гемолизин
| Лейкоцидин/гемолизиновый токсин | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Лейкоцидин | ||
| Пфам | PF07968 | ||
| Пфам Клан | CL0636 | ||
| ИнтерПро | ИПР036435 | ||
| |||
Гемолизины или гемолизины представляют собой липиды и белки, которые вызывают лизис эритроцитов , разрушая клеточную мембрану . Хотя литическая активность некоторых гемолизинов микробного происхождения на эритроцитах может иметь большое значение для усвоения питательных веществ, многие гемолизины, продуцируемые патогенами, не вызывают значительного разрушения эритроцитов во время инфекции. Однако гемолизины часто способны лизировать эритроциты in vitro .
Хотя большинство гемолизинов представляют собой белковые соединения, некоторые из них представляют собой липидные биосурфактанты . [1]
Характеристики
[ редактировать ]Многие бактерии производят гемолизины, которые можно обнаружить в лаборатории. В настоящее время считается, что многие клинически значимые грибы также продуцируют гемолизины. [2] Гемолизины можно идентифицировать по их способности лизировать эритроциты in vitro .
Гемолизины поражают не только эритроциты, но и другие клетки крови, такие как лейкоциты (лейкоциты). Гемолизин Escherichia coli потенциально цитотоксичен для моноцитов, лимфоцитов и макрофагов , приводя к их аутолизу и гибели.
Визуализация гемолиза (Великобритания: гемолиз) эритроцитов в чашках с агаром облегчает классификацию стрептококков .
Механизм
[ редактировать ]Одним из способов лизиса эритроцитов гемолизином является образование пор в бислоях фосфолипидов . [3] [4] Другие гемолизины лизуют эритроциты путем гидролиза фосфолипидов в бислое.
Образование пор
[ редактировать ]Многие гемолизины представляют собой порообразующие токсины (ПФТ), которые способны вызывать лизис эритроцитов , лейкоцитов и тромбоцитов , образуя поры на цитоплазматической мембране .
Гемолизин обычно секретируется бактериями в водорастворимом виде. Эти мономеры диффундируют к клеткам-мишеням и прикрепляются к ним с помощью специфических приемников . После этого они олигомеризуются, образуя кольцевые гептамерные комплексы. [5]
Гемолизины могут секретироваться многими различными видами бактерий, такими как Staphylococcus aureus , Escherichia coli или Vibrio parahemolyticus , а также другими патогенами. можно рассмотреть бактерию Staphylococcus aureus В качестве конкретного примера продукции порообразующего гемолизина . Золотистый стафилококк является возбудителем многих инфекционных заболеваний, таких как пневмония и сепсис . Он образует кольцеобразный комплекс, называемый стафилококковой порой альфа-гемолизина. В природе Staphylococcus aureus секретирует мономеры альфа-гемолизина, которые связываются с внешней мембраной восприимчивых клеток. связывании мономеры олигомеризуются с образованием заполненного водой трансмембранного канала, который способствует неконтролируемому проникновению воды При , ионов и небольших органических молекул . Быстрый выброс жизненно важных молекул, таких как АТФ , диссипация мембранного потенциала и ионных градиентов , а также необратимое осмотическое набухание, приводящее к разрыву клеточной стенки (лизису), могут вызвать смерть клетки-хозяина.
Эта пора состоит из семи субъединиц альфа-гемолизина, которые представляют собой основной цитотоксический агент, выделяемый бактериями этого типа. Эти субъединицы прикрепляются к клеткам-мишеням описанным ранее способом и расширяют липидный бислой, образуя поровые структуры . Эти поры в клеточной мембране в конечном итоге приводят к гибели клеток, поскольку они позволяют осуществлять обмен одновалентными ионами, которые могут вызвать фрагментацию ДНК.
Ферментативный
[ редактировать ]Некоторые гемолизины повреждают мембрану эритроцитов, расщепляя находящиеся в мембране фосфолипиды.
золотистого стафилококка Гемолизины
[ редактировать ]α-гемолизин
[ редактировать ]
Секретируемый Staphylococcus aureus , этот токсин связывается с внешней мембраной с последующей олигомеризацией мономеров токсина с образованием заполненных водой каналов. [6] Они ответственны за осмотические явления, деполяризацию клеток и потерю жизненно важных молекул (в.гр. АТФ), что приводит к гибели клеток. [7]
β-гемолизин
[ редактировать ]β-гемолизин (hlb; Q2FWP1 ) представляет собой токсин фосфолипазы C, секретируемый S. aureus . При исследовании эритроцитов овцы был обнаружен механизм его токсичности, заключающийся в гидролизе специфического мембранного липида сфингомиелина , составляющего 50% клеточной мембраны. Эта деградация сопровождалась заметным увеличением фосфорилхолина из-за высвобождения органического фосфора из сфингомиелина и в конечном итоге вызывала лизис клеток. [8]
γ-гемолизин
[ редактировать ]γ-гемолизины представляют собой порообразующие токсины того же семейства, что и α-гемолизин. Они уникальны тем, что состоят из двух компонентов и поэтому называются двухкомпонентными токсинами ( InterPro : IPR003963 ). По сравнению с бета-гемолизином он обладает более высоким сродством к фосфохолинам с короткими насыщенными ацильными цепями, особенно если они имеют коническую форму, тогда как цилиндрические липиды (например, сфингомиелин) препятствуют его активности. Литический процесс, чаще всего наблюдаемый в лейкоцитах, вызван образованием пор, индуцированным олигомеризованным октамером, который образует кольцевую структуру. После образования препоры возникает более стабильная, называемая β-бочонком. В этой заключительной части октамер связывается с фосфатидилхолином . [9]
Структура
[ редактировать ]решена структура ряда гемолизинов Методом рентгеновской кристаллографии в растворимой и порообразующей конформациях. Например, α-гемолизин Staphylococcus aureus образует в биологических мембранах гомогептамерный β-цилиндр . [10] вибриона холерного Цитолизин [11] также образует гептамерную пору, однако Staphylococcus aureus γ-гемолизин [12] образует поры октамерного типа .
Гептамер α-гемолизина Staphylococcus aureus имеет грибовидную форму, размеры до 100 Å в диаметре и 100 Å в высоту. Пересекающий мембрану канал, доступный для растворителя, проходит вдоль семикратной оси и имеет диаметр от 14 Å до 46 Å. На внешней стороне 14-нитевого антипараллельного β-цилиндра имеется гидрофобный пояс шириной примерно 30 Å, который обеспечивает поверхность, комплементарную неполярной части липидного бислоя. Интерфейсы состоят как из солевых связей, так и из водородных связей , а также гидрофобных взаимодействий , и эти контакты обеспечивают молекулярную стабильность гептамера в растворах ДСН даже до 65 ° C. [13]
Роль во время заражения
[ редактировать ]Считается, что гемолизины ответственны за многие события в клетках-хозяевах. Например, железо может быть лимитирующим фактором роста различных болезнетворных бактерий. [14] Поскольку свободное железо может генерировать вредные свободные радикалы , его концентрация в организме обычно поддерживается в низких концентрациях. Эритроциты богаты железосодержащим гемом . Лизис этих клеток высвобождает гем в окружающую среду, позволяя бактериям поглощать свободное железо. Но гемолизин связан с бактериями не только в этом, но и в некоторых других отношениях.
Как упоминалось ранее, гемолизин является потенциальным фактором вирулентности, вырабатываемым микроорганизмами , который может поставить под угрозу здоровье человека. Несмотря на то, что гемолиз вызывает ряд тяжелых патологий , многие случаи гемолиза не предполагают опасности для здоровья. Но тот факт, что гемолизины (продуцируемые патогенными микроорганизмами при инфекциях) сочетаются с другими факторами вирулентности, может в большей степени угрожать жизни человека.
Основным последствием гемолиза является гемолитическая анемия , состояние, при котором происходит разрушение эритроцитов и их позднее удаление из кровотока раньше, чем это ожидается в нормальной ситуации. Поскольку костный мозг не может производить эритроциты достаточно быстро, чтобы удовлетворить потребности организма, кислород не поступает в ткани организма должным образом. Как следствие, могут появиться некоторые симптомы, такие как усталость , боль , аритмии , увеличение сердца или даже сердечная недостаточность и другие. [15]
В зависимости от вида гемолизина и микроорганизма, его продуцирующего, проявления симптомов и заболеваний могут отличаться от одного случая к другому:
- Альфа-гемолизин из уропатогенной кишечной палочки вызывает внекишечные инфекции и может вызывать цистит , пиелонефрит и сепсис . Альфа-гемолизин из золотистого стафилококка может вызывать тяжелые заболевания, например, пневмонию.
- Аэролизин Aeromonas sobria поражает кишечный тракт, но может также вызывать сепсис и менингит .
- Листериолизин Listeria monocytogenes (факультативная внутриклеточная бактерия, обитающая внутри клеток-хозяев, главным образом макрофагов и моноцитов) вызывает деградацию мембран фагосом , но не представляет потенциальной опасности для плазматической мембраны клетки.
И аэролизин, и альфа-гемолизин синтезируются внеклеточными бактериями, которые заражают определенные поверхности тканей.
Гемолизины оказались повреждающим фактором для жизненно важных органов за счет активности Staphylococcus aureus . S.aureus является опасным патогеном, который может привести к некротизирующей инфекции, обычно распознаваемой по массивной воспалительной реакции, приводящей к повреждению или даже разрушению тканей. Яркий пример этому: пневмония, вызванная S.aureus . [16] В этом случае было доказано, что альфа-гемолизин принимает участие в индукции некротического повреждения легких за счет использования NLRP3 воспалительной сомы , которая отвечает за воспалительные процессы и пироптоз . Пневмония, вызванная S.aureus, является распространенным заболеванием в некоторых регионах, что является причиной многочисленных исследований в области иммунологии, направленных на разработку новых фармацевтических препаратов для легкого лечения или предотвращения этого вида пневмонии. В настоящее время апиегнин и бета- циклодекстрин считается, что облегчают пневмонию, вызванную S.aureus , тогда как антитела против альфа-гемлизина обеспечивают защиту. [17]
Дальнейшие данные показывают, что основной фактор вирулентности S. aureus , порообразующий токсин α-гемолизин (Hla), является секретируемым фактором, ответственным за активацию альтернативного пути аутофагии . Было продемонстрировано, что этот аутофагический ответ подавляется искусственным повышением внутриклеточных уровней цАМФ . [18] Этот процесс также опосредован обменными факторами RAPGEF3 и RAP2B .
Еще один интересный момент заключается в том, что предварительная обработка лейкоцитов дозами альфа-гемолизина, при которых выживало почти 80% клеток, снижала способность клеток фагоцитировать бактерии и частицы и подвергаться хемотаксису . Преждевременная активация лейкоцитов и ингибирование фагоцитоза и хемотаксиса альфа-гемолизином, если они происходят in vivo , значительно улучшат выживаемость при атаке E. coli . [19]
Некоторые гемолизины, такие как листериолизин О , позволяют бактериям уклоняться от иммунной системы, выходя из фагосом . Гемолизины могут также способствовать выходу бактерий из клеток-хозяев.
Регуляция экспрессии генов
[ редактировать ]Регуляция экспрессии генов гемолизинов (таких как стрептолизин S) представляет собой систему, репрессируемую в присутствии железа. [20] Это гарантирует, что гемолизин вырабатывается только при необходимости. Регулирование продукции гемолизина у S.aureus (экспрессия гемолизина) теперь возможно благодаря in vitro мутациям , связанным с серин / треониновой киназой и фосфатазой . [21]
Уход
[ редактировать ]Поскольку гемолизины продуцируются патогенными организмами, основным лечением является прием антибиотиков, специфичных к возбудителю, вызвавшему инфекцию. Более того, некоторые гемолизины могут нейтрализоваться действием антигемолизиновых антител , предотвращая более длительный и опасный эффект гемолиза внутри организма.
Если клетки крови разрушаются слишком быстро, можно дополнительно назначить добавки фолиевой кислоты и железа или, в экстренных случаях, переливание крови. В редких случаях селезенку приходится удалять, поскольку она фильтрует кровь и удаляет мертвые или поврежденные клетки из кровотока, усугубляя недостаток эритроцитов. [22]
Приложения
[ редактировать ]Лекарство
[ редактировать ]Термостабильный прямой гемолизин (TDH; InterPro : IPR005015 ), продуцируемый Vibrio parahaemolyticus, в настоящее время изучается в области онкологии . Он регулирует пролиферацию клеток карциномы толстой кишки . ТДГ индуцирует приток Са2+ из внеклеточной среды, сопровождающийся протеинкиназы С. фосфорилированием Активированная протеинкиназа С ингибирует тирозинкиназную активность рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), рациональной мишени терапии против колоректального рака. [23]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Стипчевич Т., Пильяк Т., Иссерофф Р.Р. (ноябрь 2005 г.). «Дирамнолипид из Pseudomonas aeruginosa оказывает различное воздействие на культуры кератиноцитов человека и фибробластов» . Дж. Дерматол. Наука . 40 (2): 141–3. дои : 10.1016/j.jdermsci.2005.08.005 . ПМК 1592130 . ПМИД 16199139 .
- ^ Веспер С.Дж., Веспер М.Дж. (2004). Возможная роль грибковых гемолизинов в синдроме больного здания . Достижения прикладной микробиологии. Том. 55. стр. 191–213. дои : 10.1016/S0065-2164(04)55007-4 . ISBN 9780120026579 . ПМИД 15350795 .
{{cite book}}:|journal=игнорируется ( помогите ) - ^ Шалмо Дж., Монина Н., Шин Дж., Вье С., Нуаро В. (январь 2011 г.). «Формирование пор α-гемолизина в поддерживаемом фосфолипидном бислое с использованием бесклеточной экспрессии» . Биохим. Биофиз. Акта . 1808 (1): 271–8. дои : 10.1016/j.bbamem.2010.07.027 . ПМИД 20692229 .
- ^ Бхакди С., Макман Н., Менестрина Г., Грей Л., Хьюго Ф., Сигер В., Холланд И.Б. (июнь 1988 г.). «Гемолизин кишечной палочки». Евро. Дж. Эпидемиол . 4 (2): 135–43. дои : 10.1007/BF00144740 . ПМИД 3042445 . S2CID 8237698 .
- ^ Томпсон-младший, Кронин Б., Бэйли Х., Уоллес М.И. (декабрь 2011 г.). «Быстрая сборка поры мультимерного мембранного белка» . Биофиз. Дж . 101 (11): 2679–83. Бибкод : 2011BpJ...101.2679T . дои : 10.1016/j.bpj.2011.09.054 . ПМЦ 3297801 . ПМИД 22261056 .
- ^ Krasil’nikov O.V.; Ternovsky, VI.; Tashmukhamedov, BA. Properties of conductivity channels induced in phospholipid bilayer membanes by alpha-staphylotoxin. //Biofizika (Moscow), — 1981.—V. 26, — N.2, —P. 271—276.
- ^ Макгилливрей DJ, Генрих Ф, Валинциус Г, Игнатьев И, Вандера DJ, Лёше М, Касьянович Дж.Дж. «Мембранная ассоциация α-гемолизина: белки, функционально восстановленные в tBLM» . Университет Карнеги-Меллон.
- ^ Махешваран С.К., Линдорфер Р.К. (ноябрь 1967 г.). «Стафилококковый бета-гемолизин. II. Активность фосфолипазы С очищенного бета-гемолизина» . Дж. Бактериол . 94 (5): 1313–9. дои : 10.1128/JB.94.5.1313-1319.1967 . ПМК 276826 . ПМИД 4964474 .
- ^ Далла Серра М., Корайола М., Вьеро Г., Комаи М., Потрич С., Феррерас М., Баба-Мусса Л., Колин Д.А., Менестрина Г., Бхакди С., Превост Г. (2005). «Двухкомпонентные гамма-гемолизины Staphylococcus aureus, HlgA, HlgB и HlgC, могут образовывать смешанные поры, содержащие все компоненты». Модель J Chem Inf . 45 (6): 1539–45. дои : 10.1021/ci050175y . ПМИД 16309251 .
- ^ Сонг Л., Хобо М.Р., Шустак С., Чели С., Бэйли Х., Гуо Дж.Е. (декабрь 1996 г.). «Структура стафилококкового альфа-гемолизина, гептамерной трансмембранной поры». Наука . 274 (5294): 1859–66. Бибкод : 1996Sci...274.1859S . дои : 10.1126/science.274.5294.1859 . ПМИД 8943190 . S2CID 45663016 .
- ^ PDB : 3o44 ; Де С., Олсон Р. (май 2011 г.). «Кристаллическая структура гептамера цитолизина Vibrio cholerae обнаруживает общие черты среди разрозненных порообразующих токсинов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 108 (18): 7385–90. Бибкод : 2011PNAS..108.7385D . дои : 10.1073/pnas.1017442108 . ПМК 3088620 . ПМИД 21502531 .
- ^ PDB : 3b07 ; Ямасита К., Каваи Ю., Танака Ю., Хирано Н., Канеко Дж., Томита Н., Охта М., Камио Ю., Яо М., Танака I (октябрь 2011 г.). «Кристаллическая структура октамерной поры стафилококкового γ-гемолизина раскрывает механизм образования пор β-цилиндра за счет двух компонентов» . Учеб. Натл. акад. наук. ОЛЕНЬ . 108 (42): 17314–9. Бибкод : 2011PNAS..10817314Y . дои : 10.1073/pnas.1110402108 . ПМК 3198349 . ПМИД 21969538 .
- ^ Гуо Э (1998). «α-Гемолизин из Staphylococcus aureus : архетип β-бочковых каналообразующих токсинов» . Дж. Структ. Биол . 121 (2): 110–22. дои : 10.1006/jsbi.1998.3959 . ПМИД 9615434 .
- ^ Шритаран М. (июль 2006 г.). «Железо и бактериальная вирулентность» . Индийский J Med Microbiol . 24 (3): 163–4. дои : 10.1016/S0255-0857(21)02343-4 . ПМИД 16912433 . Архивировано из оригинала 30 сентября 2018 г. Проверено 17 июня 2007 г.
- ^ «Что такое гемолитическая анемия? - NHLBI, NIH» . Национальные институты здравоохранения США. 01.04.2011 . Проверено 24 ноября 2012 г.
- ^ Кебайер С., Чемберленд Р.Р., Аллен И.С., Гао X, Бройль П.М., Холл Дж.Д., Джания С., Дорщук С.М., Тилли С.Л., Дункан Дж.А. (март 2012 г.). «А-гемолизин Staphylococcus aureus опосредует вирулентность на мышиной модели тяжелой пневмонии посредством активации воспалительной системы NLRP3» . Дж. Заразить. Дис . 205 (5): 807–17. дои : 10.1093/infdis/jir846 . ПМЦ 3274379 . ПМИД 22279123 .
- ^ Дун Дж, Цю Дж, Ван Дж, Ли Х, Дай Икс, Чжан Ю, Ван Икс, Тан В, Ню Икс, Дэн Х, Чжао С (октябрь 2012 г.). «Апигенин облегчает симптомы пневмонии, вызванной золотистым стафилококком, путем ингибирования выработки альфа-гемолизина» . ФЭМС Микробиол. Летт . 338 (2): 124–31. дои : 10.1111/1574-6968.12040 . ПМИД 23113475 .
- ^ Местре МБ, Коломбо, Мичиган (октябрь 2012 г.). «Золотой стафилококк способствует аутофагии за счет снижения внутриклеточных уровней цАМФ» . Аутофагия . 8 (12): 1865–7. дои : 10.4161/auto.22161 . ПМЦ 3541307 . ПМИД 23047465 .
- ^ Кавальери С.Дж., Снайдер И.С. (сентябрь 1982 г.). «Влияние альфа-гемолизина Escherichia coli на функцию периферических лейкоцитов человека in vitro» . Заразить. Иммунитет . 37 (3): 966–74. дои : 10.1128/IAI.37.3.966-974.1982 . ПМЦ 347633 . ПМИД 6752033 .
- ^ Гриффитс Б.Б., Макклейн О (1988). «Роль железа в росте и производстве гемолизина (стрептолизина S) у Streptococcus pyogenes». J. Основные микробиолы . 28 (7): 427–36. дои : 10.1002/jobm.3620280703 . ПМИД 3065477 . S2CID 23325588 .
- ^ Бернсайд К., Лембо А., де Лос Рейес М., Илюк А., Бинхтран Н.Т., Коннелли Дж.Э., Лин В.Дж., Шмидт Б.З., Ричардсон А.Р., Фанг ФК, Тао В.А., Раджагопал Л. (2010). «Регуляция экспрессии гемолизина и вирулентности Staphylococcus aureus с помощью серин/треониновой киназы и фосфатазы» . ПЛОС ОДИН . 5 (6): e11071. Бибкод : 2010PLoSO...511071B . дои : 10.1371/journal.pone.0011071 . ПМК 2884019 . ПМИД 20552019 .
- ^ Рэгл Б.Е., Бубек Варденбург Дж. (июль 2009 г.). «Моноклональные антитела к альфа-гемолизину обеспечивают защиту от пневмонии, вызванной золотистым стафилококком» . Заразить. Иммунитет . 77 (7): 2712–8. дои : 10.1128/IAI.00115-09 . ПМК 2708543 . ПМИД 19380475 .
- ^ Кармакар П., Чакрабарти МК (июль 2012 г.). «Термостабильный прямой гемолизин уменьшает фосфорилирование тирозина рецептора эпидермального фактора роста посредством механизма, зависимого от протеинкиназы C». Биохим. Биофиз. Акта . 1820 (7): 1073–80. дои : 10.1016/j.bbagen.2012.04.011 . ПМИД 22543197 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Гемолизины Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
