Фасудил
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| код АТС | |
| Фармакокинетические данные | |
| Метаболиты | Гидроксифасудил |
| Период полувыведения | 0,76 часа. Активный метаболит (гидроксифасудил) 4,66 часа. |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.250.347 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 14 Н 17 Н 3 О 2 С |
| Молярная масса | 291.37 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Фасудил ( МНН ) является мощным ингибитором Rho-киназы и сосудорасширяющим средством . [1] С момента открытия его стали использовать для лечения церебрального вазоспазма , который часто возникает из-за субарахноидального кровоизлияния . [2] а также улучшить снижение когнитивных функций, наблюдаемое у пациентов с инсультом . Было обнаружено, что он эффективен для лечения легочной гипертензии . [3] Было продемонстрировано, что фасудил может улучшить у нормальных мышей, что делает этот препарат возможным средством лечения возрастной память или нейродегенеративной потери памяти. [4] [5] [6]
Он одобрен для использования в Японии и Китае с 1995 года. [7] но не был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США или Европейским агентством по лекарственным средствам . Woolsey Pharmaceuticals разрабатывает БРАВИЛ (оральный фасудил) для лечения различных нейродегенеративных заболеваний. [8]
Молекулярный механизм
[ редактировать ]Фасудил (HA-1077) является селективным ингибитором киназы RhoA/Rho (ROCK). [9] ROCK представляет собой фермент, который играет важную роль в обеспечении вазоконстрикции и ремоделирования сосудов в патогенезе легочной гипертензии. ROCK индуцирует вазоконстрикцию путем фосфорилирования миозинсвязывающей субъединицы фосфатазы легкой цепи миозина (MLC), тем самым снижая активность фосфатазы MLC и усиливая сокращение гладких мышц сосудов. [9]
выражение ACE
[ редактировать ]Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) — это фермент, который катализирует превращение ангиотензина-I (Анг-I) в ангиотензин-II (Анг-II). Ang-II представляет собой пептидный гормон, который повышает кровяное давление, инициируя вазоконстрикцию и альдостерона секрецию . ROCK увеличивает экспрессию и активность АПФ при легочной гипертензии. Ингибируя ROCK фасудилом, циркулирующие АПФ и Ан-II снижаются, что приводит к снижению давления в легочных сосудах. [10]
выражение eNOS
[ редактировать ]Эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS) опосредует выработку сосудорасширяющего оксида азота (NO). Культуры клеток легочной артерии, обработанные фасудилом, показали значительное увеличение уровней мРНК eNOS дозозависимым образом, а период полувыведения мРНК eNOS увеличился в 2 раза. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирование ROCK с помощью фасудила увеличивает экспрессию eNOS за счет стабилизации мРНК eNOS, что способствует повышению уровня NO и усилению вазодилатации. [11]
Активация ERK
[ редактировать ]Пролиферативное действие ROCK на эндотелиальные клетки сосудов обусловлено активацией киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK). [12] ERK опосредует пролиферацию клеток посредством фосфорилирования p27Kip1, тем самым ускоряя скорость деградации p27Kip1 . [13] p27Kip1 представляет собой ингибитор циклин-зависимой киназы (CDK), который подавляет клеточный цикл путем связывания комплекса циклин-CDK. [14] Клетки гладкой мускулатуры легочной артерии человека, обработанные фасудилом, показали снижение пролиферации клеток дозозависимым образом. Фасудил также снижает активность ERK, а также повышает уровень p27Kip1. Это позволило предположить, что антипролиферативный эффект фасудила обусловлен снижением активности ERK за счет ингибирования ROCK. [12]
Прямое ингибирование агрегации α-синуклеина
[ редактировать ]Было продемонстрировано, что помимо ингибирования ROCK фасудил напрямую модулирует агрегацию α-синуклеина как in vitro , так и на клеточных моделях нейродегенеративных заболеваний. [15] Агрегация α-синуклеина является основным признаком болезни Паркинсона , а также наблюдается при других нейродегенеративных заболеваниях. Было показано, что физические взаимодействия между α-синуклеином и фасудилом происходят с α-синуклеином в внутренне неупорядоченном состоянии, что ставит фасудил среди небольшого числа лекарствоподобных молекул, которые напрямую взаимодействуют с внутренне неупорядоченными белками. [16]
См. также
[ редактировать ]- Рипасудил , производное фасудила, используемое для лечения глаукомы и глазной гипертензии.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Обнаружено лекарство, которое может снизить риск болезни Альцгеймера» . Наука Дейли .
- ^ Сибуя М., Сузуки Ю. (сентябрь 1993 г.). «[Лечение церебрального вазоспазма ингибитором протеинкиназы AT 877]». Но то Синкей - Мозг и нервы (на японском языке). 45 (9): 819–24. ПМИД 8217408 .
- ^ Доггрелл С.А. (сентябрь 2005 г.). «Ингибиторы Rho-киназы перспективны при легочной гипертензии». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 14 (9): 1157–9. дои : 10.1517/13543784.14.9.1157 . ПМИД 16144499 . S2CID 35237787 .
- ^ Уэнтельман М.Дж., Стефан Д.А., Талбум Дж., Корнево Дж.Дж., Рейман Д.М., Гербер Дж.Д., Барнс К.А., Александр Г.Е., Рейман Э.М., Бимонте-Нельсон Х.А. (февраль 2009 г.). «Периферическая доставка ингибитора ROCK улучшает обучение и рабочую память» . Поведенческая нейронаука . 123 (1): 218–23. дои : 10.1037/a0014260 . ПМК 2701389 . ПМИД 19170447 .
- ^ Кумар М., Бансал Н. (октябрь 2018 г.). «Фасудила гидрохлорид улучшает дефицит памяти на крысиной модели болезни Альцгеймера, вызванной стрептозотоцином: участие PI3-киназы, eNOS и NFκB». Поведенческие исследования мозга . 351 : 4–16. дои : 10.1016/j.bbr.2018.05.024 . ПМИД 29807069 . S2CID 44121036 .
- ^ Сун X, Хэ Р, Хан В, Ли Т, Се Л, Ченг Л и др. (апрель 2019 г.). «Защитное действие ингибитора ROCK фасудила против когнитивной дисфункции после эпилептического статуса у самцов крыс». Журнал нейробиологических исследований . 97 (4): 506–519. дои : 10.1002/jnr.24355 . ПМИД 30421453 . S2CID 53289377 .
- ^ Чжао Дж., Чжоу Д., Го Дж., Жэнь З., Чжоу Л., Ван С. и др. (сентябрь 2006 г.). «Влияние фасудила гидрохлорида, ингибитора протеинкиназы, на церебральный вазоспазм и отсроченные симптомы церебральной ишемии после аневризматического субарахноидального кровоизлияния» . Медико-хирургическая неврология . 46 (9): 421–8. дои : 10.2176/nmc.46.421 . ПМИД 16998274 .
- ^ Джейкобсон С. (18 февраля 2021 г.). «Woolsey Pharmaceuticals выходит из скрытого режима, чтобы объявить о участии пациентов в двух новых исследованиях ЦНС» . Бизнесвайр .
- ^ Jump up to: а б Нагумо Х., Сасаки Ю., Оно Ю., Окамото Х., Сето М., Такува Ю. (январь 2000 г.). «Ингибитор Rho-киназы HA-1077 предотвращает Rho-опосредованное ингибирование миозинфосфатазы в гладкомышечных клетках» . Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 278 (1): C57–65. дои : 10.1152/ajpcell.2000.278.1.c57 . ПМИД 10644512 . S2CID 1158687 .
- ^ Окаранса М.П., Ривера П., Новоа У., Пинто М., Гонсалес Л., Чионг М., Лавандеро С., Джалил Дж.Е. (апрель 2011 г.). «Ингибирование Rho-киназы активирует гомологичную ось ангиотензинпревращающего фермента-ангиотензин-(1-9) при экспериментальной гипертензии». Журнал гипертонии . 29 (4): 706–15. дои : 10.1097/HJH.0b013e3283440665 . hdl : 10533/134321 . ПМИД 21330937 . S2CID 205630605 .
- ^ Такемото М., Сунь Дж., Хироки Дж., Симокава Х., Ляо Дж.К. (июль 2002 г.). «Rho-киназа опосредует вызванное гипоксией подавление эндотелиальной синтазы оксида азота» . Тираж . 106 (1): 57–62. дои : 10.1161/01.cir.0000020682.73694.ab . ПМИД 12093770 .
- ^ Jump up to: а б Лю AJ, Лин Ф, Ван Д, Ван Q, Лю XD, Лю YL (октябрь 2011 г.). «Фасудил ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток легочной артерии человека, индуцированную тромбоцитарным фактором роста, путем повышения регуляции p27kip¹ через сигнальный путь ERK». Китайский медицинский журнал . 124 (19): 3098–104. ПМИД 22040563 .
- ^ Дельмас К., Маненти С., Буджелал А., Пейссонно К., Эйшен А., Дарбон Ж.М. (сентябрь 2001 г.). «Активация протеинкиназы p42/p44, активируемая митогеном, запускает деградацию p27Kip1 независимо от CDK2/циклина E в клетках NIH 3T3» . Журнал биологической химии . 276 (37): 34958–65. дои : 10.1074/jbc.m101714200 . ПМИД 11418594 .
- ^ Фути BW, Родман DM (март 2003 г.). «Мевастатин может вызывать остановку G1 и индуцировать апоптоз в гладкомышечных клетках легочной артерии через p27Kip1-независимый путь» . Исследование кровообращения . 92 (5): 501–9. дои : 10.1161/01.RES.0000061180.03813.0F . ПМИД 12600884 .
- ^ Маченхорст Л., Эккерманн К., Дамбек В., Фонсека-Орнелас Л., Валле Х., Лопес да Фонсека Т., Кох Х.К., Беккер С., Тонгес Л., Бэр М., Оутейро Т.Ф., Цвекштеттер М., Лингор П. (22 апреля 2016 г.). «Фасудил ослабляет агрегацию α-синуклеина на моделях болезни Паркинсона» . Акта Нейропатол. Коммун . 4 (39): 39. дои : 10.1186/s40478-016-0310-y . ПМЦ 4840958 . ПМИД 27101974 .
- ^ Робустелли П., Ибанез-де-Опакуа А., Кэмпбелл-Безат К., Джорданетто Ф., Беккер С., Цвекстеттер М., Пан А.С., Шоу Д.Е. (24 января 2021 г.). «Молекулярные основы связывания малых молекул с α-синуклеином» . биоRxiv . дои : 10.1101/2021.01.22.426549 . S2CID 231777082 .