня 2018 г.
- ^ Казалуче Ф, Сгамбато А, Майоне П, Сакко ПК, Сантабарбара Г, Гриделли К (август 2017 г.). «Селеметиниб для лечения немелкоклеточного рака легкого». Экспертное мнение об исследуемых препаратах . 26 (8): 973–84. дои : 10.1080/13543784.2017.1351543 . ПМИД 28675058 . S2CID 40860991 .
- ^ «Селуметиниб: препараты, одобренные FDA» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Архивировано из оригинала 18 января 2021 года . Проверено 10 апреля 2020 г.
- ^ Jump up to: а б с д «Снимки испытаний наркотиков: Коселуго» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 10 апреля 2020 года. Архивировано из оригинала 18 апреля 2020 года . Проверено 18 апреля 2020 г. В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Номер клинического испытания NCT01362803 «AZD6244 Сульфат водорода для детей с опухолями нервной системы» на сайте ClinicalTrials.gov . По состоянию на 14 апреля 2021 г.
- ^ Амброзини Дж., Пратилас К.А., Цинь Л.К., Тади М., Суррига О., Карвахал Р.Д., Шварц Г.К. (июль 2012 г.). «Идентификация уникальных MEK-зависимых генов в увеальной меланоме с мутацией GNAQ, участвующих в росте клеток, инвазии опухолевых клеток и устойчивости к MEK» . Клинические исследования рака . 18 (13): 3552–61. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-11-3086 . ПМЦ 3433236 . ПМИД 22550165 .
- ^ «Фармакодинамическая активность селуметиниба для прогнозирования рентгенологического ответа при распространенной увеальной меланоме» . 2012. Архивировано из оригинала 29 августа 2021 года . Проверено 10 июня 2014 г.
- ^ «AZD6244 в комбинации с доцетакселом по сравнению с одним доцетакселом у пациентов с НМРЛ с положительной мутацией KRAS» . ClinicalTrials.gov . 30 апреля 2009 г. Архивировано из оригинала 11 апреля 2020 г. Проверено 10 апреля 2020 г.
- ^ «Селуметиниб при раке с мутациями BRAF» . ClinicalTrials.gov . 27 апреля 2009 г. Архивировано из оригинала 11 апреля 2020 г. . Проверено 10 апреля 2020 г.
- ^ «AstraZeneca предоставляет обновленную информацию о селуметинибе при увеальной меланоме» . АстраЗенека (Пресс-релиз). 22 июля 2015 г. Архивировано из оригинала 11 апреля 2020 г. . Проверено 10 апреля 2020 г.
- ^ «Некогда хваленый препарат AstraZeneca провалил третью фазу исследования рака глаз» . Жестокая биотехнология . 22 июля 2015 года. Архивировано из оригинала 4 марта 2016 года . Проверено 22 июля 2015 г.
- ^ «Сравнение полной ремиссии после лечения селуметинибом/плацебо у пациента с дифференцированным раком щитовидной железы (ASTRA)» . ClinicalTrials.gov . 30 апреля 2013 г. Архивировано из оригинала 11 апреля 2020 г. . Проверено 10 апреля 2020 г.
- ^ «Оценка эффективности и безопасности селуметиниба в комбинации с доцетакселом у пациентов, получающих 2-ю линию лечения v-Ki-ras2 вирусного онкогенного гомолога саркомы крысы Кирстен (KRAS) положительного НМРЛ (SELECT-1)» . ClinicalTrials.gov . 2 сентября 2013 г. Архивировано из оригинала 11 апреля 2020 г. . Проверено 10 апреля 2020 г.
- ^ Янне П.А., ван ден Хеувел М.М., Барлези Ф., Кобо М., Мазирес Дж., Крино Л. и др. (май 2017 г.). «Селуметиниб плюс доцетаксел по сравнению с монотерапией доцетакселом и выживаемость без прогрессирования у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких с мутацией KRAS: рандомизированное клиническое исследование SELECT-1» . ДЖАМА . 317 (18): 1844–53. дои : 10.1001/jama.2017.3438 . ПМК 5815037 . ПМИД 28492898 .
- ^ Лю X, Ван X, Чен Л, Ши Ю, Вэй Ю (ноябрь 2018 г.). «Влияние эритромицина на пролиферацию и апоптоз культивируемых клеток, происходящих из полипов носа, и сигнальный путь внеклеточной регулируемой сигналом киназы (ERK)/митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK)» . Монитор медицинских наук . 24 : 8048–8055. дои : 10.12659/MSM.910934 . ПМК 6240169 . ПМИД 30414267 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Хо А.Л., Гревал Р.К., Лебёф Р., Шерман Э.Дж., Пфистер Д.Г., Деандрейс Д. и др. (февраль 2013 г.). «Усиленное селуметинибом поглощение радиоактивного йода при распространенном раке щитовидной железы» . Медицинский журнал Новой Англии . 368 (7): 623–32. дои : 10.1056/NEJMoa1209288 . ПМЦ 3615415 . ПМИД 23406027 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Селеметиниб» . Национальный институт рака .
- Номер клинического исследования NCT01362803 «AZD6244 Сульфат водорода для детей с опухолями нервной системы» на сайте ClinicalTrials.gov.
