Мауротоксин

Мауротоксин (сокращенно МТХ) представляет собой пептидный токсин из яда тунисского хактоидного скорпиона Scorpio maurus palmatus , из которого он был впервые выделен и от которого химическое вещество получило свое название. Он действует путем блокирования нескольких типов потенциалзависимых калиевых каналов .

Химия

Мауротоксин представляет собой пептид из 34 аминокислот (последовательность VSCTGSKDCYAPCRKQTGCPNAKCINKSCKCYGC), сшитый четырьмя дисульфидными мостиками (Cys3-Cys24, Cys9-Cys29, Cys13-Cys19, Cys31-Cys34), с атипичной структурой организации по сравнению с другими токсинами скорпионов; это необычное спаривание остатков цистеина может быть обусловлено наличием соседних пролинов . Пептид содержит альфа-спираль , соединенную двумя дисульфидными мостиками с двухцепочечным антипараллельным бета-листом .

Цель

Токсины скорпиона составляют самую большую группу калия (K ⁺) блокаторы каналов и являются полезными фармакологическими зондами для исследования ионных каналов и их функций.

Мауротоксин (МТХ) блокирует различные К. ⁺ -каналы:

Апамин -чувствительная малая проводимость Ca ²⁺ - активирован К ⁺ каналы (СК)
Промежуточная проводимость Ca ²⁺ - активирован К ⁺ каналы (ИК)
Несколько типов потенциалзависимых калиевых каналов (Kv1.1, Kv1.2, Kv1.3 и шейкер B)

Структурные и фармакологические особенности МТХ позволяют предположить, что МТХ принадлежит к новому классу природных К. ⁺ блокаторы каналов, структурно промежуточные между Na ⁺ (60–70 остатков и четыре дисульфидных мостика) и K ⁺ семейства канальных токсинов скорпиона (менее 40 остатков и трех дисульфидных мостиков).

Промежуточная проводимость Ca ²⁺-активирован К ⁺ (IK)-канал присутствует в периферических тканях, включая секреторный эпителий и клетки крови . Важная физиологическая роль IK-канала заключается в поддержании больших электрических градиентов для устойчивого транспорта ионов, таких как Ca. ²⁺ который контролирует пролиферацию Т-лимфоцитов (Т-клеток). Таким образом, блокаторы ИК могут быть потенциальными иммунодепрессантами для лечения аутоиммунных заболеваний (таких как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и рассеянный склероз).

Способ действия

MTX закупоривает поровую область различных калиевых каналов (Kv1.2, IKCa1, Kv1.3) путем установления сильных взаимодействий между его остатком лизина -23 и мотивом глицин - тирозин - глицин - аспартат (GYGD) канала. Таким образом, МТХ блокирует каналы, связываясь во внешнем преддверии поры, блокируя путь ионной проводимости. Хотя Kv1.1, Kv1.2 и Kv1.3 имеют очень схожую структуру пор, они проявляют разную фармакологическую чувствительность к МТХ.

Ссылки

Карлье Э. и др. , Влияние мауротоксина, токсина с четырьмя дисульфидными мостиками из хактоидного скорпиона Scorpio maurus, на каналы Shaker K+. Дж. Пепт Рес, 2000. 55(6): с. 419–27.
Касл, Северная Каролина, и др. Мауротоксин: мощный ингибитор Ca2+-активируемых калиевых каналов промежуточной проводимости. Мол Фармакол, 2003. 63(2): с. 409–18.
Фу, В. и др. , Моделирование броуновской динамики распознавания мауротоксина токсина скорпиона с помощью потенциалзависимых каналов ионов калия. Biophys J, 2002. 83(5): с. 2370–85.
Дженсен, Б.С. и др. , Ca2+-активируемый K+-канал промежуточной проводимости: возможная мишень для подавления иммунитета. Экспертное мнение Ther Targets, 2002. 6(6): с. 623–36.
Харрат Р. и др. , Химический синтез и характеристика мауротоксина, короткого токсина скорпиона с четырьмя дисульфидными мостиками, действующего на K+-каналы. Eur J Biochem, 1996. 242(3): с. 491–8.
М'Барек С. и др. , Мауротоксин с ограниченным стандартным дисульфидным мостиком: инновационная стратегия химического синтеза, фармакологии и стыковки K+-каналов. J Biol Chem, 2003. 278(33): с. 31095–104.
Роша, Х. и др. , Мауротоксин, токсин скорпиона с четырьмя дисульфидными мостиками, действующий на K+-каналы. Токсикон, 1998. 36(11): с. 1609–11.
Висан В. и др. Картирование сайтов связывания мауротоксина на каналах hKv1.2, hKv1.3 и hIKCa1. Мол Фармакол, 2004. 66(5): с. 1103–12.