НЛРП3
| НЛРП3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | NLRP3 , AGTAVPRL, AII, AVP, C1orf7, CIAS1, CLR1.1, FCAS, FCAS1, FCU, MWS, NALP3, PYPAF1, семейство NLR, пириновый домен, содержащий 3, пириновый домен семейства NLR, содержащий 3, DFNA34, KEFH | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 606416 ; МГИ : 2653833 ; Гомологен : 3600 ; Генные карты : NLRP3 ; OMA : NLRP3 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Пириновый домен семейства NLR, содержащий 3 ( NLRP3 ) (ранее известный как домены NACHT, LRR и PYD, содержащий белок 3 [NALP3] и криопирин), представляет собой белок , который у людей кодируется NLRP3. геном [ 5 ] расположен на длинном плече хромосомы 1 . [ 6 ]
NLRP3 экспрессируется преимущественно в макрофагах и как компонент воспаления . [ 7 ] [ 8 ] : 436 обнаруживает продукты поврежденных клеток, такие как внеклеточный АТФ и кристаллическая мочевая кислота . Активированный NLRP3, в свою очередь, запускает иммунный ответ . Мутации в гене NLRP3 связаны с рядом органоспецифических аутоиммунных заболеваний .
Номенклатура
[ редактировать ]NACHT, LRR и PYD являются аббревиатурами соответственно:
- NACHT – NA IP ( белок-ингибитор нейронального апоптоза ), C 2TA [активатор транскрипции класса 2, MHC , H ET-E ( несовместимость гетерокарионов ) и T P1 (белок 1, связанный с теломеразой)
- LRR – « повтор лейцином богатый , . » [ 9 ] [ 10 ] и является синонимом NLR, или нуклеотидсвязывающего домена, повтора богатого лейцином » . [ 11 ]
- PYD – « » домен PYRIN , после белков пирина . [ 12 ] Название гена NLRP3 сокращенно означает «семейство NLR, пириновый домен, содержащий 3», где NLR относится к «нуклеотидсвязывающему домену, богатому лейцином повтору». [ 11 ]
Белок 3, содержащий домены NACHT, LRR и PYD, также называется:
- аутовоспалительный синдром, индуцированный холодом 1 (CIAS1),
- гусеничноподобный рецептор 1.1 (CLR1.1) и
- ПИРИН-содержащий APAF1-подобный белок 1 (PYPAF1). [ 13 ]
Структура
[ редактировать ]Этот ген кодирует пиринподобный белок, который содержит пириновый домен, домен сайта связывания нуклеотидов (NBS) и мотив повтора, богатого лейцином (LRR). Этот белок взаимодействует с пириновым доменом (PYD) пятнистовидного белка, ассоциированного с апоптозом, содержащего CARD (ASC). Было показано, что белки, содержащие домен рекрутирования каспазы CARD, участвуют в воспалении и иммунном ответе. [ 5 ]
Функция
[ редактировать ]NLRP3 является компонентом врожденной иммунной системы , который функционирует как рецептор распознавания образов (PRR), который распознает молекулярные паттерны, связанные с патогенами (PAMP). [ 14 ] NLRP3 принадлежит к подсемейству PRR NOD-подобных рецепторов (NLR), а NLRP3 вместе с адаптерным белком ASC PYCARD образует комплекс, активирующий каспазу-1, известный как воспалительная сома NLRP3 . NLRP3 в отсутствие активирующего сигнала сохраняется в неактивном состоянии в комплексе с HSP90 и SGT1 в цитоплазме . Инфламмасома NLRP3 обнаруживает сигналы опасности, такие как кристаллическая мочевая кислота и внеклеточный АТФ, высвобождаемые поврежденными клетками. Эти сигналы высвобождают HSP90 и SGT1 и привлекают белок ASC и каспазу-1 к воспалительному комплексу. Каспаза-1 в активированном воспалительном комплексе NLRP3, в свою очередь, активирует цитокин воспалительный IL-1β . [ 14 ]
Воспаление NLRP3, по-видимому, активируется изменениями внутриклеточного калия. [ 15 ] вызванный оттоком калия из механочувствительных ионных каналов, расположенных в клеточной мембране. [ 16 ] Похоже, что NLRP3 также регулируется активными формами кислорода (АФК), хотя точные механизмы такой регуляции не установлены. [ 17 ]
Предполагается, что NLRP3 обеспечивает защиту от инфекций Streptococcus pneumoniae путем активации STAT6 и SPDEF . [ 18 ]
Патология
[ редактировать ]Мутации в гене NLRP3 приводят к аутоактивным воспалительным процессам. [ 19 ] и были связаны со спектром доминантно наследуемых аутовоспалительных заболеваний, называемых криопирин-ассоциированным периодическим синдромом (CAPS). Сюда входят семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS), синдром Макла-Уэллса (MWS), хронический детский неврологический кожно-суставной синдром ( CINCA ), мультисистемное воспалительное заболевание с неонатальным началом (NOMID) и фугакс-наследственный кератоэндотелиит . [ 5 ] [ 20 ]
Дефекты этого гена также связаны с семейной средиземноморской лихорадкой . [ 21 ] , инфламмасома NLRP3 играет роль в патогенезе подагры Кроме того . [ 14 ] геморрагический инсульт [ 22 ] и нейровоспаление, возникающее при заболеваниях, связанных с неправильным сворачиванием белков , таких как болезнь Альцгеймера , Паркинсона и прионные заболевания . [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] На мышиных моделях было показано, что за счет удаления воспалительной сомы NLRP3 происходит улучшение многих заболеваний, включая подагру , диабет 2 типа , рассеянный склероз , болезнь Альцгеймера и атеросклероз . [ 26 ] соединение β-гидроксибутират блокирует активацию NLRP3 и, таким образом, может быть полезным при многих из этих заболеваний. Было показано, что [ 27 ]
Дерегуляция NLRP3 связана с канцерогенезом . человека все компоненты воспаления NLRP3 подавлены или полностью утрачены Например, при гепатоцеллюлярной карциноме . [ 28 ]
Торможение
[ редактировать ]Инфламмасома NLRP3 привлекла внимание как потенциальная мишень для лечения различных заболеваний, вызванных воспалением. Диарилсульфонилмочевина MCC-950 была идентифицирована как мощный и селективный ингибитор NLRP3. [ 29 ] способен заблокировать неактивную структуру NLRP3. [ 30 ] Nodthera и Inflazome вступили в I фазу клинических испытаний ингибиторов NLRP3. Другим антагонистом NLRP3 является дапансутрил (OLT1177). Это соединение молекулы β-сульфонилнитрила было разработано компанией Olactec Therapeutics и является селективным ингибитором NLRP3. Дапансутрил использовался в клинических испытаниях как средство от сердечной недостаточности, остеоартрита и подагрического артрита. [ 31 ]
Ссылки и примечания
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000162711 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032691 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б с Анон. (2015). «Ген Энтреза: семейство NLRP3 NLR, пириновый домен, содержащий 3 [Homo sapiens (человек)], ID гена: 114548 (обновлено 13 ноября 2015 г.)» . Бетесда, Мэриленд, США: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека . Проверено 13 ноября 2015 г.
- ^ Хоффман Х.М., Райт Ф.А., Бройд Д.Х. и др. (май 2000 г.). «Идентификация локуса на хромосоме 1q44 семейной холодовой крапивницы» . Американский журнал генетики человека . 66 (5): 1693–8. дои : 10.1086/302874 . ПМК 1378006 . ПМИД 10741953 .
- ^ Тао Дж. Х., Чжан Ю, Ли Х. П. (декабрь 2013 г.). «P2X7R: потенциальный ключевой регулятор острого подагрического артрита». обзор. Семинары по артриту и ревматизму . 43 (3): 376–80. дои : 10.1016/j.semarthrit.2013.04.007 . ПМИД 23786870 .
- ^ Лу А, Ву Х (февраль 2015 г.). «Структурные механизмы сборки воспалительных сом» . обзор. Журнал ФЭБС . 282 (3): 435–44. дои : 10.1111/февраль 13133 . ПМК 6400279 . ПМИД 25354325 .
- ^ Кунин Е.В., Аравинд Л. (май 2000 г.). «Семейство NACHT - новая группа предсказанных НТФаз, участвующих в апоптозе и активации транскрипции MHC». Тенденции биохимических наук . 25 (5): 223–4. дои : 10.1016/S0968-0004(00)01577-2 . ПМИД 10782090 .
- ^ Пуэйо И., Хименес Х.Р., Эрнандес Х. и др. (сентябрь 1978 г.). «Карциноидный синдром, лечение печеночной эмболизации» . АЖР. Американский журнал рентгенологии . 131 (3): 511–3. дои : 10.2214/ajr.131.3.511 . ПМИД 99001 .
- ^ Jump up to: а б Джа С., Тинг Дж. П. (декабрь 2009 г.). «Связанный с воспалением нуклеотидсвязывающий домен, богатые лейцином повторяющиеся белки и воспалительные заболевания» . Журнал иммунологии . 183 (12): 7623–9. doi : 10.4049/jimmunol.0902425 . ПМК 3666034 . ПМИД 20007570 .
- ^ Бертин Дж., ДиСтефано П.С. (декабрь 2000 г.). «Домен PYRIN: новый мотив, обнаруженный в белках апоптоза и воспаления» . обзор. Смерть клеток и дифференцировка . 7 (12): 1273–4. дои : 10.1038/sj.cdd.4400774 . ПМИД 11270363 .
- ^ Q96P20
- ^ Jump up to: а б с Мартинон Ф (март 2008 г.). «Обнаружение сигналов иммунной опасности с помощью NALP3» . обзор. Журнал биологии лейкоцитов . 83 (3): 507–11. дои : 10.1189/jlb.0607362 . ПМИД 17982111 .
- ^ Тапиа-Абеллан А, Ангосто-Базарра Д, Аларкон-Вила С и др. (17 сентября 2021 г.). «Ощущение низкого внутриклеточного калия с помощью NLRP3 приводит к образованию стабильной открытой структуры, которая способствует активации воспалительных сом» . Достижения науки . 7 (38): eabf4 Бибкод : 2021SciA....7.4468T . дои : 10.1126/sciadv.abf4468 . ISSN 2375-2548 . ПМЦ 8443177 . ПМИД 34524838 .
- ^ Хари А., Чжан Ю., Ту З. и др. (2014). «Активация воспаления NLRP3 кристаллическими структурами через контакт с клеточной поверхностью» . Научные отчеты . 4 : 7281. Бибкод : 2014NatSR...4E7281H . дои : 10.1038/srep07281 . ПМК 4250918 . ПМИД 25445147 .
- ^ Ханеклаус М., О'Нил Л.А., Колл RC (февраль 2013 г.). «Модуляторные механизмы, контролирующие воспаление NLRP3 при воспалении: последние разработки». обзор. Современное мнение в иммунологии . 25 (1): 40–45. дои : 10.1016/j.coi.2012.12.004 . hdl : 2262/72554 . ПМИД 23305783 .
- ^ Фанг Р., Утияма Р., Сакаи С. и др. (сентябрь 2019 г.). «ASC и NLRP3 поддерживают врожденный иммунный гомеостаз в дыхательных путях посредством независимого от воспаления механизма» . Иммунология слизистой оболочки . 12 (5): 1092–1103. дои : 10.1038/s41385-019-0181-1 . ПМИД 31278375 .
- ^ Молина-Лопес С., Уртадо-Наварро Л., Гарсия С.Дж. и др. (06 февраля 2024 г.). «Патогенные мутанты NLRP3 образуют конститутивно активные воспалительные процессы, что приводит к иммунометаболическому ограничению продукции IL-1β» . Природные коммуникации . 15 (1): 1096. Бибкод : 2024NatCo..15.1096M . дои : 10.1038/s41467-024-44990-0 . ISSN 2041-1723 . ПМЦ 10847128 . ПМИД 38321014 .
- ^ Турунен Дж.А., Веденоя Дж., Репо П. и др. (январь 2018 г.). «Кератоэндотелиит Fugax Hereditaria: новый криопирин-ассоциированный периодический синдром, вызванный мутацией в нуклеотидсвязывающем домене, семействе повторов, богатых лейцином, гене, содержащем пириновый домен 3 (NLRP3)» . Американский журнал офтальмологии . 184 : 41–50. дои : 10.1016/j.ajo.2018.01.017 . ПМИД 29366613 .
- ^ Черч LD, Кук GP, Макдермотт MF (январь 2008 г.). «Букварь: воспалительные заболевания и интерлейкин 1бета при воспалительных заболеваниях». обзор. Природная клиническая практика Ревматология . 4 (1): 34–42. дои : 10.1038/ncprheum0681 . ПМИД 18172447 . S2CID 19986204 .
- ^ Рен Х., Хан Р., Чен X и др. (май 2020 г.). «Потенциальные терапевтические мишени для воспаления, связанного с внутримозговым кровоизлиянием: обновленная информация» . J Метаболия кровотока головного мозга . 40 (9): 1752–1768. дои : 10.1177/0271678X20923551 . ПМЦ 7446569 . ПМИД 32423330 .
- ^ Лю-Брайан Р. (январь 2010 г.). «Внутриклеточный врожденный иммунитет при подагрическом артрите: роль воспаления NALP3» . обзор. Иммунология и клеточная биология . 88 (1): 20–3. дои : 10.1038/icb.2009.93 . ПМК 4337950 . ПМИД 19935768 .
- ^ Хенека М.Т., Куммер М.П., Штутц А. и др. (январь 2013 г.). «NLRP3 активируется при болезни Альцгеймера и способствует патологии у мышей APP/PS1» . Природа . 493 (7434): 674–8. Бибкод : 2013Natur.493..674H . дои : 10.1038/nature11729 . ПМЦ 3812809 . ПМИД 23254930 .
- ^ Ши Ф, Куадир М, Ян Й (август 2015 г.). «Активация воспаления NALP3 при заболеваниях неправильного сворачивания белков». обзор. Науки о жизни . 135 : 9–14. дои : 10.1016/j.lfs.2015.05.011 . ПМИД 26037399 .
- ^ Леви М., Тайсс К.А., Элинав Э. (2015). «Укрощение воспаления» (PDF) . Природная медицина . 21 (3): 213–215. дои : 10.1038/нм.3808 . ПМИД 25742454 . S2CID 6659540 .
- ^ Юм Ю.Х., Нгуен К.Ю., Грант Р.В. и др. (2015). «Метаболит кетона β-гидроксибутират блокирует воспалительные заболевания, опосредованные NLRP3» . Природная медицина . 21 (3): 263–269. дои : 10.1038/нм.3804 . ПМЦ 4352123 . ПМИД 25686106 .
- ^ Вэй Ц, Му К, Ли Т и др. (январь 2014 г.). «Дерегуляция воспаления NLRP3 в паренхиматозных клетках печени во время прогрессирования рака печени» . Лабораторное исследование . 94 (1): 52–62. дои : 10.1038/labinvest.2013.126 . ПМИД 24166187 .
- ^ Колл Р.К., Робертсон А.А., Че Дж.Дж. и др. (март 2015 г.). «Низкомолекулярный ингибитор воспаления NLRP3 для лечения воспалительных заболеваний» . Природная медицина . 21 (3): 248–55. дои : 10.1038/нм.3806 . ПМЦ 4392179 . ПМИД 25686105 .
- ^ Тапиа-Абеллан А., Ангосто-Базарра Д., Мартинес-Банаклоча Х. и др. (июнь 2019 г.). «MCC950 переводит активную конформацию NLRP3 в неактивное состояние» . Химическая биология природы . 15 (6): 560–564. дои : 10.1038/s41589-019-0278-6 . ISSN 1552-4450 . ПМК 7116292 . ПМИД 31086329 .
- ^ Фонд открытия лекарств от болезни Альцгеймера Д. «Дапансутрил» (PDF) .