✖


Jump to content

ингибитор CDK

Эта статья о медикаментозной терапии. Чтобы узнать о белке клеточного цикла, см. Белок-ингибитор циклин-зависимой киназы .

Ингибитор CDK (циклинзависимой киназы) — это любое химическое вещество, которое ингибирует функцию CDK . Они используются для лечения рака , предотвращая чрезмерную пролиферацию раковых клеток . FDA США одобрило первый препарат этого типа — палбоциклиб (Ибранс). [ 1 ] ингибитор CDK4 / 6 , в феврале 2015 г., для применения у женщин в постменопаузе с раком молочной железы, положительным по рецепторам эстрогена и отрицательным по HER2 . Хотя существует множество комплексов циклин/CDK, регулирующих клеточный цикл, наиболее успешными оказались ингибиторы CDK, нацеленные на CDK4/6; четыре ингибитора CDK4/6 были одобрены FDA. [ 2 ] Ни один ингибитор, нацеленный на другие CDK, не был одобрен FDA, но несколько соединений проходят клинические испытания.

CDK как мишень рака

[ редактировать ]
См. также Ribociclib#Механизм действия относительно: CDK4.
Комплексы циклин-CDK связаны с каждой фазой клеточного цикла. Эти CDK являются мишенью ингибиторов CDK, чтобы вызвать остановку клеточного цикла и предотвратить нежелательную пролиферацию клеток.

Клеточный цикл представляет собой строго регулируемый процесс, управляющий делением клеток, и контролируется несколькими циклинами и CDK. Циклины фосфорилируют CDK, образуя комплексы, которые стабилизируют их и позволяют им выполнять свою функцию. [ 3 ] Хотя циклины активируют CDK, существуют и другие регуляторные молекулы, которые могут ингибировать их функцию. В нормальных условиях активация и ингибирование комплексов CDK контролирует поведение клетки на многих важных контрольных точках клеточного цикла, регулируя здоровое деление. Однако этот процесс может стать нарушенным, что приведет к неконтролируемому делению клеток, известному как рак. [ 4 ] Фактически, при многих видах рака у человека CDK сверхактивны или белки, ингибирующие CDK, нефункциональны. [ 5 ] [ 6 ] Ингибиторы CDK как терапия возникли из идеи о том, что порядок можно восстановить в сверхреактивном клеточном цикле, ингибируя CDK, активация которых ускоряет клеточный цикл. Следовательно, рационально воздействовать на функцию CDK, чтобы предотвратить нерегулируемую пролиферацию раковых клеток.

Однако пригодность CDK как мишени для рака следует тщательно оценить, поскольку генетические исследования показали, что нокаут одного конкретного типа CDK часто не влияет на пролиферацию клеток или оказывает эффект только на определенные типы тканей . Например, большинство взрослых клеток у мышей нормально пролиферируют даже без CDK4 и CDK2 . [ 7 ]

Более того, определенные CDK активны только в определенные периоды клеточного цикла. Следовательно, фармакокинетика и схема дозирования соединения-кандидата должны быть тщательно оценены для поддержания активной концентрации лекарственного средства на протяжении всего клеточного цикла. [ 8 ]

Ограничения

[ редактировать ]

Еще один остающийся вопрос, связанный с ингибиторами CDK как терапией, заключается в том, будут ли некоторые виды рака уклоняться от лечения или будут ли они устойчивы к нему. Одно исследование показало, что 20% пациентов, получавших лечение от метастатического ER+ HER2-рака молочной железы, вообще не реагировали на лечение ингибитором CDK4/6 из-за ранее существовавших мутаций, позволяющих раковым клеткам продолжать пролиферацию, несмотря на лечение препаратом. [ 9 ] Другие исследования показали, что это число достигает 30%. [ 10 ] Другое исследование отмечает, что полезность CDK4/6 в клинической практике может быть ограничена приобретенной лекарственной устойчивостью. В этом исследовании лечение ингибиторами CDK4/6 при раке молочной железы ER+ и немелкоклеточной карциноме легкого, несущем мутации KRAS, привело к усилению регуляции циклина D1, CDK4 и циклина E1, сводя на нет эффекты введения препарата. [ 11 ]

Типы

[ редактировать ]

Malumbres и др. классифицировали ингибиторы CDK в зависимости от их целевой специфичности: [ 8 ]

Широкие ингибиторы CDK

[ редактировать ]
  • Соединения, нацеленные на широкий спектр CDK
  • Также известны как ингибиторы пан-CDK.
  • Многие из первых препаратов-ингибиторов CDK, прошедших клинические испытания, были ингибиторами пан-CDK.
  • Эти первоначальные препараты продемонстрировали высокий уровень токсичности и нецелевые эффекты из-за отсутствия специфичности, поэтому многие из них были прекращены. [ 12 ]
  • Все еще продолжаются попытки довести ингибиторы пан-CDK до клинического применения.

Специфические ингибиторы CDK

[ редактировать ]
  • Соединения, нацеленные на определенный тип CDK
  • Показано, что уменьшает нецелевые эффекты. [ 12 ]
  • Разработан в ответ на проблемы с применением ингибиторов пан-CDK.
  • Фактические данные показывают, что разные типы опухолей экспрессируют разные уровни CDK, что требует тестирования конкретных ингибиторов CDK на предмет клинической эффективности при каждом типе рака. [ 12 ]

Множественные целевые ингибиторы

[ редактировать ]
  • Соединения, нацеленные на CDK, а также на дополнительные киназы, такие как VEGFR или PDGFR.

Одобренный

[ редактировать ]

Ингибиторы CDK4/CDK6

[ редактировать ]

Все текущие препараты, одобренные FDA, представляют собой ингибиторы CDK4/6, нацеленные на CDK4 и CDK6, два фермента, которые контролируют контрольную точку перехода клеточного цикла из G1 в S-фазу клеточного цикла. Эти ингибиторы клеточного цикла действуют, вызывая остановку клеточного цикла на уровне G1. [ 13 ]

Несколько препаратов были одобрены FDA США для лечения HR-положительного и HER2-негативного рака молочной железы .

Палбоциклиб (PD-033299, торговое название «Ибранс») дал обнадеживающие результаты во II фазе клинического исследования на пациентах с HR-положительным и HER2-негативным распространенным раком молочной железы. [ 14 ] Добавление PD-0332991 к летрозолу утроило среднее время до прогрессирования заболевания до 26,1 месяца по сравнению с 7,5 месяцами при использовании только летрозола. FDA предоставило ему ускоренное одобрение в феврале 2015 года. [ 15 ]

Рибоциклиб (LEE011, торговые названия Kisqali и Kryxana) одобрен FDA США в сочетании с летрозолом для лечения рака молочной железы у пациентов с HR-положительным и HER2-негативным распространенным метастатическим раком молочной железы. [ 16 ] Клиническое исследование третьей фазы показало, что рибоциклиб, назначаемый в сочетании с летрозолом, увеличивает вероятность выживаемости без прогрессирования заболевания до 63% в первые 18 месяцев терапии по сравнению с 42% для одного летрозола. [ 17 ] Последующий анализ показал, что у пациентов, получавших рибоциклиб и летрозол, медиана выживаемости без прогрессирования составила 25,3 месяца. [ 16 ]

Абемациклиб (LY2835219, торговое название Verzenio) [ 18 ] был одобрен FDA в сентябре 2017 года для «взрослых пациентов с положительным по рецептору гормонов (HR) и отрицательным по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2) прогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, который прогрессировал после приема терапии, изменяющей гормональный фон пациента» . [ 19 ]

Один препарат был одобрен FDA для устранения побочных эффектов, вызванных химиотерапией.

Трилациклиб (V03AF12, торговое название Cosela) был одобрен в феврале 2021 года для снижения миелосупрессии, вызванной химиотерапией, у пациентов с поздней стадией мелкоклеточного рака легких (ES-SCLC). [ 20 ] Однако проводятся активные клинические испытания по оценке применения трилациклиба при других формах рака, включая мелкоклеточный рак легких, рак молочной железы и колоректальный рак. [ 21 ]

Дальпициклиб одобрен в Китае для использования в сочетании с фулвестрантом для лечения HR-положительного , HER2-негативного рецидивирующего или метастатического рака молочной железы у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование после предыдущей эндокринной терапии. [ 22 ]

В клинических испытаниях

[ редактировать ]

По состоянию на 2009 год существует более 10 соединений-ингибиторов CDK, которые прошли или продолжаются клинические испытания. Большинство из них нацелены на несколько CDK, но некоторые нацелены на конкретные CDK. Например, P1446A-05 предназначен для CDK4. различные виды рака, включая лейкемию , меланому , солидные опухоли Целью лечения являются и другие виды. В некоторых случаях для максимизации эффективности нацелены на очень специфические типы рака, такие как «меланома, положительная по экспрессии циклина D1». [ 23 ]

По состоянию на февраль 2017 г. трилациклиб ( G1T28 , ингибитор CDK4/6, G1 Therapeutics ) проходит многочисленные клинические испытания II фазы. [ 24 ] Препарат тестируется как метод снижения побочных эффектов химиотерапии. В августе 2019 года трилациклиб получил «прорывной терапии». статус [ 25 ] за его способность минимизировать подавление костного мозга , вызванное химиотерапией . По состоянию на август 2020 г. , препарат находился на Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) приоритетной проверке в отношении мелкоклеточного рака легких с датой принятия решения по заявке 15 февраля 2021 года. [ 26 ]

Хотя наибольший успех имели ингибиторы CDK4/6, клинические испытания также проходят ингибиторы CDK, нацеленные на другие CDK. [ 27 ]

  • Милциклиб — ингибитор пан-CDK, нацеленный на CDK1, CDK2, CDK4 и CDK7. В настоящее время его оценивают во II фазе исследований по лечению гепатоцеллюлярной карциномы. [ 28 ]
  • Динациклиб — ингибитор пан-CDK против CDK1, CDK2, CDK5 и CDK9. По состоянию на декабрь 2023 года он присутствует на рынке как орфанный препарат для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ). [ 27 ]
  • Росковитин – ингибитор пан-CDK в отношении CDK2, CDK7, CDK9. В настоящее время он находится на стадии II клинических испытаний для лечения болезни гипофиза-Иценко-Кушинга. [ 29 ]

Комбинированная терапия

[ редактировать ]

Из-за повторяющихся проблем с резистентностью к ингибиторам CDK и отсутствием ответа на лечение в настоящее время в центре внимания многих клинических исследований находится изучение результатов применения ингибиторов CDK в сочетании с другими существующими методами лечения. Интерес к комбинированной терапии также частично обусловлен тем фактом, что ингибиторы CDK останавливают клеточный цикл, чтобы остановить рост рака, но они не индуцируют апоптоз, чтобы уменьшить размер опухоли. [ 10 ] Поэтому многие клинические испытания заинтересованы в том, чтобы выяснить, улучшатся ли результаты для здоровья при сочетании ингибиторов CDK с другими формами терапии. Например, использование комбинации палбоциклиба (ингибитора CDK4/6), фульвестранта (антагониста эстрогеновых рецепторов) и авелумаба (моноклонального антитела) для лечения метастатического рака молочной железы ER+ HER- в настоящее время проходит фазу II клинических испытаний. [ 30 ]

Другой

[ редактировать ]
  • Пурваланол А, Оломоуцин II. [ 31 ]

На основании результатов молекулярного докинга лиганды-3, 5, 14 и 16 были проверены среди 17 различных пирролон-конденсированных бензосубереновых соединений как мощные и специфические ингибиторы без какой-либо перекрестной реактивности против различных изоформ CDK. Анализ MD-моделирования и исследований MM-PBSA выявил профили энергии связи всех выбранных комплексов. Выбранные лиганды показали лучшие результаты, чем экспериментальный препарат-кандидат (росковитин). Лиганды-3 и 14 проявляют специфичность в отношении CDK7, а лиганды-5 и 16 были специфичны в отношении CDK9. Ожидается, что эти лиганды будут обладать меньшим риском побочных эффектов из-за их природного происхождения. [ 32 ]

Интерпретация динамического моделирования и исследования свободной энергии связывания показали, что Лиганд2 (из 17 синтезированных собственными силами пирролон-конденсированных бензосубереновых соединений (PBS)) обладает стабильной и эквивалентной свободной энергией флавопиридола, SU9516 и ингибиторов CVT-313. Лиганд2 тщательно исследовался как селективный ингибитор CDK2 без нецелевого связывания (CDK1 и CDK9) на основании эффективности лиганда и аффинности связывания. [ 33 ]

Графическое описание CDK2 [ 33 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «FDA одобрило препарат Ибранс для женщин в постменопаузе с запущенным раком молочной железы» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала 26 января 2018 г. Проверено 16 декабря 2019 г.
  2. ^ Могол, Мухаммад Джамиль; Бхадреша, Кинджал; Квок, Ханг Фай (01 января 2023 г.). «Ингибиторы CDK от прошлого к настоящему: новая волна терапии рака» . Семинары по биологии рака . 88 : 106–122. doi : 10.1016/j.semcancer.2022.12.006 . ISSN   1044-579X . PMID   36565895 .
  3. ^ Дин, Лей; Цао, Цзяци; Линь, Вэнь; Чен, Хунцзянь; Сюн, Сяньхуэй; Ао, Хуншунь; Ю, Мин; Линь, Цзе; Цуй, Цинхуа (13 марта 2020 г.). «Роль циклин-зависимых киназ в развитии клеточного цикла и терапевтические стратегии при раке молочной железы человека» . Международный журнал молекулярных наук . 21 (6): 1960. doi : 10.3390/ijms21061960 . ISSN   1422-0067 . ПМК   7139603 . ПМИД   32183020 .
  4. ^ Малумбрес, Маркос; Барбацид, Мариано (март 2009 г.). «Клеточный цикл, CDK и рак: меняющаяся парадигма» . Обзоры природы Рак . 9 (3): 153–166. дои : 10.1038/nrc2602 . ISSN   1474-1768 . ПМИД   19238148 . S2CID   2613411 .
  5. ^ Малумбрес, М; Барбацид, М. (2001). «Ездить на велосипеде или не ездить на велосипеде: критическое решение при раке». Обзоры природы Рак . 1 (3): 222–31. дои : 10.1038/35106065 . ПМИД   11902577 . S2CID   1967666 .
  6. ^ Малумбрес, М; Барбацид, М. (2009). «Клеточный цикл, CDK и рак: меняющаяся парадигма». Обзоры природы Рак . 9 (3): 153–66. дои : 10.1038/nrc2602 . ПМИД   19238148 . S2CID   2613411 .
  7. ^ Барьер, С; Сантамария, Д; Серкейра, А; Галан, Дж; Мартин, А; Ортега, С; Малумбрес, М; Дубус, П; Барбацид, М. (2007). «Мыши процветают без Cdk4 и Cdk2» . Молекулярная онкология . 1 (1): 72–83. дои : 10.1016/j.molonc.2007.03.001 . ПМЦ   5543859 . ПМИД   19383288 .
  8. ^ Jump up to: а б Малумбрес, М; Певарелло, П; Барбацид, М; Бишофф, младший (2008). «Ингибиторы CDK в терапии рака: что дальше?». Тенденции в фармакологических науках . 29 (1): 16–21. дои : 10.1016/j.tips.2007.10.012 . ПМИД   18054800 .
  9. ^ Шайдеман, Эрин Р.; Шаджахан-Хак, Аиша Н. (14 ноября 2021 г.). «Резистентность к ингибиторам CDK4/6 при раке молочной железы, положительном по рецепторам эстрогена» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (22): 12292. doi : 10.3390/ijms222212292 . ISSN   1422-0067 . ПМЦ   8625090 . ПМИД   34830174 .
  10. ^ Jump up to: а б Рампиони Винчигерра, Джан Лука; Сонего, Маура; Сегатто, Иления; Далл'Аква, Алессандра; Веккьоне, Андреа; Бальдасарре, Густаво; Беллетти, Барбара (27 мая 2022 г.). «Ингибиторы CDK4/6 в комбинированной терапии: лучше в компании, чем по отдельности: мини-обзор» . Границы онкологии . 12 :891580.дои : 10.3389 / fonc.2022.891580 . ISSN   2234-943X . ПМЦ   9197541 . ПМИД   35712501 .
  11. ^ Конг, Тим; Сюэ, Ибо; Ченчич, Регина; Чжу, Сяньбин; Монаст, Ани; Фу, Чжэн; Пилон, Вирджиния; Сангван, Вина; Гио, Мари-Кристин; Фулкс, Уильям Д.; Порко, Джон А.; Парк, Мораг; Пеллетье, Джерри; Хуан, Сидун (ноябрь 2019 г.). «Ингибиторы eIF4A подавляют реакцию обратной связи клеточного цикла и приобретенную устойчивость к ингибированию CDK4/6 при раке» . Молекулярная терапия рака . 18 (11): 2158–2170. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-19-0162 . ISSN   1535-7163 . ПМЦ   7132330 . ПМИД   31395685 .
  12. ^ Jump up to: а б с Чжан, Менгна; Хэй, Руосюань; Ли, Сяо; Ву, Сюань; Цай, Чего (15 мая 2021 г.) . развитие» . Американский журнал исследований рака . 11 (5): 1913–1935 ISSN   2156-6976 . PMC   8167670. . PMID   34094661 .
  13. ^ Гоэль, Шом; ДеКристо, Молли Дж.; Макаллистер, Сандра С.; Чжао, Жан Дж. (ноябрь 2018 г.). «Ингибирование CDK4/6 при раке: помимо остановки клеточного цикла» . Тенденции в клеточной биологии . 28 (11): 911–925. дои : 10.1016/j.tcb.2018.07.002 . ISSN   0962-8924 . ПМК   6689321 . ПМИД   30061045 .
  14. ^ «Новый агент продлевает время прогрессирования рака молочной железы» . 6 декабря 2012 г.
  15. ^ «FDA предоставляет ускоренное одобрение палбоциклиба для лечения распространенного рака молочной железы - Национальный институт рака» . www.cancer.gov . 11 февраля 2015 г. Проверено 31 декабря 2020 г.
  16. ^ Jump up to: а б «Новартис Кискали® (рибоциклиб, LEE011) получил одобрение FDA в качестве лечения первой линии при метастатическом раке молочной железы HR+/HER2- в сочетании с любым ингибитором ароматазы» . Новартис . Проверено 12 сентября 2017 г.
  17. ^ Хортобадьи, Г.Н.; Стеммер, С.М.; Беррис, HA; Яп, Ю.С.; Сонке, Г.С.; Палух-Шимон, С; Кампоне, М; Блэквелл, К.Л.; Андре, Ф; Винер, EP; Янни, В; Верма, С; Конте, П; Артеага, CL; Кэмерон, округ Колумбия; Петракова, К; Харт, LL; Вильянуэва, К; Чан, А; Якобсен, Э; Нуш, А; Бурдаева О; Гришке, Э.М.; Альба, Э; Вист, Э; Маршнер, Н.; Фавре, AM; Ярдли, Д; Бачело, Т; Ценг, Л.М.; Блау, С; Сюань, Ф; Суами, Ф; Миллер, М; Джерма, К; Хирават, С; О'Шонесси, Дж (3 ноября 2016 г.). «Рибоциклиб как терапия первой линии при HR-позитивном раке молочной железы на поздних стадиях» . Медицинский журнал Новой Англии . 375 (18): 1738–1748. дои : 10.1056/NEJMoa1609709 . hdl : 11577/3219743 . ПМИД   27717303 .
  18. ^ Лу, Дженис (13 августа 2015 г.). «Палбоциклиб: первый в своем классе ингибитор CDK4/CDK6 для лечения распространенного рака молочной железы с положительным гормональным рецептором» . Журнал гематологии и онкологии . 8 (1): 98. дои : 10.1186/s13045-015-0194-5 . ПМЦ   4534142 . ПМИД   26264704 .
  19. ^ «FDA одобряет новое лечение некоторых распространенных или метастатических видов рака молочной железы» (пресс-релиз). США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 28 сентября 2017 г.
  20. ^ Пауэлл, Керрингтон; Прасад, В. (19 августа 2021 г.). «Относительно одобрения FDA трилациклиба (Cosela) при мелкоклеточном раке легких на обширной стадии» . Трансляционная онкология . 14 (11): 101206. doi : 10.1016/j.tranon.2021.101206 . ISSN   1936-5233 . ПМЦ   8379686 . ПМИД   34419683 .
  21. ^ Диллон, Сохита (01 мая 2021 г.). «Трилациклиб: первое одобрение» . Наркотики . 81 (7): 867–874. дои : 10.1007/s40265-021-01508-y . ISSN   1179-1950 . ПМИД   33861388 . S2CID   233258487 .
  22. ^ «Дальпициклиб в сочетании с летрозолом или анастрозолом значительно улучшает выживаемость без прогрессирования при ранее не подвергавшемся системному лечению, HR-положительном, HER2-отрицательном местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы» . hengrui.com .
  23. ^ Лапенна, С; Джордано, А (2009). «Киназы клеточного цикла как терапевтические мишени при раке». Nature Reviews Открытие лекарств . 8 (7): 547–66. дои : 10.1038/nrd2907 . ПМИД   19568282 . S2CID   7417169 .
  24. ^ Испытания трилациклиба
  25. ^ «Прорывная терапия» . Друзья исследований рака . Проверено 28 декабря 2020 г.
  26. ^ персонал, Б. «FDA предоставляет приоритетный обзор трилациклиба для лечения мелкоклеточного рака легких» . www.uspharmacist.com . Проверено 28 декабря 2020 г.
  27. ^ Jump up to: а б Лукасик, Павел; Барановская-Босяцкая, Ирена; Кульчицка, Катажина; Гутовска, Изабела (10 марта 2021 г.). «Ингибиторы циклинзависимых киназ: виды и механизм их действия» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (6): 2806. doi : 10.3390/ijms22062806 . ISSN   1422-0067 . ПМК   8001317 . ПМИД   33802080 .
  28. ^ «CTG Labs-NCBI» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 14 декабря 2023 г.
  29. ^ «CTG Labs-NCBI» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 14 декабря 2023 г.
  30. ^ «CTG Labs-NCBI» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 14 декабря 2023 г.
  31. ^ Пурваланол А, оломоуцин II и росковитин ингибируют транспортер ABCB1 и синергически усиливают цитотоксические эффекты даунорубицина in vitro.
  32. ^ Сингх Р., Бхардвадж В.К., Дас П., Пурохит Р. (ноябрь 2019 г.). «Природные аналоги, ингибирующие селективные изоформы белка циклин-зависимой киназы: вычислительная перспектива». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 38 (17): 5126–5135. дои : 10.1080/07391102.2019.1696709 . ПМИД   3176087 . S2CID   208276454 .
  33. ^ Jump up to: а б Сингх Р., Бхардвадж В.К., Шарма Дж., Дас П., Пурохит Р. (март 2021 г.). «Идентификация селективного ингибитора циклин-зависимой киназы 2 из библиотеки пирролон-слитых бензосубереновых соединений: исследование in silico» . Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 40 (17): 7693–7701. дои : 10.1080/07391102.2021.1900918 . ПМИД   33749525 . S2CID   232309609 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CDK_inhibitor&oldid=1220132124"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 7f2f8d4b8195d82795cf3793757faeb3__1713736620
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/7f/b3/7f2f8d4b8195d82795cf3793757faeb3.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
CDK inhibitor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)