Jump to content

Фенилэтаноламин N-метилтрансфераза

Фенилэтаноламин N-метилтрансфераза
Фенилэтаноламин н -метилтрансфераза мономер, человек
Идентификаторы
Символ Pnmt
Альт. символы Пенсионный
Ген NCBI 5409
HGNC 9160
Омим 171190
Refseq NM_002686
Uniprot P11086
Другие данные
ЕС номер 2.1.1.28
Локус Хр. 17 Q21-Q22
Искать
StructuresSwiss-model
DomainsInterPro

Фенилэтаноламин н -метилтрансфераза ( PNMT ) представляет собой фермент , обнаруженный главным образом в медовом веществе надпочечников , который превращает норэпинефрин (норадреналин) в адреналин (адреналин). [ 1 ] Это также экспрессируется в небольших группах нейронов в мозге человека [ 2 ] и в выбранных популяциях кардиомиоцитов . [ 3 ]

Структура

[ редактировать ]
Структура иллюстрация
Это представление дисульфидной связи, сделанной между мономерами PNMT. Он был сделан с использованием химеры и 4MQ4. [ 4 ]
Структура иллюстрация
Это модель активного сайта PNMT, показывающего как расстояние между амино, так и серной группой, так и предлагаемой площадью для переноса метила. Он был сделан с использованием химеры и 4MQ4. [ 4 ]

PNMT - это белок, кодирующий ген которого находится на хромосоме 17 у людей. Он состоит из 4 экзонов и представляет собой белок 30 кДа. Он разделяет много свойств, найденных среди других метилтрансфераз . Он ближе всего в последовательности к глицино -N -метилтрансферазе ( GNMT ). Он также имеет много структурных свойств, таких как форма складной губы с катехол-O-метилтрансферазой (COMT), хотя он имеет меньшую идентичность последовательности. Несколько особенностей структуры, подобной этой складной губе, предполагают, что PNMT является недавней адаптацией к семейству ферментов, синтезирующих катехоламин, развивающийся позже, чем COMT, но перед другими метилтрансферазами, такими как GNMT. [ 5 ]

S -Adenosyl -l -метионин (SAM) является требуемым кофактором. [ 6 ] Активная область связывания сайта для кофактора SAM содержит богатое количество связей PI из остатков фенилаланина и тирозина в активном участке помогает держать его в связывающем кармане через укладку PI . Среди всех известных вариантов PNMT в природе есть 7 важных ароматических остатков, сохранившихся в активном участке. [ 5 ]

Остаток глутамин 185 необходим для связывания катехоламинового субстрата. Замена этого остатка еще одна снижает каталитическую эффективность PNMT в десять раз до трех сотен раз. [ 7 ]

В отсутствие ингибитора или лиганда фосфатная группа связана с активным сайтом для стабилизации этой области. [ 8 ]

Человеческий PNMT образует димеры в решении. Когда кристаллы PNMT выращиваются в не восстанавливающих растворах, две дисульфидные связи образуются между цистеинами 48 и 139 на противоположных цепях. Эта димеризация не влияет на каталитическую активность фермента. [ 9 ]

Механизм

[ редактировать ]

PNMT катализирует перенос метильной группы от SAM в норэпинефрин, превращая ее в адреналин. Он работает, объединяя кофактор SAM и субстрат в непосредственной близости, так что реактивная метильная группа может подвергаться атакованию первичным амином молекулы норэпинефрина или другого катехоламинового субстрата. Метильная группа SAM очень реактивна, поэтому структура и размещение как норадреналина, так и SAM имеют решающее значение для правильной картины метилирования на продукте.

В то время как PNMT метилизирует норэпинефрин в активном составном адреналина , норэпинефрин также может быть метилирован катехол-O-метилтрансферазой (COMT), еще одной метилтрансферазой , которая добавляет метильную группу в другом месте, в свою очередь, продуцируя неактивное соединение метанефрин . Метилтрансферазы очень распространены в путях катехоламинов и дезактивации. [ 10 ]

участвует в биосинтезе N -метилированных следовых аминов он метаболизирует фенитиламин в N -метилфенетиламин ( изомер амфетамина P ), P -осьупин : в синефрин и -тирамин PNMT также позиционный в N -метилтитрамин . [ 11 ] [ 12 ]

Регулирование

[ редактировать ]

Повышенная экспрессия PNMT является одним из способов, которыми реакция на стресс положительно питается на себя. Увеличение гормонов стресса или нервных импульсов из -за стресса может привести к тому, что PNMT преобразует больше норэпинефрина в адреналин. Это увеличивает эффективность системы катехоламинового отклика, увеличивая симпатическую производительность и делает реакцию на стресс более глубокой. [ 14 ]

Известно, что PNMT регулируется глюкокортикоидами, изготовленными в надпочечнике . Одним из способов, которым он может регулировать экспрессию PNMT, является положительное влияние кортикостерона на поддержание мРНК PNMT. [ 15 ] глюкокортикоиды Также было показано, что увеличивают биологический половину жизни фермента in vitro. [ 16 ] У животных, у которых была удалена гипофиза, добавление глюкокортикоидов значительно удлиняет полузависимости ферментов PNMT. [ 16 ]

Повышенные уровни PNMT также могут быть вызваны импульсами Splanchnic нерва. Нервные импульсы увеличивают синтез мРНК PNMT, влияя на определенные промоторные последовательности. [ 16 ]

Также было показано, что иммобилизация стресса в течение нескольких часов увеличивает активность PNMT у крыс. Это лечение занимает около недели, чтобы проявить разницу в уровнях PNMT. [ 17 ]

SAM не только выступает в качестве кофактора для PNMT, но и помогает стабилизировать фермент и увеличить полузависимость, делая его более устойчивым к тому, чтобы быть вырезанным протеазой трипсина . [ 16 ]

Локализация

[ редактировать ]

Синтез адреналина и, следовательно, расположение PNMT в значительной степени содержатся в мозговом веществе надпочечника или надпочечниках большинства видов. PNMT был локализован у большинства взрослых млекопитающих в цитоплазме этих медуллярных клеток. [ 1 ]

Новые исследования также показывают, что мРНК и белок PNMT также экспрессируются и в других областях организма. Некоторые нейронные тракты, сетчатка , [ 18 ] И как в предсердий , так и в желудочках в сердцах теперь выясняются как сайты выражения PNMT. [ 19 ] Адреналин продуцируется в небольших группах нейронов в человеческом мозге, которые экспрессируют PNMT; [ 2 ] Эти нейроны проецируются от прилегающего ядра (вентролатерального) до площади и из ядра в дорсальной области одиночного тракта . [ 2 ]

Нормальная функция и дефекты PNMT связаны с множественными заболеваниями и расстройствами.

Витилиго

[ редактировать ]

Снижение уровня активности PNMT, измеренные адреналина и норэпинефрина, наблюдается в коже пациентов с витилиго в кератиноцитах , которые обычно обладают более высокой активностью PNMT. [ 20 ]

Этанол опьянение

[ редактировать ]

Два мощных ингибитора PNMT (LY134046 и LY78335) были давно длительными антагонистами как интоксикации этанола, так и седации. Это предполагает центральную роль, которую PNMT и адреналин играют в синтезе этанола и пентобарбитального седации и интоксикации. [ 21 ]

Болезнь Альцгеймера

[ редактировать ]

Болезнь Альцгеймера также была связана с снижением активности PNMT человека в областях мозга, наиболее связанных с дегенерацией при заболевании. Также были существенные связи с полиморфизмом PNMT и ранним началом болезни Альцгеймера. [ 22 ]

Торможение

[ редактировать ]

Классические ингибиторы PNMT включают бензимидазолы , хинолоны и пурины . [ 8 ] Ингибирование также может быть получено путем добавления S-дезоксиаденозил-L-гомоцистеин , замену кофактора SAM, который напоминает его, но отсутствует метильная группа, поэтому перенос метила невозможна. [ 23 ] Другим примером является CGS19281A. [ 24 ]

  1. ^ Подпрыгнуть до: а беременный Гольдштейн М., Фукс К, Хёкфельт Т (июнь 1972 г.). «Характеристика и локализация тканей катехоламиновых синтезирующих ферментов». Фармакологические обзоры . 24 (2): 293–309. PMID   4564603 .
  2. ^ Подпрыгнуть до: а беременный в Китахама К., Пирсон Дж., Денорой Л., Копп Н., Ульрих Дж., Маеда Т., Жувет М (февраль 1985 г.). «Адренергические нейроны в мозге человека, продемонстрированные иммуногистохимией с антителами к фенилэтаноламин-N-метилтрансферазе (PNMT): открытие новой группы в ядра Tractus solitarius». Нейробиологические буквы . 53 (3): 303–8. doi : 10.1016/0304-3940 (85) 90555-5 . PMID   3885079 . S2CID   2578817 .
  3. ^ Wang Y, Lin WK, Crawford W, Ni H, Bolton EL, Khan H, et al. (Январь 2017). «+ Клетки в мышином сердце» . Научные отчеты . 7 (1): 40687. DOI : 10.1038/SREP40687 . PMC   5234027 . PMID   28084430 .
  4. ^ Подпрыгнуть до: а беременный PDB : 4MQ4 ; BART AG, SCOTT EE. Кристаллическая структура HPNMT в комплексе с ингибитором BISUBSTRATE N- (3-(((2S, 3S, 4R, 5R) -5- (6-амино-9-пурин-9-ил) -3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2 -ил) метил) тио) пропил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксида (отчет). RCSB Белковой банк данных.
  5. ^ Подпрыгнуть до: а беременный Мартин Дж. Л., начал Дж., Маклиш М.Дж., Кейн Дж. М., Груневальд Г.Л. (октябрь 2001 г.). «Вырастание адреналина: кристаллическая структура энзийного энзима адреналина PNMT» . Структура 9 (10): 977–85. doi : 10.1016/s0969-2126 (01) 00662-1 . PMID   11591352 .
  6. ^ Wong DL, Lesage A, Siddall B, Funder JW (ноябрь 1992). «Регуляция глюкокортикоидов фенилэтаноламина N-метилтрансферазы in vivo» . FASEB Journal . 6 (14): 3310–5. doi : 10.1096/fasebj.6.14.1426768 . PMID   1426768 . S2CID   23761885 .
  7. ^ ДИМАВЕТ Н., Джи КЛ, Пури М., Криссоне К.Р., МакЛейш М.Дж., Груневальд Г.Л., Мартин Дж.Л. (август 2009 г.). «Молекулярное распознавание физиологического субстрата норадреналином энзимным энзийным энзимром, и факторы, влияющие на активность метилтрансферазы» . Биохимический журнал . 422 (3): 463–71. doi : 10.1042/bj20090702 . HDL : 1808/26489 . PMC   5940352 . PMID   19570037 .
  8. ^ Подпрыгнуть до: а беременный ДИМАВЕТ Н., ВУ Х, Ловелл К.М., Криссоне К.Р., Коллинз Б.М., Присинзано Т.Е. и др. (Октябрь 2010). «Скрининг на основе фрагментов с помощью рентгеновской кристаллографии, MS и изотермического титрования калориметрии для идентификации ингибиторов PNMT (фенилэтаноламин N-метилтрансфераза)». Биохимический журнал . 431 (1): 51–61. doi : 10.1042/bj20100651 . PMID   20642456 .
  9. ^ Джи Кл, Нурс А., Син Ай, У К., Тиндалл Дж.Д., Груневальд Г.Л. и др. (Июнь 2005 г.). «Дисульфид-связанные димеры человеческого адреналина, синтезирующего фермент PNMT, каталитически активны». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - белки и протеомика . 1750 (1): 82–92. doi : 10.1016/j.bbapap.2005.03.006 . PMID   15893506 .
  10. ^ Брандт. «Цель -медаль надпочечников» (PDF) .
  11. ^ Подпрыгнуть до: а беременный Broadley KJ (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следов аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. doi : 10.1016/j.pharmthera.2009.11.005 . PMID   19948186 .
  12. ^ Подпрыгнуть до: а беременный Lindemann L, Hoener MC (май 2005 г.). «Ренессанс в Trace Amines, вдохновленный новой семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках . 26 (5): 274–281. doi : 10.1016/j.tips.2005.03.007 . PMID   15860375 .
  13. ^ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты мозга CYP2D». Европейский журнал фармакологии . 724 : 211–218. doi : 10.1016/j.ejphar.2013.12.025 . PMID   24374199 .
  14. ^ Вюртман Р.Дж. (июнь 2002 г.). «Стресс и адренокортикальный контроль синтеза адреналина». Метаболизм . 51 (6 Suppl 1): 11–4. doi : 10.1053/meta.2002.33185 . PMID   12040535 .
  15. ^ Jiang W, UHT R, Bohn MC (1989). «Регуляция мРНК фенилэтаноламина N-метилтрансфераза (PNMT) в медовом веществе надпочечников крысы с помощью кортикостерона». Международный журнал нейробиологии развития . 7 (5): 513–20. doi : 10.1016/0736-5748 (89) 90010-5 . PMID   2816488 . S2CID   24803398 .
  16. ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый Ciaranello Rd (1978). «Регуляция фенилэтаноламина N-метилтрансфераза». Биохимическая фармакология . 27 (15): 1895–7. doi : 10.1016/0006-2952 (78) 90002-3 . PMID   708473 .
  17. ^ Cahill AL, Eertmoed AL, Mangoura D, Perlman RL (сентябрь 1996 г.). «Дифференциальная регуляция экспрессии фенилэтаноламина N-метилтрансферазы в двух различных субпопуляциях клеток бычьего хромаффина». Журнал нейрохимии . 67 (3): 1217–24. doi : 10.1046/j.1471-4159.1996.67031217.x . PMID   8752129 . S2CID   26602827 .
  18. ^ Park DH, Teitelman G, Evinger MJ, Woo Ji, Ruggiero DA, Albert VR, et al. (Апрель 1986). «Фенилэтаноламин N-метилтрансфераза-содержащие нейроны в сетчатке крысы: иммуногистохимия, иммунохимия и молекулярная биология» . Журнал нейробиологии . 6 (4): 1108–13. doi : 10.1523/jneurosci.06-04-01108.1986 . PMC   6568425 . PMID   2871139 .
  19. ^ Krizanová O, Micutková L, Jeloková J, Filipenko M, Sabban E, Kvetnanský R (сентябрь 2001 г.). «Существование мРНК PNMT сердца у взрослых крыс: повышение стресса в зависимости от глюкокортикоидов». Американский журнал физиологии. Сердечная и циркуляторная физиология . 281 (3): H1372-9. doi : 10.1152/ajpheart.2001.281.3.h1372 . PMID   11514309 .
  20. ^ Schallreuter Ku , Wood JM, Pithelkow MR, Buttner G, Swanson N, Korner C, Ehrke C (1996). «Повышенная активность моноаминоксидазы А в эпидермисе пациентов с витилиго». Архивы дерматологических исследований . 288 (1): 14–8. doi : 10.1007/bf02505037 . PMID   8750929 . S2CID   31646987 .
  21. ^ Mefford In, Lister RG, Ota M, Linnoila M (февраль 1990 г.). «Антагонизм интоксикации этанола у крыс ингибиторами фенилэтаноламина N-метилтрансферазы» . Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования . 14 (1): 53–7. doi : 10.1111/j.1530-0277.1990.tb00446.x . PMID   2178473 .
  22. ^ Mann MB, Wu S, Rostamkhani M, Tourtellotte W, Macmurray J, Comings de (май 2001). «Ген фенилэтаноламин N-метилтрансфераза (PNMT) и раннее заболевание Альцгеймера раннего начала». Американский журнал медицинской генетики . 105 (4): 312–6. doi : 10.1002/ajmg.1363 . PMID   11378842 .
  23. ^ Borchardt RT, Wu YS (март 1975 г.). «Потенциальные ингибиторы S-аденозилметионинзависимых метилтрансфераз. 3. Модификации сахарной части S-аденозиломоцистеина». Журнал лекарственной химии . 18 (3): 300–4. doi : 10.1021/jm00237a018 . PMID   1133821 .
  24. ^ Atobe M, Kubota M, Nakagawara M, Kariya T (1996). «Влияние ингибитора фенилэтаноламина N-метилтрансферазы CGS19281A, на функцию альфа-2-адренорецептора в гипоталамусе крыс по сравнению с SKF29661, SKF64139 и yohimbine». Нейропсихобиология . 34 (2): 82–89. doi : 10.1159/000119297 . PMID   8904737 .
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: f1dc4eb76c9f8bcf29f8abd1f6b05d89__1711522860
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/f1/89/f1dc4eb76c9f8bcf29f8abd1f6b05d89.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Phenylethanolamine N-methyltransferase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)