Дофетилид
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Тикосин |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а601235 |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 96% (орально) |
| Связывание с белками | 60% -70% |
| Период полувыведения | 10 часов |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.166.441 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 19 Ч 27 Н 3 О 5 С 2 |
| Молярная масса | 441.56 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Дофетилид III класса — антиаритмический препарат . [2] Он продается под торговой маркой Тикосин компанией Pfizer и доступен в США в капсулах, содержащих 125, 250 и 500 мкг дофетилида. Он недоступен в Европе [3] или Австралия. [4]
Медицинское использование
[ редактировать ]Дофетилид применяют для поддержания синусового ритма у лиц, склонных к возникновению мерцательной аритмии и трепетания предсердий, а также для химической кардиоверсии на синусовый ритм при мерцательной аритмии и трепетании предсердий . [5] [6]
На основании результатов датского исследования аритмий и смертности от дофетилида («DIAMOND»), [7] дофетилид не влияет на смертность при лечении пациентов после инфаркта миокарда с дисфункцией левого желудочка , однако было показано, что он снижает частоту повторных госпитализаций по всем причинам, а также повторных госпитализаций, связанных с ХСН . [7] Благодаря результатам исследования DIAMOND некоторые врачи используют дофетилид для подавления фибрилляции предсердий у лиц с дисфункцией ЛЖ, однако применение представляется ограниченным: после первоначального получения разрешения на продажу в Европе в 1999 году компания Pfizer добровольно отозвала это разрешение в 2004 году по коммерческим причинам. [3] и он не зарегистрирован в других странах первого мира.
Он имеет клинические преимущества перед другими антиаритмическими средствами класса III в химической кардиоверсии фибрилляции предсердий и поддержании синусового ритма и не обладает легочной или гепатотоксичностью амиодарона, однако фибрилляция предсердий обычно не считается опасной для жизни, а дофетилид вызывает увеличение частоты потенциально опасных для жизни аритмий по сравнению с другими методами лечения. [8]
Противопоказания
[ редактировать ]Перед введением первой дозы скорректированный интервал QT необходимо определить (QTc). Если интервал QTc превышает 440 мс (или 500 мс у пациентов с нарушениями желудочковой проводимости ), дофетилид противопоказан. Если частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту, нескорректированный интервал QT следует использовать . После каждой последующей дозы дофетилида следует определять интервал QTc и корректировать дозу.
Если в любой момент после приема второй дозы дофетилида QTc превышает 500 мс (550 мс у пациентов с нарушениями желудочковой проводимости), дофетилид следует отменить. [9]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Torsades de pointes является наиболее серьезным побочным эффектом терапии дофетилидом. Частота возникновения трепетания-мерцания-мерцания составляет 0,3–10,5% и зависит от дозы, при этом увеличение частоты связано с более высокими дозами. Большинство эпизодов трепетания-мерцания-пуант произошли в течение первых трех дней после первоначального приема препарата. Пациентов следует госпитализировать и наблюдать в течение первых трех дней после начала лечения дофетилидом. [7]
Риск развития желудочковой тахикардии-мерцания можно снизить, приняв меры предосторожности в начале терапии, такие как госпитализация пациентов минимум на три дня для серийного измерения креатинина , непрерывного телеметрического мониторинга и доступности сердечной реанимации.
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Дофетилид действует путем избирательной блокировки быстрой составляющей замедленного выпрямительного калиевого тока (I Kr ). [10]
Это приводит к увеличению рефрактерного периода предсердной ткани, отсюда и его эффективность в лечении мерцательной аритмии и трепетания предсердий.
Дофетилид не влияет на dV/dT max ( наклон восходящей фазы деполяризации 0), скорость проводимости или мембранный потенциал покоя.
Отмечается дозозависимое увеличение интервала QT и корригированного интервала QT (QTc). По этой причине многие практикующие врачи начинают терапию дофетилидом только у лиц, находящихся под телеметрическим наблюдением или при возможности проведения серийных ЭКГ-измерений интервала QT и QTc.
Фармакокинетика
[ редактировать ]Пиковые концентрации в плазме наблюдаются через два-три часа после перорального приема натощак . Дофетилид хорошо всасывается при пероральном приеме, его биодоступность составляет >90%. Внутривенное введение дофетилида недоступно в США. [11]
Период полувыведения дофетилида составляет примерно 10 часов; однако этот показатель варьируется в зависимости от многих физиологических факторов (в первую очередь клиренса креатинина ) и колеблется от 4,8 до 13,5 часов. В связи со значительным уровнем выведения почками (80% в неизмененном виде, 20% в виде метаболитов) дозу дофетилида необходимо корректировать для предотвращения токсичности, обусловленной нарушением функции почек. [12]
Дофетилид метаболизируется преимущественно CYP3A4 ферментами преимущественно в печени и желудочно-кишечном тракте . Это означает, что он может взаимодействовать с препаратами, ингибирующими CYP3A4, такими как эритромицин , кларитромицин или кетоконазол , что приводит к повышению и потенциально токсичным уровням дофетилида. [13]
Метаболизм
[ редактировать ]Стабильный уровень дофетилида в плазме достигается через 2–3 дня.
80% дофетилида выводится почками , поэтому дозу дофетилида следует корректировать у лиц с хронической болезнью почек , исходя из клиренса креатинина .
В почках дофетилид выводится путем катионного обмена (секреции). Агенты, которые влияют на систему катионного обмена почек, такие как верапамил , циметидин , гидрохлоротиазид , итраконазол , кетоконазол , прохлорперазин и триметоприм, не следует назначать лицам, принимающим дофетилид.
Около 20 процентов дофетилида метаболизируется в печени посредством CYP3A4 изофермента ферментной системы цитохрома P450 . Лекарственные средства, которые влияют на активность изофермента CYP3A4, могут повышать уровень дофетилида в сыворотке крови. Если нарушена система катионного обмена почек (как в случае с лекарствами, перечисленными выше), больший процент дофетилида выводится через изоферментную систему CYP3A4 .
История
[ редактировать ]После первоначального одобрения FDA США из-за проаритмического потенциала он был доступен только больницам и врачам, назначающим препарат, которые получили образование и прошли специальную подготовку по рискам лечения дофетилидом; однако впоследствии это ограничение было снято в 2016 году. [14]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ Ленц Т.Л., Хиллеман Д.Э. (июль 2000 г.). «Дофетилид, новый антиаритмический препарат III класса». Фармакотерапия . 20 (7): 776–786. дои : 10.1592/phco.20.9.776.35208 . ПМИД 10907968 . S2CID 19897963 .
- ^ Перейти обратно: а б Ватион Н (13 апреля 2004 г.). «Публичное заявление о Тикосине (дофетилиде): добровольный отзыв регистрационного удостоверения в Европейском Союзе» (PDF) . Европейское агентство по оценке лекарственных средств . Архивировано из оригинала (PDF) 13 октября 2017 г. Проверено 3 января 2015 г.
- ^ Справочник австралийских лекарственных средств, 2014 г.
- ^ Бэнчс Дж.Э., Волбретт Д.Л., Самии С.М., Пенни-Петерсон Э.Д., Патель П.П., Янг С.К. и др. (ноябрь 2008 г.). «Эффективность и безопасность дофетилида у пациентов с мерцательной аритмией и трепетанием предсердий». Журнал интервенционной сердечной электрофизиологии . 23 (2): 111–115. дои : 10.1007/s10840-008-9290-6 . ПМИД 18688699 . S2CID 25162347 .
- ^ Ленц Т.Л., Хиллеман Д.Э. (ноябрь 2000 г.). «Дофетилид: новый антиаритмический агент, одобренный для купирования и/или поддержания мерцательной аритмии/трепетания предсердий». Наркотики сегодня . 36 (11): 759–771. дои : 10.1358/точка.2000.36.11.601530 . ПМИД 12845335 .
- ^ Перейти обратно: а б с Торп-Педерсен С., Мёллер М., Блох-Томсен П.Е., Кобер Л., Сандо Э., Эгструп К. и др. (сентябрь 1999 г.). «Дофетилид у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка. Датские исследования аритмии и смертности в исследовательской группе дофетилида» . Медицинский журнал Новой Англии . 341 (12): 857–865. дои : 10.1056/NEJM199909163411201 . ПМИД 10486417 .
- ^ Оценка лекарств Micromedex Drugdex micromedex.com
- ^ «ТИКОСИН® (дофетилид)» . Пфайзер.
- ^ Рукоз Х., Салиба В. (январь 2007 г.). «Дофетилид: новый антиаритмический препарат III класса». Экспертный обзор сердечно-сосудистой терапии . 5 (1): 9–19. дои : 10.1586/14779072.5.1.9 . ПМИД 17187453 . S2CID 11255636 .
- ^ Расмуссен Х.С., Аллен М.Дж., Блэкберн К.Дж., Бутроус Г.С., Далримпл Х.В. (1992). «Дофетилид, новый антиаритмический препарат III класса». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 20 (Приложение 2): S96–105. дои : 10.1097/00005344-199220002-00015 . ПМИД 1279316 .
- ^ «Дофетилид». Лексикомп. Wulters Kluwer Health, nd Web. <online.lexi.com>.
- ^ Уокер Д.К., Алебастр К.Т., Конгрейв Г.С., Харгривс М.Б., Хайланд Р., Джонс Б.К. и др. (апрель 1996 г.). «Значение метаболизма в расположении и действии антиаритмического препарата дофетилида. Исследования in vitro и корреляция с данными in vivo». Метаболизм и распределение лекарств . 24 (4): 447–455. ПМИД 8801060 .
- ^ «Информация для Тикосина (дофетилида)» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 09.03.2016.