ГТх-758

ГТх-758
Клинические данные
Другие имена	Капезарис
Маршруты ; администрация	Через рот
Юридический статус
Юридический статус	США : новый исследуемый препарат ;
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	938067-78-8 ;
ПабХим CID	46861578 ;
ХимическийПаук	34954411 ;
НЕКОТОРЫЙ	406ГР1485З ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ3545017 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID401045796 ;
Химические и физические данные
Формула	С 19 Н 13 Ф 2 Н О 3
Молярная масса	341.314 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ

GTx-758 (предварительное торговое название Capesaris ) представляет собой синтетический нестероидный эстроген , который разрабатывался компанией GTx, Inc. для лечения распространенного рака простаты . ^{[ 1 ]} По состоянию на 2016 год он завершил два фазы II клинических исследования . ^{[ 2 ]}

Фармакология

Фармакодинамика

GTx-758 действует как селективный агонист рецептора эстрогена (ER) с более чем 10-кратным предпочтением активации ERα по сравнению с ERβ ( EC ₅₀ = 2,1 и 27 нМ соответственно). ^{[ 1 ]} Селективность GTx-758 в отношении ERα по сравнению с ERβ может приводить к снижению гиперкоагуляции и тромбофилии, поскольку эстрадиол непосредственно оказывает эти эффекты на тромбоциты посредством активации ERβ, который является преобладающей изоформой ER, экспрессируемой в тромбоцитах. ^{[ 1 ]} Было сказано, что подавление уровней свободного тестостерона за счет увеличения выработки печеночного глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), индуцированного активацией ERα, является основным механизмом действия GTx-758 при лечении рака простаты. ^{[ 3 ]}

Химия

GTx-758 представляет собой дифенилбензамид и , аналогичную имеет структуру, производным стильбэстрола , таким как диэтилстильбэстрол, и трифенилэтилена производным таким как хлортрианизен . ^{[ 1 ]}

Исследовать

Доклинические исследования

В исследованиях на животных GTx-758 обратимо подавляет концентрацию тестостерона до уровня кастрации , уменьшает размер простаты и уровень простат-специфического антигена (ПСА), но не вызывает типичных побочных эффектов, связанных с гиперэстрогенией (или гипоэстрогенией ), включая приливы , потерю костной массы , тромбофилия , гиперкоагуляция или увеличение жировых отложений . ^{[ 1 ]} В отличие от диэтилстильбестрола , GTx-758 также не вызывает гинекомастию у самцов обезьян, несмотря на аналогичное подавление уровня тестостерона до кастратного диапазона (<50 нг/дл) и заметное снижение уровня ПСА. ^{[ 4 ]}

Клинические исследования

В клиническом исследовании II фазы GTx-758 в дозе 1000 мг/день и 2000 мг/день по сравнению с лейпрорелином для лечения рака простаты GTx-758 подавлял уровни общего тестостерона в меньшей степени, чем лейпрорелин, но снижал уровни свободного тестостерона и ПСА до большей степени, что предполагает более высокую эффективность. ^{[ 3 ]} GTx-758 повышал средний уровень ГСПГ на 495% (при 1000 мг/день) и 583% (при 2000 мг/день), что, как считалось, и объясняет большее относительное снижение уровня свободного тестостерона. ^{[ 3 ]} наблюдалась значительно меньшая частота дефицитом эстрогена . , связанных с побочных эффектов В группе GTx-758 ^{[ 3 ]} Например, частота приливов была более чем в 4 раза ниже для GTx-758, уровни C-концевого телопептида (CTX) и костно-специфической щелочной фосфатазы (BSAP) (маркеры костного обмена ) увеличились в группе, принимавшей лейпрорелин, но снизились. в группе GTx-758 (что указывает на благоприятный костно-сберегающий эффект GTx-758), а уровни инсулиноподобного фактора роста-1 (которые положительно связаны с резистентностью к инсулину и метаболическим синдромом , а также прогрессированием рака простаты) увеличились в в группе лейпрорелина, но снизился в группе GTx-758. ^{[ 3 ]} При применении GTx-758 случаев гинекомастии не сообщалось. ^{[ 3 ]} Однако при применении GTx-78 (4,1%) наблюдалась более высокая частота венозной тромбоэмболии (ВТЭ) по сравнению с лейпрорелином (0,0%), что привело к досрочному прекращению клинического исследования. ^{[ 3 ]} Сообщалось, что препарат хорошо переносится, за исключением ВТЭ. ^{[ 3 ]} В настоящее время проводятся исследования более низких доз GTx-758 в качестве вторичной гормональной терапии при раке простаты, чтобы выяснить, минимизируют ли такие дозы частоту ВТЭ. ^{[ 3 ]}

В последующем клиническом исследовании фазы II 150 мг/день и 250 мг/день GTx-758 при резистентном к кастрации раке простаты GTx-758 повышал средний уровень ГСПГ на 301% (при дозе 250 мг/день), снижал уровень свободного тестостерона на медиана 44% и снижение уровня ПСА. ^{[ 5 ]} Как и в предыдущем клиническом исследовании фазы II, GTx-758 считался хорошо переносимым и улучшал параметры костей, но все еще наблюдалось два возможных серьезных побочных эффекта, связанных с препаратом (ВТЭ и инфаркт миокарда ). ^{[ 5 ]}

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Косс CC, Джонс А., Парк Д.Н., Нарайанан Р., Барретт К.М., Кирби Дж.Д. и др. (март 2012 г.). «Доклиническая характеристика нового селективного агониста ERα дифенилбензамида для гормональной терапии рака простаты» . Эндокринология . 153 (3): 1070–1081. дои : 10.1210/en.2011-1608 . ПМИД 22294742 .
^ «ГТХ 758» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Ю Е.Ю., Гетценберг Р.Х., Косс К.С., Гиттельман М.М., Кин Т., Тутрон Р. и др. (февраль 2015 г.). «Селективный альфа-агонист эстрогеновых рецепторов GTx-758 снижает уровень тестостерона с уменьшением побочных эффектов андрогенной депривационной терапии у мужчин с распространенным раком простаты». Европейская урология . 67 (2): 334–341. дои : 10.1016/j.eururo.2014.06.011 . ПМИД 24968970 .
^ Джонс А., Гетценберг Р.Х., Далтон Дж.Т., Веверка К.А. (2011). «1448 Пероральное введение GTX-758, селективного агониста ERα, вызывает химическую кастрацию, но не гинекомастию у самцов обезьян». Журнал урологии . 185 (4): e581. дои : 10.1016/j.juro.2011.02.1361 . ISSN 0022-5347 .
^ Jump up to: ^а ^б Ю Е.Ю., Хэнкок М.Л., Бабич Т., Тутроне Р.Ф., Нг С, Белкофф Л.Х. и др. (2016). Открытое исследование фазы II GTx-758 у мужчин с резистентным к кастрации раком простаты: окончательный анализ первичной конечной точки . Симпозиум по раку мочеполовой системы. Американское общество клинической онкологии (ASCO). doi : 10.1200/jco.2016.34.2_suppl.185 .

[CossJones2012-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Косс CC, Джонс А., Парк Д.Н., Нарайанан Р., Барретт К.М., Кирби Дж.Д. и др. (март 2012 г.). «Доклиническая характеристика нового селективного агониста ERα дифенилбензамида для гормональной терапии рака простаты» . Эндокринология . 153 (3): 1070–1081. дои : 10.1210/en.2011-1608 . ПМИД 22294742 .

[AdisInsight-2] «ГТХ 758» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.

[pmid24968970-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Ю Е.Ю., Гетценберг Р.Х., Косс К.С., Гиттельман М.М., Кин Т., Тутрон Р. и др. (февраль 2015 г.). «Селективный альфа-агонист эстрогеновых рецепторов GTx-758 снижает уровень тестостерона с уменьшением побочных эффектов андрогенной депривационной терапии у мужчин с распространенным раком простаты». Европейская урология . 67 (2): 334–341. дои : 10.1016/j.eururo.2014.06.011 . ПМИД 24968970 .

[JonesGetzenberg2011-4] Джонс А., Гетценберг Р.Х., Далтон Дж.Т., Веверка К.А. (2011). «1448 Пероральное введение GTX-758, селективного агониста ERα, вызывает химическую кастрацию, но не гинекомастию у самцов обезьян». Журнал урологии . 185 (4): e581. дои : 10.1016/j.juro.2011.02.1361 . ISSN 0022-5347 .

[YuHancock2016-5] Jump up to: ^а ^б Ю Е.Ю., Хэнкок М.Л., Бабич Т., Тутроне Р.Ф., Нг С, Белкофф Л.Х. и др. (2016). Открытое исследование фазы II GTx-758 у мужчин с резистентным к кастрации раком простаты: окончательный анализ первичной конечной точки . Симпозиум по раку мочеполовой системы. Американское общество клинической онкологии (ASCO). doi : 10.1200/jco.2016.34.2_suppl.185 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]