золотистого стафилококка Альфа-токсин
| Альфа-гемолизин | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | привет | ||
| Альт. символы | хла, Альфа-токсин | ||
| ПДБ | 7АХЛ | ||
| ЮниПрот | P09616 | ||
| |||
Альфа-токсин , также известный как альфа-гемолизин (Hla), является основным цитотоксическим агентом, выделяемым бактерией Staphylococcus aureus , и первым идентифицированным членом семейства бета-бочковых токсинов, образующих поры . [1] Этот токсин состоит в основном из бета-листов (68%) и лишь около 10% из альфа-спиралей . Ген hly на хромосоме S. aureus кодирует мономер белка из 293 остатков, который образует гептамерные единицы на клеточной мембране, образуя полную пору бета-цилиндра . Такая структура позволяет токсину выполнять свою основную функцию — образование пор в клеточной мембране, что в конечном итоге приводит к гибели клеток.
Функция
[ редактировать ]Было показано, что альфа-токсин играет роль в патогенезе заболеваний, поскольку штаммы с нокаутом hly демонстрируют снижение инвазивности и вирулентности. [2] Дозировка токсина может привести к двум различным режимам активности. Низкие концентрации токсина связываются со специфическими, но неидентифицированными рецепторами клеточной поверхности и образуют гептамерные поры. Эта пора обеспечивает обмен одновалентными ионами, что приводит к фрагментации ДНК и, в конечном итоге, к апоптозу . [3] Более высокие концентрации приводят к неспецифической абсорбции токсина в липидном бислое и образованию крупных Ca 2+ разрешительные поры. Это, в свою очередь, приводит к массивному некрозу и другим вторичным клеточным реакциям, вызванным неконтролируемым выходом кальция. 2+ приток. [3]
Структура
[ редактировать ]Структура белка была решена с помощью рентгеновской кристаллографии. и сохраняется в PDB под идентификационным кодом 7ahl . [4] Каждый из семи мономеров образует длинную бета-шпильку в четырнадцатинитевом бета-цилиндре, который образует пору в клеточной мембране. Ширина этой поры составляет 14 ангстрем в самом узком месте . Эта ширина равна диаметру примерно 4 ионов кальция.
Роль в апоптозе
[ редактировать ]Недавние исследования показали, что альфа-токсин играет роль в индукции апоптоза в некоторых иммунных клетках человека. Инкубация Т-клеток , моноцитов и лимфоцитов периферической крови либо с очищенным альфа-токсином, либо с лизатом клеток S. aureus приводила к индукции апоптоза по внутреннему пути гибели . [3] Эта активность ингибировалась при введении двух разных антител против альфа-токсина. В том же исследовании было показано, что альфа-токсин активирует каспазу 8 и каспазу 9 , которые, в свою очередь, активируют каспазу 3 , что вызывает массивную деградацию ДНК и апоптоз. Было показано, что эта активность не зависит от пути рецептора смерти.
Разработка вакцины
[ редактировать ]Альфа-токсин также является одним из ключевых факторов вирулентности пневмонии, вызванной S. aureus . [5] Уровень альфа-токсина, экспрессируемого конкретным штаммом S. aureus, напрямую коррелирует с вирулентностью штамма. [2] Недавние исследования показали, что иммунизация мутантной формой альфа-токсина, которая больше не способна образовывать поры, защищает S. aureus мышей от пневмонии, вызванной . Кроме того, введение специфических к альфа-токсину антител неиммунизированному животному защищает от последующего заражения. Культуры эпителиальных клеток легких человека, инкубированные с анти-альфа-токсином и инфицированные S. aureus, показали заметное снижение клеточного повреждения по сравнению с контрольными клетками. Поскольку многие штаммы S. aureus оказались устойчивыми к большинству доступных антибиотиков, следующим шагом в лечении этого патогена может стать специфическое воздействие на факторы вирулентности с помощью антител.
Нанопоровая технология
[ редактировать ]Альфа-гемолизин широко использовался в академических исследованиях в качестве сенсора нанопор с одной молекулой . В 1996 году впервые было показано, что одноцепочечные нуклеиновые кислоты можно обнаружить с помощью электрофизиологических измерений, когда они перемещаются через поры альфа-гемолизина, встроенные в липидный бислой. [6] Это стало важной вехой в развитии секвенирования нанопор .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Бхакди С., Транум-Дженсен Дж. (декабрь 1991 г.). «Альфа-токсин золотистого стафилококка» . Микробиологические обзоры . 55 (4): 733–51. дои : 10.1128/мр.55.4.733-751.1991 . ПМЦ 372845 . ПМИД 1779933 .
- ^ Jump up to: а б Бубек Варденбург Дж., Шнеевинд О. (февраль 2008 г.). «Вакцинозащита от стафилококковой пневмонии» . Журнал экспериментальной медицины . 205 (2): 287–94. дои : 10.1084/jem.20072208 . ПМК 2271014 . ПМИД 18268041 .
- ^ Jump up to: а б с Бантель Х., Синха Б., Домшке В., Петерс Г., Шульце-Остхофф К., Янике Р.У. (ноябрь 2001 г.). «Альфа-токсин является медиатором гибели клеток, вызванной золотистым стафилококком, и активирует каспазы через внутренний путь смерти независимо от передачи сигналов рецептора смерти» . Журнал клеточной биологии . 155 (4): 637–48. дои : 10.1083/jcb.200105081 . ПМК 2198876 . ПМИД 11696559 .
- ^ Сонг Л., Хобо М.Р., Шустак С., Чели С., Бэйли Х., Гуо Дж.Э. (декабрь 1996 г.). «Структура стафилококкового альфа-гемолизина, гептамерной трансмембранной поры». Наука . 274 (5294): 1859–66. дои : 10.1126/science.274.5294.1859 . ПМИД 8943190 . S2CID 45663016 .
- ^ Бубек Варденбург Дж., Бэ Т., Отто М., Делео Ф.Р., Шнеевинд О. (декабрь 2007 г.). «Изучение пор: альфа-гемолизин и лейкоцидин Пантона-Валентина при пневмонии, вызванной золотистым стафилококком» . Природная медицина . 13 (12): 1405–6. дои : 10.1038/nm1207-1405 . ПМИД 18064027 .
- ^ Касьянович Дж. Дж., Брандин Э., Брэнтон Д., Димер Д.В. (ноябрь 1996 г.). «Характеристика отдельных полинуклеотидных молекул с помощью мембранного канала» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (24): 13770–3. Бибкод : 1996PNAS...9313770K . дои : 10.1073/pnas.93.24.13770 . ЧВК 19421 . ПМИД 8943010 .
