Экзотоксин

Экзотоксин , – это токсин выделяемый бактериями . ^[1] Экзотоксин может нанести вред хозяину, разрушая клетки или нарушая нормальный клеточный метаболизм . Они очень эффективны и могут нанести серьезный вред хозяину. Экзотоксины могут секретироваться или, подобно эндотоксинам , могут выделяться во время лизиса клетки. Грамотрицательные патогены могут секретировать везикулы внешней мембраны, содержащие липополисахаридный эндотоксин и некоторые белки вирулентности в ограничивающей мембране, а также некоторые другие токсины в качестве внутривезикулярного содержимого, тем самым добавляя ранее непредвиденное измерение к хорошо известному эукариотному процессу перемещения мембранных везикул , который довольно активен на границе между хозяином и возбудителем .

Они могут оказывать местное действие или вызывать системные эффекты. Хорошо известные экзотоксины включают: ботулотоксин, продуцируемый Clostridium botulinum ; Токсин Corynebacterium diphtheriae , вырабатываемый при угрожающих жизни симптомах дифтерии ; тетаноспазмин, продуцируемый Clostridium tetani . Токсические свойства большинства экзотоксинов можно инактивировать путем термической или химической обработки с образованием анатоксина . Они сохраняют свою антигенную специфичность и могут использоваться для производства антитоксинов , а в случае дифтерийного и столбнячного анатоксинов — в качестве вакцин.

Экзотоксины чувствительны к антителам, вырабатываемым иммунной системой , но некоторые экзотоксины настолько токсичны, что могут быть смертельными для хозяина до того, как иммунная система успеет создать защиту от них. В таких случаях иногда можно вводить антитоксин, антисыворотку, содержащую антитела, для обеспечения пассивного иммунитета .

Типы

Многие экзотоксины были классифицированы. ^[2]^[3] Эта классификация, хотя и достаточно исчерпывающая, не является единственной используемой системой. Другие системы классификации или идентификации токсинов включают:

Организмом, вырабатывающим токсин
Организм, чувствительный к токсину
По системе секреции, используемой для высвобождения токсина (например, токсические эффекторы системы секреции VI типа )
По типу ткани-мишени, восприимчивой к токсину ( нейротоксины поражают нервную систему, кардиотоксины - сердце и др.)
По структуре (например, токсин АВ5 )
По доменной архитектуре токсина (например, полиморфные токсины )
Способностью токсина выдерживать воздействие агрессивных сред, таких как жара, сухость, радиация или соленость. В этом контексте «лабильный» подразумевает восприимчивость, а «стабильный» подразумевает отсутствие восприимчивости.
Буквой, например «A», «B» или «C», чтобы указать порядок, в котором они были идентифицированы.

Один и тот же экзотоксин может иметь разные названия в зависимости от области исследований.

Тип I: клеточно-поверхностно-активный

Токсины типа I связываются с рецептором на поверхности клетки и стимулируют внутриклеточные сигнальные пути. Ниже описаны два примера.

Подавляющий

Суперантигены продуцируются несколькими бактериями. Наиболее изученными суперантигенами являются те, которые продуцируются штаммами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, вызывающими синдром токсического шока . Суперантигены связывают белок MHC класса II на антигенпрезентирующих клетках с рецептором Т-клеток на поверхности Т-клеток с определенной цепью Vβ. Как следствие, активируется до 50% всех Т-клеток, что приводит к массивной секреции провоспалительных цитокинов , вызывающих симптомы токсического шока.

Термостабильные энтеротоксины

Некоторые штаммы E. coli продуцируют термостабильные энтеротоксины (СТ) — небольшие пептиды, способные выдерживать термическую обработку при температуре 100 °C. Различные ST распознают разные рецепторы на поверхности клетки и тем самым влияют на разные внутриклеточные сигнальные пути. Например, энтеротоксины STa связывают и активируют мембраносвязанную гуанилатциклазу, что приводит к внутриклеточному накоплению циклического ГМФ и последующим эффектам на несколько сигнальных путей. Эти события приводят к потере электролитов и воды клетками кишечника.

Тип II: повреждение мембраны

Токсины, повреждающие мембраны, проявляют активность гемолизина или цитолизина in vitro . Однако индукция лизиса клеток может не быть основной функцией токсинов во время инфекции. При низких концентрациях токсина в отсутствие лизиса клеток могут наблюдаться более тонкие эффекты, такие как модуляция передачи сигнала клетки-хозяина. Токсины, повреждающие мембрану, можно разделить на две категории: токсины, образующие каналы, и токсины, которые действуют как ферменты, действующие на мембрану.

Каналообразующие токсины

Большинство каналообразующих токсинов , образующих поры в мембране клеток-мишеней, можно разделить на два семейства: холестерин-зависимые токсины и токсины RTX.

Холестеринзависимые цитолизины

Образование пор холестерин-зависимыми цитолизинами (CDC) требует присутствия холестерина в клетке-мишени. Размер пор, образуемых представителями этого семейства, чрезвычайно велик: 25-30 нм в диаметре. Все CDC секретируются системой секреции типа II ; ^[4] Исключением является пневмолизин , который выделяется из цитоплазмы Streptococcus pneumoniae при лизисе бактерий.

CDC Streptococcus pneumoniae Pneumolysin, Clostridium perfringens perfringolysin O и Listeria monocytogenes listeriolysin O вызывают специфические модификации гистонов в ядре клетки- хозяина , что приводит к снижению регуляции нескольких генов, которые кодируют белки, участвующие в воспалительной реакции . ^[5] Модификация гистонов не включает порообразующую активность CDC.

РТХ-токсины

Токсины RTX можно идентифицировать по наличию в белке специфической тандемно повторяющейся последовательности из девяти аминокислотных остатков. Прототипом семейства токсинов RTX является гемолизин А (HlyA) E. coli . ^{[ нужна ссылка ]} RTX также обнаружен у Legionella pneumophila . ^[6]

Ферментативно активные токсины

Одним из примеров является α-токсин , C.perfringens вызывающий газовую гангрену ; α-токсин обладает фосфолипазной активностью.

Тип III: внутриклеточный

Экзотоксины типа III можно классифицировать по способу проникновения в клетку или по механизму попадания внутрь.

По способу входа

Внутриклеточные токсины должны иметь возможность получить доступ к цитоплазме клетки-мишени, чтобы оказать свое воздействие.

Некоторые бактерии доставляют токсины непосредственно из своей цитоплазмы в цитоплазму клетки-мишени через игольчатую структуру. Одним из примеров являются эффекторные белки, инъецируемые секреторным аппаратом типа III иерсиний в клетки-мишени.
Другая группа внутриклеточных токсинов — это токсины AB . «В»-субъединица ( связывающая функцией , на клеточных мембранах, «А»-субъединица ( активная ) прикрепляется к целевым областям ) проникает через мембрану и обладает ферментативной влияющей на внутренние клеточные биомеханизмы. Типичный пример активности А-субъединицы называется АДФ-рибозилированием , при котором А-субъединица катализирует добавление группы АДФ-рибозы к определенным остаткам белка. Структура этих токсинов позволяет разрабатывать специфические вакцины и методы лечения. Определенные соединения могут быть присоединены к единице B, которая, как правило, не является вредной, которую организм учится распознавать и которая вызывает иммунный ответ . Это позволяет организму обнаружить вредный токсин, если он встретится позже, и устранить его, прежде чем он сможет нанести вред хозяину. Токсины этого типа включают холерный токсин , коклюшный токсин , шига-токсин и термолабильный энтеротоксин из E. coli .

По механизму

Попадая в клетку, многие экзотоксины действуют на рибосомы эукариот (особенно 60S ) как ингибиторы синтеза белка . (Структура рибосом является одним из наиболее важных различий между эукариотами и прокариотами, и в некотором смысле эти экзотоксины являются бактериальным эквивалентом антибиотиков, таких как клиндамицин .)

Некоторые экзотоксины действуют непосредственно на рибосому, ингибируя синтез белка. Примером является токсин Шига .
Другие токсины действуют на фактор элонгации-2 . В случае с дифтерийным токсином EF2 АДФ-рибозилируется и становится неспособным участвовать в элонгации белка, и клетка погибает. экзотоксин Pseudomonas . Аналогичным действием обладает

Другие внутриклеточные токсины не ингибируют напрямую синтез белка.

Например, холерный токсин АДФ-рибозилирует, тем самым активируя тканевую аденилатциклазу, повышая концентрацию цАМФ, что вызывает перемещение огромного количества жидкости и электролитов из слизистой оболочки тонкого кишечника и приводит к опасной для жизни диарее.
Другой пример – коклюшный токсин .

Повреждение внеклеточного матрикса

Эти «токсины» способствуют дальнейшему распространению бактерий и, как следствие, более глубоким инфекциям тканей. Примерами являются гиалуронидаза и коллагеназа . Однако эти молекулы представляют собой ферменты, которые секретируются различными организмами и обычно не считаются токсинами. Их часто называют факторами вирулентности , поскольку они позволяют микроорганизмам проникать глубже в ткани хозяина. ^[7]

Медицинские приложения

Прививки

Экзотоксины использовались для производства вакцин. Этот процесс включает в себя инактивацию токсина, создание токсоида , который не вызывает заболеваний, связанных с токсином, и хорошо переносится. ^[8] Широко используемой анатоксиновой вакциной является вакцина АКДС , которую обычно вводят в нескольких дозах на протяжении всего детства с адъювантами и бустерами для обеспечения долговременного иммунитета. ^[8] Вакцина АКДС защищает от коклюша , столбняка и дифтерии , вызванных продуцирующими экзотоксины Bordetella pertussis , Clostridium tetani и Corynebacterium diphtheriae соответственно. ^[9] Вакцинация анатоксинами генерирует антитела против экзотоксинов, формируя иммунологическую память как защиту от последующих инфекций. ^[8]^[10] Вакцинация АКДС может вызывать неблагоприятные побочные эффекты, такие как отек, покраснение и лихорадка, и противопоказана некоторым группам населения. ^[8] Эффективные графики вакцинации позволили снизить уровень смертности от коклюша, столбняка и дифтерии, однако официальные контролируемые испытания для проверки эффективности вакцины не проводились. ^[8] Кроме того, коклюш сохраняется эндемично. ^[9] и является одной из наиболее частых причин смертности, которую можно предотвратить с помощью вакцин. ^[10]

Лечение рака

Поскольку экзотоксины очень эффективны, их применение для лечения рака активно развивается. Раковые клетки можно уничтожить, не разрушая нормальные клетки, как при химиотерапии или радиации, путем присоединения антитела или лиганда рецептора к экзотоксину, создавая рекомбинантный токсин , нацеленный на определенные клетки. ^[11] Раковая клетка погибает, как только токсин усваивается; ^[11] например, экзотоксин Pseudomonas нарушает синтез белка после его поглощения клетками. ^[12] Несколько версий рекомбинантного экзотоксина А, секретируемого Pseudomonas aeruginosa , прошли клинические испытания против роста опухолей, но еще не одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). ^[12] Рекомбинантный дифтерийный экзотоксин был одобрен FDA для лечения кожной Т-клеточной лимфомы , рака иммунной системы. ^[12] Продолжаются дальнейшие испытания по повышению клинической эффективности лечения с использованием рекомбинантных экзотоксинов. ^[11]

См. также

Ссылки

^ Райан, Кеннет Дж.; Рэй, К. Джордж, ред. (2010). Медицинская микробиология Шерриса (5-е изд.). Нью-Йорк: McGraw Hill Medical. ISBN 978-0-07-160402-4 .
^ Настольная энциклопедия микробиологии . Амстердам: Elsevier Academic Press. 2004. с. 428. ИСБН 978-0-12-621361-4 .
^ «Бактериальный патогенез: бактериальные факторы, повреждающие хозяина, продуцирующие экзотоксины» . Архивировано из оригинала 27 июля 2010 г. Проверено 13 декабря 2008 г.
^ Тветен РК (октябрь 2005 г.). «Холестерин-зависимые цитолизины, семейство универсальных порообразующих токсинов» . Инфекция и иммунитет . 73 (10): 6199–209. дои : 10.1128/IAI.73.10.6199-6209.2005 . ПМЦ 1230961 . ПМИД 16177291 .
^ Хамон М.А., Батше Э., Реньо Б., Тэм Т.Н., Сево С., Мушард С., Коссар П. (август 2007 г.). «Модификации гистонов, индуцированные семейством бактериальных токсинов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (33): 13467–72. Бибкод : 2007PNAS..10413467H . дои : 10.1073/pnas.0702729104 . ЧВК 1948930 . ПМИД 17675409 .
^ Д'Аурия Дж., Хименес Н., Перис-Бондиа Ф., Пелаз С., Латорре А., Мойя А. (январь 2008 г.). «Фактор вирулентности rtx у Legionella pneumophila, данные свидетельствуют о том, что это модульный многофункциональный белок» . БМК Геномика . 9:14 . дои : 10.1186/1471-2164-9-14 . ПМК 2257941 . ПМИД 18194518 .
^ Мачунис-Масуока Э., Бауман Р.В., Тизард И.Р. (2004). Микробиология . Сан-Франциско: Пирсон/Бенджамин Каммингс. ISBN 978-0-8053-7590-9 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Скотт Л.Дж., МакКормак П.Л. (февраль 2013 г.). «Комбинированная вакцина против дифтерии, столбняка и бесклеточного коклюша с пониженным содержанием антигена, адсорбированная (boostrix (®)): руководство по ее использованию в качестве однократной бустерной иммунизации против коклюша». Биопрепараты . 27 (1): 75–81. дои : 10.1007/s40259-012-0009-y . ПМИД 23329401 . S2CID 18873223 .
^ Jump up to: ^а ^б Зарей С., Джедди-Техрани М., Ахонди М.М., Зерати Х., Пурхейдари Ф., Остадкарампур М., Тавангар Б., Шокри Ф. (июнь 2009 г.). «Первичная иммунизация тройной цельноклеточной вакциной против дифтерии, столбняка и коклюша у иранских младенцев: анализ реакции антител» . Иранский журнал аллергии, астмы и иммунологии . 8 (2): 85–9 ПМИД 19671937 .
^ Jump up to: ^а ^б Тьерри-Карстенсен Б., Джордан К., Ульвинг Х.Х., Далби Т., Соренсен С., Йенсен А.М., Хайльманн К. (август 2012 г.). «Рандомизированное двойное слепое клиническое исследование безопасности и иммуногенности вакцины против столбняка, дифтерии и монокомпонентной бесклеточной коклюшной вакцины (TdaP) по сравнению с вакциной против столбняка и дифтерии (Td) при ее ревакцинации здоровым взрослым людям. ". Вакцина . 30 (37): 5464–71. doi : 10.1016/j.vaccine.2012.06.073 . ПМИД 22776216 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Крейтман Р.Дж. (октябрь 1999 г.). «Иммунотоксины в терапии рака». Современное мнение в иммунологии . 11 (5): 570–8. дои : 10.1016/s0952-7915(99)00005-9 . ПМИД 10508704 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Уэлдон Дж. Э., Пастан I (декабрь 2011 г.). «Руководство по укрощению токсина — рекомбинантных иммунотоксинов, созданных из экзотоксина А Pseudomonas, для лечения рака» . Журнал ФЭБС . 278 (23): 4683–700. дои : 10.1111/j.1742-4658.2011.08182.x . ПМК 3179548 . ПМИД 21585657 .

Внешние ссылки

СМИ, связанные с экзотоксином, на Викискладе?
Экзотоксины Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)

[1] Райан, Кеннет Дж.; Рэй, К. Джордж, ред. (2010). Медицинская микробиология Шерриса (5-е изд.). Нью-Йорк: McGraw Hill Medical. ISBN 978-0-07-160402-4 .

[2] Настольная энциклопедия микробиологии . Амстердам: Elsevier Academic Press. 2004. с. 428. ИСБН 978-0-12-621361-4 .

[urlBacterial_Pathogenesis:_Bacterial_Factors_that_Damage_the_Host_-_Producing_Exotoxins-3] «Бактериальный патогенез: бактериальные факторы, повреждающие хозяина, продуцирующие экзотоксины» . Архивировано из оригинала 27 июля 2010 г. Проверено 13 декабря 2008 г.

[pmid16177291-4] Тветен РК (октябрь 2005 г.). «Холестерин-зависимые цитолизины, семейство универсальных порообразующих токсинов» . Инфекция и иммунитет . 73 (10): 6199–209. дои : 10.1128/IAI.73.10.6199-6209.2005 . ПМЦ 1230961 . ПМИД 16177291 .

[pmid17675409-5] Хамон М.А., Батше Э., Реньо Б., Тэм Т.Н., Сево С., Мушард С., Коссар П. (август 2007 г.). «Модификации гистонов, индуцированные семейством бактериальных токсинов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (33): 13467–72. Бибкод : 2007PNAS..10413467H . дои : 10.1073/pnas.0702729104 . ЧВК 1948930 . ПМИД 17675409 .

[pmid18194518-6] Д'Аурия Дж., Хименес Н., Перис-Бондиа Ф., Пелаз С., Латорре А., Мойя А. (январь 2008 г.). «Фактор вирулентности rtx у Legionella pneumophila, данные свидетельствуют о том, что это модульный многофункциональный белок» . БМК Геномика . 9:14 . дои : 10.1186/1471-2164-9-14 . ПМК 2257941 . ПМИД 18194518 .

[7] Мачунис-Масуока Э., Бауман Р.В., Тизард И.Р. (2004). Микробиология . Сан-Франциско: Пирсон/Бенджамин Каммингс. ISBN 978-0-8053-7590-9 .

[:0-8] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Скотт Л.Дж., МакКормак П.Л. (февраль 2013 г.). «Комбинированная вакцина против дифтерии, столбняка и бесклеточного коклюша с пониженным содержанием антигена, адсорбированная (boostrix (®)): руководство по ее использованию в качестве однократной бустерной иммунизации против коклюша». Биопрепараты . 27 (1): 75–81. дои : 10.1007/s40259-012-0009-y . ПМИД 23329401 . S2CID 18873223 .

[:3-9] Jump up to: ^а ^б Зарей С., Джедди-Техрани М., Ахонди М.М., Зерати Х., Пурхейдари Ф., Остадкарампур М., Тавангар Б., Шокри Ф. (июнь 2009 г.). «Первичная иммунизация тройной цельноклеточной вакциной против дифтерии, столбняка и коклюша у иранских младенцев: анализ реакции антител» . Иранский журнал аллергии, астмы и иммунологии . 8 (2): 85–9 ПМИД 19671937 .

[:4-10] Jump up to: ^а ^б Тьерри-Карстенсен Б., Джордан К., Ульвинг Х.Х., Далби Т., Соренсен С., Йенсен А.М., Хайльманн К. (август 2012 г.). «Рандомизированное двойное слепое клиническое исследование безопасности и иммуногенности вакцины против столбняка, дифтерии и монокомпонентной бесклеточной коклюшной вакцины (TdaP) по сравнению с вакциной против столбняка и дифтерии (Td) при ее ревакцинации здоровым взрослым людям. ". Вакцина . 30 (37): 5464–71. doi : 10.1016/j.vaccine.2012.06.073 . ПМИД 22776216 .

[:1-11] Jump up to: ^а ^б ^с Крейтман Р.Дж. (октябрь 1999 г.). «Иммунотоксины в терапии рака». Современное мнение в иммунологии . 11 (5): 570–8. дои : 10.1016/s0952-7915(99)00005-9 . ПМИД 10508704 .

[:2-12] Jump up to: ^а ^б ^с Уэлдон Дж. Э., Пастан I (декабрь 2011 г.). «Руководство по укрощению токсина — рекомбинантных иммунотоксинов, созданных из экзотоксина А Pseudomonas, для лечения рака» . Журнал ФЭБС . 278 (23): 4683–700. дои : 10.1111/j.1742-4658.2011.08182.x . ПМК 3179548 . ПМИД 21585657 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]