Динациклиб

Динациклиб
Клинические данные
Другие имена	Щ-727965
Юридический статус
Юридический статус	Следственный ;
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	779353-01-4 ;
ПабХим CID	46926350 ;
ИЮФАР/БПС	7379 ;
ХимическийПаук	25027387 ;
НЕКОТОРЫЙ	4V8ECV0NBQ ;
КЕГГ	D09604 ;
КЭБ	ЧЕБИ:95060 ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ2103840 ;
PDB-лиганд	1QK ( PDBe , RCSB PDB ) ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID90999131 ;
Информационная карта ECHA	100.246.885
Химические и физические данные
Формула	С 21 Н 28 Н 6 О 2
Молярная масса	396.495 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ

Динациклиб (SCH-727965) — экспериментальный препарат, ингибирующий циклинзависимые киназы (CDK). ^{[ 1 ]} Его оценивают в клинических испытаниях при различных онкологических заболеваниях. ^{[ 2 ]}

Динациклиб разрабатывается компанией Merck & Co. присвоило ему статус орфанного препарата . В 2011 году FDA ^{[ 3 ]}

Механизмы действия

Ингибитор циклинзависимой киназы динациклиб взаимодействует с сайтом узнавания ацетиллизина бромодоменов . ^{[ 4 ]}
Динациклиб (SCH727665) ингибирует ответ развернутого белка (UPR) посредством CDK1 и CDK5 -зависимого механизма. ^{[ 5 ]}

Противоопухолевое действие

При меланоме
- Противомеланомная активность динациклиба зависит от передачи сигналов р53. ^{[ 6 ]}
При хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ)
- Динациклиб способствует апоптозу и отменяет цитокиновую защиту микроокружения в клетках хронического лимфоцитарного лейкоза. ^{[ 7 ]}
При раке поджелудочной железы
- Динациклиб ингибирует рака поджелудочной железы рост и прогрессирование на моделях ксенотрансплантата на мышах . ^{[ 8 ]}
При остеосаркоме
- Динаклиб индуцирует апоптоз клеток остеосаркомы. ^{[ 9 ]}
- Апоптоз культур остеосаркомы можно индуцировать комбинацией ингибитора циклинзависимой киназы SCH727965 и ингибитора белка теплового шока 90. ^{[ 10 ]}

Роль в развитии нейронов

В первично культивируемых нейронах динациклиб регулирует нейрогенез, снижая экспрессию маркера верхнего слоя Satb2 и индуцируя CTIP2 , экспрессируемый в нейронах более глубоких слоев. ^{[ 11 ]}

Клинические испытания

Фаза II
- Распространенный рак молочной железы ^{[ 12 ]}
- Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) ^{[ 13 ]}
- Множественная миелома ^{[ 14 ]}
- Развитая меланома ^{[ 15 ]}
Фаза III
- Сравнение динациклиба и офатумумаба в лечении ХЛЛ ^{[ 16 ]}

Ссылки

^ Парри Д., Гузи Т., Шанахан Ф., Дэвис Н., Прабхавалкар Д., Уисвелл Д. и др. (август 2010 г.). «Динациклиб (SCH 727965), новый и мощный ингибитор циклин-зависимой киназы» . Молекулярная терапия рака . 9 (8): 2344–2353. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-10-0324 . ПМИД 20663931 .
^ Бозе П., Симмонс Г.Л., Грант С. (июнь 2013 г.). «Терапия ингибиторами циклинзависимых киназ при гематологических злокачественных новообразованиях» . Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 22 (6): 723–738. дои : 10.1517/13543784.2013.789859 . ПМК 4039040 . ПМИД 23647051 .
^ «Динациклиб» . АдисИнсайт . Шпрингер Натура Швейцария АГ . Проверено 31 января 2017 г.
^ Мартин М.П., Олесен С.Х., Георг Г.И., Шенбрунн Э. (ноябрь 2013 г.). «Ингибитор циклин-зависимой киназы динациклиб взаимодействует с сайтом узнавания ацетиллизина бромодоменов» . АКС Химическая биология . 8 (11): 2360–2365. дои : 10.1021/cb4003283 . ПМЦ 3846258 . ПМИД 24007471 .
^ Нгуен Т.К., Грант С. (март 2014 г.). «Динациклиб (SCH727965) ингибирует реакцию развернутого белка посредством CDK1- и 5-зависимого механизма» . Молекулярная терапия рака . 13 (3): 662–674. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-13-0714 . ПМЦ 3970263 . ПМИД 24362465 .
^ Десаи Б.М., Вильянуэва Дж., Нгуен Т.Т., Лиони М., Сяо М., Конг Дж. и др. (2013). «Противомеланомная активность динациклиба, ингибитора циклин-зависимой киназы, зависит от передачи сигналов р53» . ПЛОС ОДИН . 8 (3): e59588. Бибкод : 2013PLoSO...859588D . дои : 10.1371/journal.pone.0059588 . ПМК 3601112 . ПМИД 23527225 .
^ Джонсон А.Дж., Йе Ю.И., Смит Л.Л., Вагнер А.Дж., Хесслер Дж., Гупта С. и др. (декабрь 2012 г.). «Новый ингибитор циклин-зависимой киназы динациклиб (SCH727965) способствует апоптозу и отменяет защиту цитокинов микроокружения в клетках хронического лимфоцитарного лейкоза» . Лейкемия . 26 (12): 2554–2557. дои : 10.1038/leu.2012.144 . ПМЦ 3645353 . ПМИД 22791353 .
^ Фельдманн Г., Мишра А., Бишт С., Карикари С., Гарридо-Лагуна И., Рашид З. и др. (октябрь 2011 г.). «Ингибитор циклин-зависимой киназы динациклиб (SCH727965) ингибирует рост и прогрессирование рака поджелудочной железы на моделях мышиного ксенотрансплантата» . Биология и терапия рака . 12 (7): 598–609. дои : 10.4161/cbt.12.7.16475 . ПМК 3218385 . ПМИД 21768779 .
^ Фу В., Ма Л., Чу Б., Ван Х., Буй М.М., Геммер Дж. и др. (июнь 2011 г.). «Ингибитор циклинзависимой киназы SCH 727965 (динаклиб) индуцирует апоптоз клеток остеосаркомы» . Молекулярная терапия рака . 10 (6): 1018–1027. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-11-0167 . ПМЦ 4727401 . ПМИД 21490307 .
^ Фу В., Шарма С.С., Ма Л., Чу Б., Буй М.М., Рид Д., Залогодатель В.Дж. (март 2013 г.). «Апоптоз культур остеосаркомы при сочетании ингибитора циклинзависимой киназы SCH727965 и ингибитора белка теплового шока 90» . Смерть клеток и болезни . 4 (3): е566. дои : 10.1038/cddis.2013.101 . ПМК 3613821 . ПМИД 23538447 .
^ Амброцкевич MC, Бесса П., Салазар-Лазаро А, Салина В, Тарабыкин В (ноябрь 2017 г.). «Сб2 ^Кре/+ мышь как инструмент для исследования определения судьбы клеток в развивающемся неокортексе». Journal of Neuroscience Methods . 291 : 113–121. : 10.1016 /j.jneumeth.2017.07.023 . PMID 28782628. . S2CID 140208929 doi
^ Мита М.М., Джой А.А., Мита А., Санкхала К., Джоу Ю.М., Чжан Д. и др. (июнь 2014 г.). «Рандомизированное исследование фазы II ингибитора циклинзависимой киназы динациклиба (МК-7965) по сравнению с капецитабином у пациентов с распространенным раком молочной железы». Клинический рак молочной железы . 14 (3): 169–176. дои : 10.1016/j.clbc.2013.10.016 . ПМИД 24393852 .
^ Стивенсон Дж.Дж., Немунайтис Дж., Джой А.А., Мартин Дж.К., Джоу Ю.М., Чжан Д. и др. (февраль 2014 г.). «Рандомизированное исследование фазы 2 ингибитора циклинзависимой киназы динациклиба (МК-7965) по сравнению с эрлотинибом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого». Рак легких . 83 (2): 219–223. дои : 10.1016/j.lungcan.2013.11.020 . ПМИД 24388167 .
^ Номер клинического испытания NCT01096342 «Испытание II фазы ингибитора CDK Sch 727965 при множественной миеломе» на сайте ClinicalTrials.gov.
^ Номер клинического исследования Испытание II фазы Sch 727965 (NSC 747135) у пациентов с меланомой IV стадии NCT00937937A Испытание II фазы Sch 727965 (NSC 747135) у пациентов с меланомой IV стадии на сайте ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT01580228 «Исследование фазы 3 по оценке эффективности и безопасности динациклиба или офатумумаба у пациентов с рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом» на сайте ClinicalTrials.gov.

Внешние ссылки

динациклиб в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[1] Парри Д., Гузи Т., Шанахан Ф., Дэвис Н., Прабхавалкар Д., Уисвелл Д. и др. (август 2010 г.). «Динациклиб (SCH 727965), новый и мощный ингибитор циклин-зависимой киназы» . Молекулярная терапия рака . 9 (8): 2344–2353. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-10-0324 . ПМИД 20663931 .

[pmid23647051-2] Бозе П., Симмонс Г.Л., Грант С. (июнь 2013 г.). «Терапия ингибиторами циклинзависимых киназ при гематологических злокачественных новообразованиях» . Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 22 (6): 723–738. дои : 10.1517/13543784.2013.789859 . ПМК 4039040 . ПМИД 23647051 .

[Adis-3] «Динациклиб» . АдисИнсайт . Шпрингер Натура Швейцария АГ . Проверено 31 января 2017 г.

[4] Мартин М.П., Олесен С.Х., Георг Г.И., Шенбрунн Э. (ноябрь 2013 г.). «Ингибитор циклин-зависимой киназы динациклиб взаимодействует с сайтом узнавания ацетиллизина бромодоменов» . АКС Химическая биология . 8 (11): 2360–2365. дои : 10.1021/cb4003283 . ПМЦ 3846258 . ПМИД 24007471 .

[5] Нгуен Т.К., Грант С. (март 2014 г.). «Динациклиб (SCH727965) ингибирует реакцию развернутого белка посредством CDK1- и 5-зависимого механизма» . Молекулярная терапия рака . 13 (3): 662–674. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-13-0714 . ПМЦ 3970263 . ПМИД 24362465 .

[6] Десаи Б.М., Вильянуэва Дж., Нгуен Т.Т., Лиони М., Сяо М., Конг Дж. и др. (2013). «Противомеланомная активность динациклиба, ингибитора циклин-зависимой киназы, зависит от передачи сигналов р53» . ПЛОС ОДИН . 8 (3): e59588. Бибкод : 2013PLoSO...859588D . дои : 10.1371/journal.pone.0059588 . ПМК 3601112 . ПМИД 23527225 .

[7] Джонсон А.Дж., Йе Ю.И., Смит Л.Л., Вагнер А.Дж., Хесслер Дж., Гупта С. и др. (декабрь 2012 г.). «Новый ингибитор циклин-зависимой киназы динациклиб (SCH727965) способствует апоптозу и отменяет защиту цитокинов микроокружения в клетках хронического лимфоцитарного лейкоза» . Лейкемия . 26 (12): 2554–2557. дои : 10.1038/leu.2012.144 . ПМЦ 3645353 . ПМИД 22791353 .

[8] Фельдманн Г., Мишра А., Бишт С., Карикари С., Гарридо-Лагуна И., Рашид З. и др. (октябрь 2011 г.). «Ингибитор циклин-зависимой киназы динациклиб (SCH727965) ингибирует рост и прогрессирование рака поджелудочной железы на моделях мышиного ксенотрансплантата» . Биология и терапия рака . 12 (7): 598–609. дои : 10.4161/cbt.12.7.16475 . ПМК 3218385 . ПМИД 21768779 .

[9] Фу В., Ма Л., Чу Б., Ван Х., Буй М.М., Геммер Дж. и др. (июнь 2011 г.). «Ингибитор циклинзависимой киназы SCH 727965 (динаклиб) индуцирует апоптоз клеток остеосаркомы» . Молекулярная терапия рака . 10 (6): 1018–1027. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-11-0167 . ПМЦ 4727401 . ПМИД 21490307 .

[10] Фу В., Шарма С.С., Ма Л., Чу Б., Буй М.М., Рид Д., Залогодатель В.Дж. (март 2013 г.). «Апоптоз культур остеосаркомы при сочетании ингибитора циклинзависимой киназы SCH727965 и ингибитора белка теплового шока 90» . Смерть клеток и болезни . 4 (3): е566. дои : 10.1038/cddis.2013.101 . ПМК 3613821 . ПМИД 23538447 .

[11] Амброцкевич MC, Бесса П., Салазар-Лазаро А, Салина В, Тарабыкин В (ноябрь 2017 г.). «Сб2 ^Кре/+ мышь как инструмент для исследования определения судьбы клеток в развивающемся неокортексе». Journal of Neuroscience Methods . 291 : 113–121. : 10.1016 /j.jneumeth.2017.07.023 . PMID 28782628. . S2CID 140208929 doi

[12] Мита М.М., Джой А.А., Мита А., Санкхала К., Джоу Ю.М., Чжан Д. и др. (июнь 2014 г.). «Рандомизированное исследование фазы II ингибитора циклинзависимой киназы динациклиба (МК-7965) по сравнению с капецитабином у пациентов с распространенным раком молочной железы». Клинический рак молочной железы . 14 (3): 169–176. дои : 10.1016/j.clbc.2013.10.016 . ПМИД 24393852 .

[13] Стивенсон Дж.Дж., Немунайтис Дж., Джой А.А., Мартин Дж.К., Джоу Ю.М., Чжан Д. и др. (февраль 2014 г.). «Рандомизированное исследование фазы 2 ингибитора циклинзависимой киназы динациклиба (МК-7965) по сравнению с эрлотинибом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого». Рак легких . 83 (2): 219–223. дои : 10.1016/j.lungcan.2013.11.020 . ПМИД 24388167 .

[14] Номер клинического испытания NCT01096342 «Испытание II фазы ингибитора CDK Sch 727965 при множественной миеломе» на сайте ClinicalTrials.gov.

[15] Номер клинического исследования Испытание II фазы Sch 727965 (NSC 747135) у пациентов с меланомой IV стадии NCT00937937A Испытание II фазы Sch 727965 (NSC 747135) у пациентов с меланомой IV стадии на сайте ClinicalTrials.gov

[16] Номер клинического исследования NCT01580228 «Исследование фазы 3 по оценке эффективности и безопасности динациклиба или офатумумаба у пациентов с рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом» на сайте ClinicalTrials.gov.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]