2-метоксиэстрадиол
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Панцерем |
| Другие имена | 2-МЕ2; 2-МеО-Е2; 2-МеОЕ2; 2-гидроксиэстрадиол-2-метиловый эфир; 2-Метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.164.606 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 19 Н 26 О 3 |
| Молярная масса | 302.414 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
2-Метоксиэстрадиол ( 2-ME2 , -E2 ) является природным метаболитом эстрадиола 2- MeO и 2-гидроксиэстрадиола (2-OHE2). В частности, это 2- метиловый эфир 2-гидроксиэстрадиола. 2-Метоксиэстрадиол предотвращает образование новых кровеносных сосудов , необходимых опухолям для роста ( ангиогенез ), следовательно, он является ингибитором ангиогенеза . [ 1 ] Он также действует как сосудорасширяющее средство. [ 2 ] и индуцирует апоптоз в некоторых линиях раковых клеток . [ 3 ] 2-Метоксиэстрадиол является производным эстрадиола, хотя он плохо взаимодействует с рецепторами эстрогена (активационная активность в 2000 раз ниже, чем у эстрадиола). [ 4 ] Однако он сохраняет активность в качестве высокоаффинного агониста рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER) (10 нМ по сравнению с 3–6 нМ для эстрадиола). [ 5 ] [ 6 ]
| Эстроген | Подсказка ER Подсказка RBA (%) | Вес матки (%) | Утеротрофия | Подсказка по ЛГ (%) | SHBG RBA (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| Контроль | – | 100 | – | 100 | – |
| Эстрадиол (E2) | 100 | 506 ± 20 | +++ | 12–19 | 100 |
| Эстрон (E1) | 11 ± 8 | 490 ± 22 | +++ | ? | 20 |
| Эстриол (Е3) | 10 ± 4 | 468 ± 30 | +++ | 8–18 | 3 |
| Эстетрол (Е4) | 0.5 ± 0.2 | ? | Неактивный | ? | 1 |
| 17α-эстрадиол | 4.2 ± 0.8 | ? | ? | ? | ? |
| 2-гидроксиэстрадиол | 24 ± 7 | 285 ± 8 | + б | 31–61 | 28 |
| 2-метоксиэстрадиол | 0.05 ± 0.04 | 101 | Неактивный | ? | 130 |
| 4-гидроксиэстрадиол | 45 ± 12 | ? | ? | ? | ? |
| 4-метоксиэстрадиол | 1.3 ± 0.2 | 260 | ++ | ? | 9 |
| 4-фторэстрадиол а | 180 ± 43 | ? | +++ | ? | ? |
| 2-гидроксиэстрон | 1.9 ± 0.8 | 130 ± 9 | Неактивный | 110–142 | 8 |
| 2-метоксиэстрон | 0.01 ± 0.00 | 103 ± 7 | Неактивный | 95–100 | 120 |
| 4-гидроксиэстрон | 11 ± 4 | 351 | ++ | 21–50 | 35 |
| 4-метоксиэстрон | 0.13 ± 0.04 | 338 | ++ | 65–92 | 12 |
| 16α-гидроксиэстрон | 2.8 ± 1.0 | 552 ± 42 | +++ | 7–24 | <0,5 |
| 2-гидроксистриол | 0.9 ± 0.3 | 302 | + б | ? | ? |
| 2-метоксиэстриол | 0.01 ± 0.00 | ? | Неактивный | ? | 4 |
| Примечания: Значения являются средними ± SD или диапазоном. ER RBA = Относительное сродство связывания с эстрогеновыми рецепторами крысы матки цитозоля . Масса матки = процентное изменение сырой массы матки у крыс с удаленными яичниками через 72 часа при непрерывном введении 1 мкг/час с помощью подкожно имплантированных осмотических насосов . Уровни ЛГ = уровни лютеинизирующего гормона относительно исходного уровня у крыс с удаленными яичниками после 24–72 часов непрерывного введения через подкожный имплантат. Сноски: а = Синтетический (т.е. не эндогенный ). б = Атипичный утеротрофический эффект, который достигает плато в течение 48 часов (утеротрофия эстрадиола продолжается линейно до 72 часов). Источники: см. шаблон. | |||||
Клиническая разработка
[ редактировать ]2-Метоксиэстрадиол разрабатывался как экспериментальный препарат-кандидат под предварительным торговым названием Panzem. [ 7 ] Он прошел первую фазу клинических испытаний против рака молочной железы . [ 8 ] В октябре 2007 года исследование II фазы с участием 18 больных раком яичников на поздних стадиях показало обнадеживающие результаты. [ 9 ]
Доклинические модели также предполагают, что 2-метоксиэстрадиол также может быть эффективен против воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит . Было проведено несколько исследований, показывающих, что 2-метоксиэстрадиол является ингибитором микротрубочек. [ 10 ] и подавляет рак простаты у грызунов. [ 11 ]
По состоянию на 2015 год [update]все клинические разработки 2-метоксиэстрадиола были приостановлены или прекращены. [ 12 ] В значительной степени это связано с очень плохой при пероральном приеме биодоступностью молекулы , а также с ее экстенсивным метаболизмом . Аналоги были разработаны в попытке преодолеть эти проблемы. [ 13 ] Примером является дисульфамат 2-метоксиэстрадиола C3 и C17β (STX-140), дисульфаматный эфир 2-метоксиэстрадиола. [ 13 ]
Клинические эффекты
[ редактировать ]Было обнаружено, что 2-метоксиэстрадиол повышает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), у мужчин в 2,5 раза при дозе 400 мг/день и в 4 раза при дозе 1200 мг/день. [ 14 ] И наоборот, похоже, что он не подавлял уровень тестостерона . [ 14 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Приблуда В.С., Губиш Э.Р., Лавалли Т.М., Трестон А., Шварц Г.М., Грин С.Дж. (2000). «2-Метоксиэстрадиол: кандидат на эндогенные антиангиогенные и антипролиферативные препараты». Обзоры рака и метастазов . 19 (1–2): 173–179. дои : 10.1023/а:1026543018478 . ПМИД 11191057 . S2CID 20055299 .
- ^ Коганти С., Снайдер Р., Теккумкара Т. (апрель 2012 г.). «Фармакологическое воздействие 2-метоксиэстрадиола на подавление рецептора ангиотензина 1 типа в эпителиальных клетках печени крыс и гладкомышечных клетках аорты» . Гендерная медицина . 9 (2): 76–93. дои : 10.1016/j.genm.2012.01.008 . ПМЦ 3322289 . ПМИД 22366193 .
- ^ ЛаВалле Т.М., Жан К.Х., Джонсон М.С., Хербстрит С.Дж., Шварц Г., Уильямс М.С. и др. (январь 2003 г.). «2-метоксиэстрадиол активирует рецептор смерти 5 и индуцирует апоптоз посредством активации внешнего пути» . Исследования рака . 63 (2): 468–475. ПМИД 12543804 .
- ^ Сибонга Дж.Д., Лотинун С., Эванс Г.Л., Приблуда В.С., Грин С.Дж., Тернер Р.Т. (март 2003 г.). «Воздействие дозы 2-метоксиэстрадиола на ткани-мишени эстрогена у крыс с удаленными яичниками» . Эндокринология . 144 (3): 785–792. дои : 10.1210/en.2002-220632 . ПМИД 12586754 .
- ^ Просниц Э.Р., Артерберн Дж.Б. (июль 2015 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCVII. G-белковый рецептор эстрогена и его фармакологические модуляторы» . Фармакологические обзоры . 67 (3): 505–540. дои : 10.1124/пр.114.009712 . ПМК 4485017 . ПМИД 26023144 .
- ^ Теккумкара Т., Снайдер Р., Карамян В.Т. (2016). «Анализ конкурентного связывания рецептора 30, связанного с G-белком (GPR30) или рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER)». Эстрогеновые рецепторы . Методы молекулярной биологии. Том. 1366. Спрингер. стр. 11–7. дои : 10.1007/978-1-4939-3127-9_2 . ISBN 978-1-4939-3126-2 . ПМИД 26585123 .
- ^ «Статистика ЭнтреМед» . ЭнтреМед, Инк . Архивировано из оригинала 4 мая 2005 года.
- ^ Теваарверк А.Дж., Холен К.Д., Альберти Д.Б., Сидор С., Арнотт Дж., Куон С. и др. (февраль 2009 г.). «Фаза I испытания нанокристаллической дисперсии 2-метоксиэстрадиола при запущенных солидных злокачественных новообразованиях» . Клинические исследования рака . 15 (4): 1460–1465. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-08-1599 . ПМЦ 2892631 . ПМИД 19228747 .
- ^ «EntreMed представляет результаты исследования рака яичников Panzem NCD фазы 2» . Архивировано из оригинала 17 июля 2012 года.
- ^ Лакхани, Нью-Джерси, Саркар М.А., Вениц Дж., Фигг В.Д. (февраль 2003 г.). «2-метоксиэстрадиол, многообещающее противораковое средство» . Фармакотерапия . 23 (2): 165–172. дои : 10.1592/phco.23.2.165.32088 . ПМИД 12587805 . S2CID 1541302 .
- ^ Сато Ф., Фукухара Х., Базилион Дж. П. (сентябрь 2005 г.). «Влияние гормональной депривации и комбинированной терапии 2-метоксиэстрадиолом на гормонозависимый рак простаты in vivo» . Неоплазия . 7 (9): 838–846. дои : 10.1593/neo.05145 . ПМК 1501932 . ПМИД 16229806 .
- ^ «2-Метоксиэстрадиол – CASI Pharmaceuticals» . Адис Инсайт . Шпрингер Натура Швейцария АГ . Проверено 2 марта 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б Поттер Б.В. (август 2018 г.). «ПУТИ СУЛЬФИРОВАНИЯ: ингибирование стероидной сульфатазы с помощью арилсульфаматов: клинический прогресс, механизм и перспективы на будущее» . Журнал молекулярной эндокринологии . 61 (2): Т233–Т252. doi : 10.1530/JME-18-0045 . ПМИД 29618488 .
- ^ Перейти обратно: а б Суини С., Лю Г., Яннуцос С., Колесар Дж., Хорват Д., Стааб М.Дж. и др. (сентябрь 2005 г.). «Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование безопасности II фазы по оценке фармакокинетики, фармакодинамики и эффективности пероральных капсул 2-метоксиэстрадиола при гормонорефрактерном раке простаты» . Клинические исследования рака . 11 (18): 6625–6633. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-05-0440 . ПМИД 16166441 .