Фенилэтаноламин
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК 2-амино-1-фенилэтанол | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.028.609 |
| КЕГГ | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 8 Ч 11 НЕТ | |
| Молярная масса | 137.18 g/mol |
| Появление | бледно-желтое твердое вещество |
| Температура плавления | От 56 до 57 ° C (от 133 до 135 ° F; от 329 до 330 К) |
| Точка кипения | От 157 до 160 ° C (от 315 до 320 ° F; от 430 до 433 К) при 17 мм рт. ст. |
| растворимый | |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Фенилэтаноламин (иногда сокращенно PEOH ), или β-гидроксифенэтиламин , представляет собой следовой амин со структурой, сходной со структурой других следовых фенэтиламинов , а также катехоламиновых нейротрансмиттеров дофамина , норадреналина и адреналина . Как органическое соединение , фенилэтаноламин представляет собой β-гидроксилированный фенэтиламин , который также структурно связан с рядом синтетических лекарств из класса замещенных фенэтиламинов . Как и эти соединения, фенилэтаноламин обладает сильной сердечно-сосудистой активностью. [1] и под названием Апофедрин использовался в качестве препарата для местной вазоконстрикции . [2]
По внешнему виду фенилэтаноламин представляет собой белое твердое вещество.
Фенилэтаноламин, пожалуй, наиболее известен в области биологических наук как часть названия фермента « фенилэтаноламин N-метилтрансфераза », относящегося к ферменту, который отвечает за превращение норадреналина в адреналин , а также за другие связанные преобразования. [3]
возникновение
[ редактировать ]Было обнаружено, что фенилэтаноламин встречается в природе у нескольких видов животных, включая человека. [4] [5]
Химия
[ редактировать ]Синтез
[ редактировать ]Ранний синтез фенилэтаноламина осуществлялся путем восстановления 2-нитро-1-фенилэтанола. [6] Другие ранние синтезы обобщены в статье Хартунга и Мунка. [7]
Более поздний синтез, обеспечивающий лучший выход, заключается в восстановлении бензоилцианида с использованием LiAlH 4 . [8]
Характеристики
[ редактировать ]С химической точки зрения фениэтаноламин представляет собой ароматическое соединение, амин и спирт. Аминогруппа делает это соединение слабым основанием , способным вступать в реакцию с кислотами с образованием солей.
Две обычные соли фенилэтаноламина представляют собой гидрохлорид C 8 H 11 NO.HCl, т. пл. 212 °C, [6] и сульфат (C 8 H 11 NO) 2 ·H 2 SO 4 , т. пл. 239–240 °С. [2] [9]
a Зарегистрировано значение pK гидрохлорида фенилэтаноламина при 25 °C и концентрации 10 мМ, равное 8,90. [10]
Наличие гидроксигруппы на бензильном углероде молекулы фенилэтаноламина создает хиральный центр , поэтому соединение существует в форме двух энантиомеров , d- и l-фенилэтаноламина, или в виде рацемической смеси , d,l-фенилэтаноламина. изомер Правовращающий [11] соответствует S-конфигурации , а левовращающий изомер [12] в R-конфигурацию [13] Данные, приведенные справа, относятся к рацемату .
синтез ( S )-(+)-фенилэтаноламина из (+)- миндальной кислоты через (+)- манделамид . Описан [14] Физические константы, указанные в этой статье, следующие: т. пл. 55–57 °C; [α] = + 47,9° (с 2,4, в этаноле).
Фармакология
[ редактировать ]Ранние классические фармакологические исследования фенилэтаноламина были проведены Тейнтером, который наблюдал его действие после введения его кроликам, кошкам и собакам. Препарат вызывал быстрое повышение кровяного давления при внутривенном введении, но оказывал незначительный эффект или отсутствовал вообще при введении любым другим путем: дозы до 200 мг, вводимые подкожно кроликам, не изменяли кровяное давление, а также не было никаких эффектов при введении препарата. был интубирован в желудок.
У человека общая пероральная доза 1 г также не оказала никакого эффекта.
Дозы 1–5 мг/кг внутривенно не вызывали определенных изменений дыхания у кошек или кроликов, а дополнительные эксперименты показали, что фенилэтаноламин не обладает бронхорасширяющими свойствами у животных. Аналогичное отсутствие эффекта наблюдалось и при подкожном введении препарата человеку.
Эксперименты in vivo и in vitro с участием гладких мышц кишечника кошек и кроликов показали, что препарат вызывает расслабление и торможение.
Детальное изучение мидриатического эффекта фенилэтаноламина привело Тейнтера к выводу, что этот препарат действует путем прямой стимуляции радиальной мышцы глаза. [9]
Шеннон и его коллеги подтвердили и расширили некоторые исследования Тейнтера. После внутривенного введения фенилэтаноламина собакам исследователи заметили, что 10–30 мг/кг препарата увеличивали диаметр зрачков и снижали температуру тела; доза 10 или 17,5 мг/кг снижала частоту сердечных сокращений, а доза 30 мг/кг вызывала ее увеличение. Другие эффекты, которые были отмечены, включали обильное слюноотделение и пилоэрекцию . Фенилэтаноламин также вызывал поведенческие эффекты, такие как стереотипные движения головы, быстрые движения глаз и повторяющееся высовывание языка. Было высказано предположение, что эти и другие наблюдения согласуются с действием на α- и β-адренергические рецепторы. [15]
Исследования Карпене и его коллег показали, что фенилэтаноламин [16] существенно не стимулировал липолиз в культивируемых адипоцитах («жировых клетках») морской свинки или человека. Умеренная стимуляция ( собственная активность примерно вдвое меньше, чем у эталонного стандарта изопреналина ) наблюдалась в адипоцитах крысы или хомяка. Этот липолиз полностью ингибировался бупранололом (считающимся неселективным β-блокатором ), CGP 20712A (считающимся селективным β 1 -антагонистом) и ICI 118,551 (считающимся селективным β 2 -антагонистом), но не SR 59230A (считается селективным β 3 -антагонистом). [17]
Используя препарат β2 - адренергических рецепторов , полученный из трансфицированных клеток HEK 293 , Лиаппакис и соавт. [18] обнаружили, что в дикого типа рацемический фенилэтаноламин рецепторах [19] имело ~ 1/400 х сродство адреналина и ~ 1/7 х сродство норэпинефрина в конкурентных экспериментах с 3 [H] -CGP-12177 . [20]
Два энантиомера фенилэтаноламина были изучены на предмет их взаимодействия с человеческим рецептором, связанным с следами аминов ( TAAR1 ), исследовательской группой компании Eli Lilly . В ходе экспериментов с человеческим TAAR1, экспрессируемым в клетках AV12-664 rGα , Уэйнскотт и его коллеги обнаружили, что R-(-)-фенилэтаноламин (называемый «R-(-)-β-гидрокси-β-фенилэтиламин») обладает ED 50 ~1800 нМ, с E max ~ 110%, тогда как S-(+)-фенилэтаноламин (называемый «S-(+)-β-гидрокси-β-фенилэтиламин») имел ED 50 ~ 1720 нМ, с E max ~ 105%. Для сравнения, сам β-фенэтиламин имел ED 50 ~106 нМ и E max ~ 100%. [21] Другими словами, фенилэтаноламин является агонистом TAAR1 и следовым амином . [21]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Фармакокинетика фенилэтаноламина после внутривенного введения собакам была изучена Шенноном и его коллегами, которые обнаружили, что препарат соответствует «двухкамерной модели» с T 1/2 (α) ≃ 6,8 мин и T 1/2. (β) ≃ 34,2 мин; Таким образом, «период полураспада фенилэтаноламина в плазме» составлял около 30 минут. [15]
Биохимия
[ редактировать ]Было обнаружено, что фенилэтаноламин является отличным субстратом для фермента фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы (PNMT), впервые выделенного из надпочечников обезьяны Юлиусом Аксельродом , который превратил его в N-метилфенилэтаноламин. [22]
Последующие исследования Рафферти и его коллег показали, что субстратная специфичность PNMT из бычьих надпочечников к различным энантиомерам фенилэтаноламина находилась в следующем порядке: R-(-)-PEOH > R,S-(рацемический)-PEOH > S-(+ )-ПЭОХ. [13]
Токсикология
[ редактировать ]Минимальная смертельная доза (млд) при подкожном введении морским свинкам составила ~ 1000 мг/кг; МДУ при внутривенном введении кроликам составляла 25–30 мг/кг; [6] у крыс МЛД после внутривенного введения составляла 140 мг/кг. [9]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ WH Хартунг (1945). «Производные бета-фенэтиламина». Индийский англ. хим. 37 126–136.
- ^ Jump up to: а б Индекс Merck, 10-е изд. (1983), с. 1051, Мерк и Ко, Рэуэй.
- ^ Дж. Аксельрод (1966). «Реакции метилирования при образовании и метаболизме катехоламинов и других биогенных аминов. Фармакол. Ред. 18 95–113.
- ^ EE Inwang, AD Mosnaim и HC Sabelli (1973). «Выделение и характеристика фенилэтиламина и фенилэтаноламина из мозга человека». Дж. Нейрохим. 20 1469–1473 гг.
- ^ HE Шеннон и CM Дегрегорио (1982). «Самовведение эндогенных следовых аминов бета-фенилэтиламина, N-метилфенилэтиламина и фенилэтаноламина у собак». Дж. Фармакол. Эксп. Там. 222 52–60.
- ^ Jump up to: а б с Г. А. Аллес (1927). «Сравнительное физиологическое действие фенилэтаноламина». Дж. Фармакол. Эксп. Там. 32 121–133.
- ^ WH Hartung и JC Munch (1929). «Аминоспирты. I. Фенилпропаноламин и пара-толилпропаноламин». Дж. Ам. хим. Соц. 51 2262–2266.
- ^ А. Бургер и Э.Д. Хорнбакер (1952). «Восстановление ацилцианидов алюмогидридом лития». Дж. Ам. хим. Соц. 74 5514.
- ^ Jump up to: а б с М. Л. Тейнтер (1929). «Фармакологическое действие фенилэтаноламина». Дж. Фармакол. Эксп. Там. 36 29–54.
- ^ Дж. Армстронг и Р.Б. Барлоу (1976). «Ионизация фенольных аминов, включая апоморфин, дофамин и катехоламины, и оценка констант цвиттериона». Бр. Дж. Фармакол. 57 501–516.
- ^ Номер CAS 56613-81-1
- ^ Номер CAS 2549-14-6.
- ^ Jump up to: а б М.Ф. Рафферти, Д.С. Уилсон, Дж.А. Монн, П. Красс, Р.Т. Борхардт и Г.Л. Грюневальд (1982). «Важность ароматического кольца в адренергических аминах. 7. Сравнение стереоселективности норадреналин-N-метилтрансферазы в отношении ароматических соединений. Неароматические субстраты и ингибиторы». Дж. Мед. хим. 25 1198–1204.
- ^ А. И. Мейерс и Дж. Слэйд (1980). «Асимметричное присоединение металлоорганических соединений к хиральным кетооксазолинам. Получение энантиомерно обогащенных α-гидроксикислот». Дж. Орг. хим. 45 2785–2791.
- ^ Jump up to: а б Его Превосходительство Шеннон, Э.Дж. Коун и Д. Юсефнежад (1981). «Физиологические эффекты и кинетика фенилэтаноламина и его N-метилового гомолога в плазме у собак». Дж. Фармакол. Эксп. Там. 217 379–385.
- ^ Препарат испытывался в виде рацемической смеси.
- ^ К. Карпене, Ж. Галицкий, Э. Фонтана, К. Атжи, М. Лафонтан и М. Берлан (1999). «Селективная активация β 3 - адренорецепторов октопамином: сравнительные исследования в жировых клетках млекопитающих». Арка Наунин-Шмидебергс. Фармакол. 359 310–321.
- ^ Г. Лиапакис, В. К. Чан, М. Пападокостаки и Дж. А. Явич (2004). «Синергетический вклад функциональных групп адреналина в его сродство и эффективность в отношении β2 - адренергических рецепторов». Мол. Фармакол. 65 1181–1190.
- ^ Назван неточно как «гидроксифенэтиламин».
- ^ Считается антагонистом рецепторов β 1 и β 2 и агонистом рецепторов β 3 .
- ^ Jump up to: а б Уэйнскотт Д.Б., Литтл С.П., Инь Т., Ту Ю., Рокко В.П., Хе Дж.К., Нельсон Д.Л. (январь 2007 г.). «Фармакологическая характеристика клонированного человеческого следового аминоассоциированного рецептора 1 (TAAR1) и доказательства видовых различий с крысиным TAAR1» (PDF) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (1): 475–485. дои : 10.1124/jpet.106.112532 . ПМИД 17038507 . S2CID 10829497 . Архивировано из оригинала (PDF) 27 февраля 2019 г.
Замена в боковой цепи этиламина оказывает различное влияние на эффективность человеческого TAAR1, в зависимости от природы заместителя. Например, β-метиловый заместитель хорошо переносился, будучи столь же эффективным, как и сам β-ПЭА (таблица 3). Однако замена этой замены на β-гидрокси привела к 10-кратному снижению эффективности...
« Таблица 3 » - ^ Дж. Аксельрод (1962). «Очистка и свойства фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы». Ж. Биол. хим. 237 1657–1660.
Внешние ссылки
[ редактировать ]
СМИ, связанные с фенилэтаноламинами, на Викискладе?
