Фенилэтаноламин N-метилтрансфераза
Фенилэтаноламин N-метилтрансфераза | |||
---|---|---|---|
![]() Фенилэтаноламин н -метилтрансфераза мономер, человек | |||
Идентификаторы | |||
Символ | Pnmt | ||
Альт. символы | Пенсионный | ||
Ген NCBI | 5409 | ||
HGNC | 9160 | ||
Омим | 171190 | ||
Refseq | NM_002686 | ||
Uniprot | P11086 | ||
Другие данные | |||
ЕС номер | 2.1.1.28 | ||
Локус | Хр. 17 Q21-Q22 | ||
|
Фенилэтаноламин н -метилтрансфераза ( PNMT ) представляет собой фермент , обнаруженный главным образом в медовом веществе надпочечников , который превращает норэпинефрин (норадреналин) в адреналин (адреналин). [ 1 ] Это также экспрессируется в небольших группах нейронов в мозге человека [ 2 ] и в выбранных популяциях кардиомиоцитов . [ 3 ]
Структура
[ редактировать ]PNMT - это белок, кодирующий ген которого находится на хромосоме 17 у людей. Он состоит из 4 экзонов и представляет собой белок 30 кДа. Он разделяет много свойств, найденных среди других метилтрансфераз . Он ближе всего в последовательности к глицино -N -метилтрансферазе ( GNMT ). Он также имеет много структурных свойств, таких как форма складной губы с катехол-O-метилтрансферазой (COMT), хотя он имеет меньшую идентичность последовательности. Несколько особенностей структуры, подобной этой складной губе, предполагают, что PNMT является недавней адаптацией к семейству ферментов, синтезирующих катехоламин, развивающийся позже, чем COMT, но перед другими метилтрансферазами, такими как GNMT. [ 5 ]
S -Adenosyl -l -метионин (SAM) является требуемым кофактором. [ 6 ] Активная область связывания сайта для кофактора SAM содержит богатое количество связей PI из остатков фенилаланина и тирозина в активном участке помогает держать его в связывающем кармане через укладку PI . Среди всех известных вариантов PNMT в природе есть 7 важных ароматических остатков, сохранившихся в активном участке. [ 5 ]
Остаток глутамин 185 необходим для связывания катехоламинового субстрата. Замена этого остатка еще одна снижает каталитическую эффективность PNMT в десять раз до трех сотен раз. [ 7 ]
В отсутствие ингибитора или лиганда фосфатная группа связана с активным сайтом для стабилизации этой области. [ 8 ]
Человеческий PNMT образует димеры в решении. Когда кристаллы PNMT выращиваются в не восстанавливающих растворах, две дисульфидные связи образуются между цистеинами 48 и 139 на противоположных цепях. Эта димеризация не влияет на каталитическую активность фермента. [ 9 ]
Механизм
[ редактировать ]PNMT катализирует перенос метильной группы от SAM в норэпинефрин, превращая ее в адреналин. Он работает, объединяя кофактор SAM и субстрат в непосредственной близости, так что реактивная метильная группа может подвергаться атакованию первичным амином молекулы норэпинефрина или другого катехоламинового субстрата. Метильная группа SAM очень реактивна, поэтому структура и размещение как норадреналина, так и SAM имеют решающее значение для правильной картины метилирования на продукте.
В то время как PNMT метилизирует норэпинефрин в активном составном адреналина , норэпинефрин также может быть метилирован катехол-O-метилтрансферазой (COMT), еще одной метилтрансферазой , которая добавляет метильную группу в другом месте, в свою очередь, продуцируя неактивное соединение метанефрин . Метилтрансферазы очень распространены в путях катехоламинов и дезактивации. [ 10 ]
участвует в биосинтезе N -метилированных следовых аминов он метаболизирует фенитиламин в N -метилфенетиламин ( изомер амфетамина P ), P -осьупин : в синефрин и -тирамин PNMT также позиционный в N -метилтитрамин . [ 11 ] [ 12 ]
Биосинтетические пути для катехоламинов и просвечивания аминов в человеческом мозге [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]
![]() |
Регулирование
[ редактировать ]Повышенная экспрессия PNMT является одним из способов, которыми реакция на стресс положительно питается на себя. Увеличение гормонов стресса или нервных импульсов из -за стресса может привести к тому, что PNMT преобразует больше норэпинефрина в адреналин. Это увеличивает эффективность системы катехоламинового отклика, увеличивая симпатическую производительность и делает реакцию на стресс более глубокой. [ 14 ]
Известно, что PNMT регулируется глюкокортикоидами, изготовленными в надпочечнике . Одним из способов, которым он может регулировать экспрессию PNMT, является положительное влияние кортикостерона на поддержание мРНК PNMT. [ 15 ] глюкокортикоиды Также было показано, что увеличивают биологический половину жизни фермента in vitro. [ 16 ] У животных, у которых была удалена гипофиза, добавление глюкокортикоидов значительно удлиняет полузависимости ферментов PNMT. [ 16 ]
Повышенные уровни PNMT также могут быть вызваны импульсами Splanchnic нерва. Нервные импульсы увеличивают синтез мРНК PNMT, влияя на определенные промоторные последовательности. [ 16 ]
Также было показано, что иммобилизация стресса в течение нескольких часов увеличивает активность PNMT у крыс. Это лечение занимает около недели, чтобы проявить разницу в уровнях PNMT. [ 17 ]
SAM не только выступает в качестве кофактора для PNMT, но и помогает стабилизировать фермент и увеличить полузависимость, делая его более устойчивым к тому, чтобы быть вырезанным протеазой трипсина . [ 16 ]
Локализация
[ редактировать ]Синтез адреналина и, следовательно, расположение PNMT в значительной степени содержатся в мозговом веществе надпочечника или надпочечниках большинства видов. PNMT был локализован у большинства взрослых млекопитающих в цитоплазме этих медуллярных клеток. [ 1 ]
Новые исследования также показывают, что мРНК и белок PNMT также экспрессируются и в других областях организма. Некоторые нейронные тракты, сетчатка , [ 18 ] И как в предсердий , так и в желудочках в сердцах теперь выясняются как сайты выражения PNMT. [ 19 ] Адреналин продуцируется в небольших группах нейронов в человеческом мозге, которые экспрессируют PNMT; [ 2 ] Эти нейроны проецируются от прилегающего ядра (вентролатерального) до площади и из ядра в дорсальной области одиночного тракта . [ 2 ]
Болезнь
[ редактировать ]Нормальная функция и дефекты PNMT связаны с множественными заболеваниями и расстройствами.
Витилиго
[ редактировать ]Снижение уровня активности PNMT, измеренные адреналина и норэпинефрина, наблюдается в коже пациентов с витилиго в кератиноцитах , которые обычно обладают более высокой активностью PNMT. [ 20 ]
Этанол опьянение
[ редактировать ]Два мощных ингибитора PNMT (LY134046 и LY78335) были давно длительными антагонистами как интоксикации этанола, так и седации. Это предполагает центральную роль, которую PNMT и адреналин играют в синтезе этанола и пентобарбитального седации и интоксикации. [ 21 ]
Болезнь Альцгеймера
[ редактировать ]Болезнь Альцгеймера также была связана с снижением активности PNMT человека в областях мозга, наиболее связанных с дегенерацией при заболевании. Также были существенные связи с полиморфизмом PNMT и ранним началом болезни Альцгеймера. [ 22 ]
Торможение
[ редактировать ]Классические ингибиторы PNMT включают бензимидазолы , хинолоны и пурины . [ 8 ] Ингибирование также может быть получено путем добавления S-дезоксиаденозил-L-гомоцистеин , замену кофактора SAM, который напоминает его, но отсутствует метильная группа, поэтому перенос метила невозможна. [ 23 ] Другим примером является CGS19281A. [ 24 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Гольдштейн М., Фукс К, Хёкфельт Т (июнь 1972 г.). «Характеристика и локализация тканей катехоламиновых синтезирующих ферментов». Фармакологические обзоры . 24 (2): 293–309. PMID 4564603 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в Китахама К., Пирсон Дж., Денорой Л., Копп Н., Ульрих Дж., Маеда Т., Жувет М (февраль 1985 г.). «Адренергические нейроны в мозге человека, продемонстрированные иммуногистохимией с антителами к фенилэтаноламин-N-метилтрансферазе (PNMT): открытие новой группы в ядра Tractus solitarius». Нейробиологические буквы . 53 (3): 303–8. doi : 10.1016/0304-3940 (85) 90555-5 . PMID 3885079 . S2CID 2578817 .
- ^ Wang Y, Lin WK, Crawford W, Ni H, Bolton EL, Khan H, et al. (Январь 2017). «+ Клетки в мышином сердце» . Научные отчеты . 7 (1): 40687. DOI : 10.1038/SREP40687 . PMC 5234027 . PMID 28084430 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный PDB : 4MQ4 ; BART AG, SCOTT EE. Кристаллическая структура HPNMT в комплексе с ингибитором BISUBSTRATE N- (3-(((2S, 3S, 4R, 5R) -5- (6-амино-9-пурин-9-ил) -3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2 -ил) метил) тио) пропил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксида (отчет). RCSB Белковой банк данных.
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Мартин Дж. Л., начал Дж., Маклиш М.Дж., Кейн Дж. М., Груневальд Г.Л. (октябрь 2001 г.). «Вырастание адреналина: кристаллическая структура энзийного энзима адреналина PNMT» . Структура 9 (10): 977–85. doi : 10.1016/s0969-2126 (01) 00662-1 . PMID 11591352 .
- ^ Wong DL, Lesage A, Siddall B, Funder JW (ноябрь 1992). «Регуляция глюкокортикоидов фенилэтаноламина N-метилтрансферазы in vivo» . FASEB Journal . 6 (14): 3310–5. doi : 10.1096/fasebj.6.14.1426768 . PMID 1426768 . S2CID 23761885 .
- ^ ДИМАВЕТ Н., Джи КЛ, Пури М., Криссоне К.Р., МакЛейш М.Дж., Груневальд Г.Л., Мартин Дж.Л. (август 2009 г.). «Молекулярное распознавание физиологического субстрата норадреналином энзимным энзийным энзимром, и факторы, влияющие на активность метилтрансферазы» . Биохимический журнал . 422 (3): 463–71. doi : 10.1042/bj20090702 . HDL : 1808/26489 . PMC 5940352 . PMID 19570037 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный ДИМАВЕТ Н., ВУ Х, Ловелл К.М., Криссоне К.Р., Коллинз Б.М., Присинзано Т.Е. и др. (Октябрь 2010). «Скрининг на основе фрагментов с помощью рентгеновской кристаллографии, MS и изотермического титрования калориметрии для идентификации ингибиторов PNMT (фенилэтаноламин N-метилтрансфераза)». Биохимический журнал . 431 (1): 51–61. doi : 10.1042/bj20100651 . PMID 20642456 .
- ^ Джи Кл, Нурс А., Син Ай, У К., Тиндалл Дж.Д., Груневальд Г.Л. и др. (Июнь 2005 г.). «Дисульфид-связанные димеры человеческого адреналина, синтезирующего фермент PNMT, каталитически активны». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - белки и протеомика . 1750 (1): 82–92. doi : 10.1016/j.bbapap.2005.03.006 . PMID 15893506 .
- ^ Брандт. «Цель -медаль надпочечников» (PDF) .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Broadley KJ (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следов аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. doi : 10.1016/j.pharmthera.2009.11.005 . PMID 19948186 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Lindemann L, Hoener MC (май 2005 г.). «Ренессанс в Trace Amines, вдохновленный новой семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках . 26 (5): 274–281. doi : 10.1016/j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 .
- ^ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты мозга CYP2D». Европейский журнал фармакологии . 724 : 211–218. doi : 10.1016/j.ejphar.2013.12.025 . PMID 24374199 .
- ^ Вюртман Р.Дж. (июнь 2002 г.). «Стресс и адренокортикальный контроль синтеза адреналина». Метаболизм . 51 (6 Suppl 1): 11–4. doi : 10.1053/meta.2002.33185 . PMID 12040535 .
- ^ Jiang W, UHT R, Bohn MC (1989). «Регуляция мРНК фенилэтаноламина N-метилтрансфераза (PNMT) в медовом веществе надпочечников крысы с помощью кортикостерона». Международный журнал нейробиологии развития . 7 (5): 513–20. doi : 10.1016/0736-5748 (89) 90010-5 . PMID 2816488 . S2CID 24803398 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый Ciaranello Rd (1978). «Регуляция фенилэтаноламина N-метилтрансфераза». Биохимическая фармакология . 27 (15): 1895–7. doi : 10.1016/0006-2952 (78) 90002-3 . PMID 708473 .
- ^ Cahill AL, Eertmoed AL, Mangoura D, Perlman RL (сентябрь 1996 г.). «Дифференциальная регуляция экспрессии фенилэтаноламина N-метилтрансферазы в двух различных субпопуляциях клеток бычьего хромаффина». Журнал нейрохимии . 67 (3): 1217–24. doi : 10.1046/j.1471-4159.1996.67031217.x . PMID 8752129 . S2CID 26602827 .
- ^ Park DH, Teitelman G, Evinger MJ, Woo Ji, Ruggiero DA, Albert VR, et al. (Апрель 1986). «Фенилэтаноламин N-метилтрансфераза-содержащие нейроны в сетчатке крысы: иммуногистохимия, иммунохимия и молекулярная биология» . Журнал нейробиологии . 6 (4): 1108–13. doi : 10.1523/jneurosci.06-04-01108.1986 . PMC 6568425 . PMID 2871139 .
- ^ Krizanová O, Micutková L, Jeloková J, Filipenko M, Sabban E, Kvetnanský R (сентябрь 2001 г.). «Существование мРНК PNMT сердца у взрослых крыс: повышение стресса в зависимости от глюкокортикоидов». Американский журнал физиологии. Сердечная и циркуляторная физиология . 281 (3): H1372-9. doi : 10.1152/ajpheart.2001.281.3.h1372 . PMID 11514309 .
- ^ Schallreuter Ku , Wood JM, Pithelkow MR, Buttner G, Swanson N, Korner C, Ehrke C (1996). «Повышенная активность моноаминоксидазы А в эпидермисе пациентов с витилиго». Архивы дерматологических исследований . 288 (1): 14–8. doi : 10.1007/bf02505037 . PMID 8750929 . S2CID 31646987 .
- ^ Mefford In, Lister RG, Ota M, Linnoila M (февраль 1990 г.). «Антагонизм интоксикации этанола у крыс ингибиторами фенилэтаноламина N-метилтрансферазы» . Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования . 14 (1): 53–7. doi : 10.1111/j.1530-0277.1990.tb00446.x . PMID 2178473 .
- ^ Mann MB, Wu S, Rostamkhani M, Tourtellotte W, Macmurray J, Comings de (май 2001). «Ген фенилэтаноламин N-метилтрансфераза (PNMT) и раннее заболевание Альцгеймера раннего начала». Американский журнал медицинской генетики . 105 (4): 312–6. doi : 10.1002/ajmg.1363 . PMID 11378842 .
- ^ Borchardt RT, Wu YS (март 1975 г.). «Потенциальные ингибиторы S-аденозилметионинзависимых метилтрансфераз. 3. Модификации сахарной части S-аденозиломоцистеина». Журнал лекарственной химии . 18 (3): 300–4. doi : 10.1021/jm00237a018 . PMID 1133821 .
- ^ Atobe M, Kubota M, Nakagawara M, Kariya T (1996). «Влияние ингибитора фенилэтаноламина N-метилтрансферазы CGS19281A, на функцию альфа-2-адренорецептора в гипоталамусе крыс по сравнению с SKF29661, SKF64139 и yohimbine». Нейропсихобиология . 34 (2): 82–89. doi : 10.1159/000119297 . PMID 8904737 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Фенилэтаноламин+N-метилтрансфераза в Национальной библиотеке медицинских заголовков США (Mesh)