Jump to content

Эстрамустин фосфат

Эстрамустин фосфат
Клинические данные
Торговые названия Эмцит, Эстрацит
Другие имена ЭМИ; Лео 299; НСК-89199; Ро 21-8837/001; Эстрадиола нормустинфосфат; Эстрадиол 3-нормустин 17β-фосфат; Эстрадиол 3-(бис(2-хлорэтил)карбамат)17β-(дигидрофосфат)
AHFS / Drugs.com Монография
Медлайн Плюс а608046
Данные лицензии
Беременность
категория
  • АТ : Д
Маршруты
администрация
Внутрь , IV
Класс препарата химиотерапевтический агент ; Эстроген ; Эстрогеновый эфир
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 44–75% (как эстрамустин и эстромустин) [ 1 ]
Связывание с белками • Эстрадиол: 98% [ 2 ]
• Эстрон: 96% [ 2 ]
Метаболизм Печень , кишечник [ 3 ] [ 1 ] [ 6 ]
Метаболиты Эстрамустин [ 3 ] [ 1 ]
Эстромустин [ 3 ] [ 1 ]
Эстрадиол [ 3 ] [ 1 ]
Эстрон [ 3 ] [ 1 ]
Фосфорная кислота [ 3 ] [ 1 ]
Нормустин [ 4 ]
Период полувыведения • ЭМИ: 1,27 часа. [ 5 ]
• Эстромустин: 10–14 часов. [ 1 ]
• Эстрон: 15–17 часов. [ 1 ]
Экскреция Желчь , кал (2,9–4,8%) [ 1 ] [ 6 ]
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
КЭБ
ХЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.023.193 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C23H32Cl2NO6C23H32Cl2NO6P
Молярная масса 520.38  g·mol −1
3D model ( JSmol )

Эстрамустин фосфат ( ЭМП ), также известный как эстрадиол нормустин фосфат и продаваемый под торговыми марками Emcyt и Estracyt , представляет собой двойной эстрогенный и химиотерапевтический препарат, который используется при лечении рака простаты у мужчин. [ 7 ] [ 4 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 3 ] [ 1 ] [ 11 ] [ 5 ] [ 12 ] Его принимают несколько раз в день внутрь или путем инъекции в вену . [ 7 ] [ 8 ] [ 3 ] [ 1 ] [ 5 ] [ 12 ]

Побочные эффекты ЭМИ включают тошноту , рвоту , гинекомастию , феминизацию , демаскулинизацию , сексуальную дисфункцию , образование тромбов и сердечно-сосудистые осложнения. [ 3 ] [ 9 ] [ 13 ] ЭМП является двойным цитостатическим и, следовательно, средством и гормональным противораковым средством эстрогенного химиотерапевтическим типа. [ 1 ] [ 3 ] [ 14 ] [ 5 ] Это пролекарство эстрамустина с точки зрения цитостатических эффектов и и эстромустина пролекарство эстрадиола с точки зрения его эстрогенных эффектов. [ 1 ] [ 3 ] ЭМП обладает сильным эстрогенным действием в типичных клинических дозах и, следовательно, оказывает выраженное антигонадотропное и функциональное антиандрогенное действие. [ 4 ] [ 1 ] [ 3 ] [ 14 ]

ЭМИ был использован в медицинских целях в начале 1970-х годов. [ 3 ] Он доступен в США , Канаде , Великобритании , других европейских странах и других странах мира. [ 15 ] [ 16 ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

ЭМИ показана в США для лечения метастатического паллиативного и/или прогрессирующего рака простаты. [ 6 ] тогда как в Соединенном Королевстве он показан для лечения неэффективного или рецидивирующего рака простаты. [ 17 ] [ 5 ] [ 1 ] [ 10 ] Препарат обычно предназначен для использования в гормонорезистентных случаях рака простаты, хотя он также используется в качестве монотерапии первой линии. [ 3 ] Говорят, что частота ответа на ЭМИ при раке простаты эквивалентна обычной терапии высокими дозами эстрогена . [ 18 ]

Из-за относительно серьезных побочных эффектов и токсичности ЭМИ редко используется при лечении рака простаты. [ 4 ] Это особенно актуально сегодня в западных странах . [ 4 ] В результате, а также из-за небольшого количества побочных эффектов модуляторов гонадотропин-рилизинг-гормона (модуляторов ГнРГ), таких как лейпрорелин , от ЭМИ практически отказались. [ 3 ] Однако обнадеживающие результаты клинических исследований привели к возобновлению интереса к ЭМИ для лечения рака простаты. [ 3 ]

ЭМИ использовался в дозах от 140 до 1400 мг/день перорально при лечении рака простаты. [ 19 ] Однако пероральный ЭМП чаще всего используется в дозе от 560 до 640 мг/день (280–320 мг два раза в день). [ 1 ] Рекомендуемая дозировка перорального ЭМП, указанная на этикетке Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для Эмцита, составляет 14 мг на кг массы тела (т. е. одна пероральная капсула по 140 мг на каждые 10 кг или 22 фунта массы тела), принимаемая в 3 или 4 приема. разделенные дозы в день. [ 7 ] На этикетке указано, что большинство пациентов в исследованиях перорального ЭМП в США получали от 10 до 16 мг на кг в день. [ 7 ] Это будет примерно от 900 до 1440 мг/день для мужчины весом 90 кг или 200 фунтов. [ 7 ] Было обнаружено, что более низкие дозы перорального ЭМП, такие как 280 мг/день, имеют сопоставимую эффективность с более высокими дозами, но с улучшенной переносимостью и сниженной токсичностью. [ 4 ] Дозы 140 мг/день описаны как очень низкие. [ 20 ] ЭМИ использовался в дозах от 240 до 450 мг/день внутривенно. [ 1 ]

ЭМП и другие эстрогены, такие как полиэстрадиолфосфат и этинилэстрадиол, гораздо дешевле, чем новые методы лечения, такие как модуляторы ГнРГ, абиратерона ацетат и энзалутамид . [ 4 ] [ 21 ] [ 22 ] Кроме того, эстрогены могут иметь значительные преимущества по сравнению с другими средствами андрогенной депривационной терапии , например, в отношении потери костной массы и переломов , приливов , когнитивных функций и метаболического статуса . [ 4 ] [ 22 ]

ЭМИ использовался для предотвращения повышения уровня тестостерона в начале терапии агонистами ГнРГ у мужчин с раком простаты. [ 23 ]

Дозировки эстрогена при раке простаты
Route/form Estrogen Dosage
Oral Estradiol 1–2 mg 3x/day
Conjugated estrogens 1.25–2.5 mg 3x/day
Ethinylestradiol 0.15–3 mg/day
Ethinylestradiol sulfonate 1–2 mg 1x/week
Diethylstilbestrol 1–3 mg/day
Dienestrol 5 mg/day
Hexestrol 5 mg/day
Fosfestrol 100–480 mg 1–3x/day
Chlorotrianisene 12–48 mg/day
Quadrosilan 900 mg/day
Estramustine phosphate 140–1400 mg/day
Transdermal patch Estradiol 2–6x 100 μg/day
Scrotal: 1x 100 μg/day
IMTooltip Intramuscular or SC injection Estradiol benzoate 1.66 mg 3x/week
Estradiol dipropionate 5 mg 1x/week
Estradiol valerate 10–40 mg 1x/1–2 weeks
Estradiol undecylate 100 mg 1x/4 weeks
Polyestradiol phosphate Alone: 160–320 mg 1x/4 weeks
With oral EE: 40–80 mg 1x/4 weeks
Estrone 2–4 mg 2–3x/week
IV injection Fosfestrol 300–1200 mg 1–7x/week
Estramustine phosphate 240–450 mg/day

Доступные формы

[ редактировать ]

ЭМП доступен или был доступен в форме капсул (140 мг, 280 мг) для перорального применения и водных растворов (300 мг) для внутривенных инъекций . [ 19 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 7 ]

Противопоказания

[ редактировать ]

ЭМИ противопоказан при использовании у детей, пациентов с гиперчувствительностью к эстрогенам или азотистым ипритам , людям с пептической язвой ( язвой в пищеварительном тракте ), людям с серьезно нарушенной функцией печени , людям со слабой сердечной мышцей (также известной как миокардиальная недостаточность ) и при тромбоэмболических нарушениях или осложнениях, связанных с задержкой жидкости . [ 17 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Побочные эффекты ЭМИ в целом описываются как относительно серьезные. [ 3 ] Сообщается, что наиболее распространенными побочными эффектами ЭМИ являются желудочно-кишечные побочные эффекты, такие как тошнота , рвота и диарея , при этом тошнота и рвота возникают у 40% мужчин. [ 9 ] [ 1 ] Обычно они имеют легкую или умеренную степень тяжести, а тошноту и рвоту можно купировать профилактическими противорвотными препаратами. [ 9 ] Тем не менее, тяжелые случаи побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при применении ЭМИ могут потребовать снижения дозы или прекращения терапии. [ 1 ] Хотя сообщалось, что тошнота и рвота являются наиболее распространенными побочными эффектами ЭМИ, гинекомастия (развитие мужской груди) встречается у 83% мужчин, получающих ЭМИ, а частота эректильной дисфункции , возможно, аналогична таковой у мужчин. или немного меньше, чем риск гинекомастии. [ 3 ] Как правило, феминизация , гиноидное распределение жира , демаскулинизация и импотенция наблюдаются практически или почти у 100% мужчин, получающих терапию высокими дозами эстрогенов . [ 13 ] [ 26 ] о снижении сексуальной активности у мужчин, получавших ЭМИ. Сообщалось также [ 1 ] Эти побочные эффекты обусловлены высоким уровнем эстрогена и низким уровнем тестостерона . [ 1 ] [ 3 ] Профилактическое облучение молочных желез может быть использовано для снижения частоты и тяжести гинекомастии эстрогенами. [ 13 ]

Серьезными побочными эффектами ЭМИ являются тромбоэмболические и сердечно-сосудистые осложнения, включая легочную эмболию , тромбоз глубоких вен , инсульт , тромбофлебит , ишемическую болезнь сердца (ишемическая болезнь сердца; например, инфаркт миокарда ), тромбофлебит и застойную сердечную недостаточность с задержкой жидкости . [ 9 ] [ 1 ] ЭМИ вызывает сердечно-сосудистую токсичность аналогично диэтилстильбестролу , но в меньшей степени по сравнению с низкими дозами (например, пероральный ЭМИ в дозе 280 мг/день против перорального диэтилстильбестрола в дозе 1 мг/день). [ 3 ] [ 27 ] Заболевание раком предстательной железы также увеличивает риск тромбоэмболии, а комбинация с доцетакселом также может усугубить риск тромбоэмболии. [ 9 ] Метаанализ клинических исследований показал, что общий риск тромбоэмболии при использовании ЭМП составляет от 4 до 7% по сравнению с 0,4% для схем химиотерапии без ЭМП. [ 9 ] [ 28 ] Тромбоэмболия является основной связанной с токсичностью . причиной прекращения применения ЭМП, [ 29 ] Антикоагулянтная терапия такими лекарствами, как аспирин , варфарин , нефракционированный и низкомолекулярный гепарин и антагонисты витамина К , может быть полезна для снижения риска тромбоэмболии с помощью ЭМП и других эстрогенов, таких как диэтилстильбэстрол и этинилэстрадиол . [ 9 ] [ 30 ] [ 4 ]

неблагоприятные результаты функциональных проб печени При применении ЭМП обычно наблюдаются тяжелая дисфункция печени возникает редко. , но при приеме препарата [ 1 ] Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы редко наблюдаются при применении ЭМИ, хотя сообщалось об увеличении желудочков и нейронов пигментации у обезьян, получавших очень высокие дозы ЭМИ (20–140 мг/кг/день) в течение 3–6 месяцев. [ 1 ] ЭМИ, по-видимому, не оказывает цитостатического действия на нормальную ткань головного мозга . [ 1 ] несколько случаев незначительных гинекологических кровотечений . У женщин, получавших ЭМП в клинических исследованиях, наблюдалось [ 1 ] ЭМП описывается как относительно хорошо переносимый среди цитостатических противоопухолевых и азотисто-горчичных агентов, редко или вообще не связанный со значительной гематологической токсичностью, такой как миелосупрессия (подавление костного мозга), желудочно-кишечная токсичность или другая более выраженная токсичность, связанная с такими агентами. [ 5 ] [ 1 ] [ 31 ] В отличие от большинства других цитостатических агентов, которые часто вызывают миелосупрессию, лейкопению (снижение количества лейкоцитов ) и нейтропению (снижение количества нейтрофилов ), ЭМИ фактически вызывает лейкоцитоз (повышение количества лейкоцитов) в качестве побочного эффекта. [ 32 ] [ 33 ]

В небольшом исследовании с использованием низких доз ЭМП в дозе 280 мг/день перорально в течение 150 дней переносимость значительно улучшилась: раздражение желудочно-кишечного тракта возникло только у 15% мужчин, а случаев тяжелой сердечно-сосудистой токсичности или тромбоза глубоких вен не наблюдалось. [ 3 ] [ 4 ] Кроме того, не никаких других побочных эффектов, кроме незначительного преходящего повышения уровня ферментов печени . наблюдалось [ 3 ] Эти результаты позволяют предположить, что более низкие дозы перорального ЭМИ могут быть более безопасным вариантом лечения рака простаты, чем более высокие дозы. [ 4 ] Однако последующий метаанализ 23 исследований тромбоэмболических осложнений при применении ЭМИ в 2004 г. выявил значительную частоту тромбоэмболических событий независимо от дозировки и отсутствие связи дозы ЭМИ с риском этих осложнений. [ 28 ]

Побочные эффекты эстрамустина фосфата (ЭМС)
System organ class Very common (≥10%) Common (1–10%) Frequency unknownc
Blood and lymphatic system disorders Anemia; Leukopenia Thrombocytopenia
Immune system disorders Hypersensitivity
Metabolism and nutrition disorders Fluid retention
Psychiatric disorders Confusional state; Depression
Nervous system disorders Lethargy; Headache
Cardiac disorders Congestive heart failure Myocardial infarction Myocardial ischemia
Vascular disorders Embolism Hypertension
Gastrointestinal disorders Nauseab; Vomitingb; Diarrheab
Hepatobiliary disorders Abnormal hepatic function
Skin and subcutaneous tissue disorders Angioedemac; Allergic dermatitis
Musculoskeletal and connective tissue disorders Muscle weakness
Reproductive system and breast disorders Gynecomastia Erectile dysfunction
General disorders and administration site conditions Injection site thrombosis (IVTooltip intravenous solution)
Побочные эффекты эстрамустинфосфата (FDA)
Side effect Estramustine phosphate (oral
11.5–15.9 mg/kg/day) (n = 93) (%)
Diethylstilbestrol (oral
3.0 mg/day) (n = 93) (%)
Cardiovascular and respiratory
Cardiac arrest 0 2
Cerebrovascular accident (stroke) 2 0
Myocardial infarction (heart attack) 3 1
Thrombophlebitis 3 7
Pulmonary embolism 2 5
Congestive heart failure 3 2
Edema (swelling) 19 17
Dyspnea (shortness of breath) 11 3
Leg cramps 8 11
Upper respiratory discharge 1 1
Hoarseness 1 0
Gastrointestinal
Nausea 15 8
Diarrhea 12 11
Minor gastrointestinal upset 11 6
Anorexia (appetite loss) 4 3
Flatulence 2 0
Vomiting 1 1
Gastrointestinal bleeding 1 0
Burning throat 1 0
Thirst 1 0
Integumentary
Rash 1 4
Pruritus (itching) 2 2
Dry skin 2 0
Pigment changes 0 3
Easy bruising 3 0
Flushing 1 0
Night sweats 0 1
Peeling of fingertip skin 1 0
Thinning hair 1 1
Breast changes
Breast tenderness 66 64
Breast enlargement (gynecomastia or male breast development)
  Mild 60 54
  Moderate 10 16
  Marked 0 5
Miscellaneous
Lethargy alone 4 3
Depression 0 2
Emotional lability 2 0
Insomnia 3 0
Headache 1 1
Anxiety 1 0
Chest pain 1 1
Hot flashes 0 1
Eye pain 0 1
Lacrimation (eye tears) 1 1
Tinnitus 0 1
Laboratory abnormalities
Hematologic (blood)
Leukopenia (low white blood cells) 4 2
Thrombopenia (low platelets) 1 2
Hepatic (liver)
Bilirubin alone 1 5
Bilirubin and LDHTooltip lactate dehydrogenase 0 1
Bilirubin and ASTTooltip aspartate transaminase 2 1
Bilirubin, LDH, and SGOT 2 0
LDH and/or SGOT 31 28
Miscellaneous
Transient hypercalcemia (high calcium) 0 1

Передозировка

[ редактировать ]

не было . Клинического опыта передозировки ЭМП [ 7 ] Передозировка ЭМИ может привести к выраженным проявлениям известных побочных эффектов препарата. [ 7 ] не существует . Специфического противоядия от передозировки ЭМИ [ 17 ] В случае передозировки промывание желудка при необходимости следует провести для эвакуации желудочного содержимого, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. [ 7 ] [ 17 ] В случае опасно низкого количества эритроцитов , лейкоцитов или тромбоцитов . цельную кровь при необходимости можно ввести [ 17 ] печени . При передозировке ЭМИ следует контролировать функцию [ 17 ] После передозировки ЭМП гематологических и печеночных показателей в течение как минимум 6 недель. следует продолжать контроль [ 7 ]

ЭМП использовался в высоких дозах: до 1260 мг/день при пероральном приеме и от 240 до 450 мг/день при внутривенном введении . [ 3 ] [ 1 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Сообщалось, что ЭМИ повышает эффективность и токсичность трициклических антидепрессантов, таких как амитриптилин и имипрамин . [ 17 ] Когда продукты, содержащие кальций , алюминий и/или магний , такие как молочные продукты , такие как молоко , различные пищевые добавки и антациды , употребляются одновременно с ЭМП, нерастворимый хелатный комплекс / фосфатная соль между ЭМП и этими металлами может образовываться , и это может заметно ухудшить абсорбцию и, следовательно, при пероральном приеме . биодоступность ЭМП [ 3 ] [ 1 ] [ 17 ] , может возникнуть повышенный риск развития ангионевротического отека У лиц, одновременно принимающих ингибиторы АПФ . [ 17 ]

Фармакология

[ редактировать ]

Фармакодинамика

[ редактировать ]
Эстрамустин , основная активная цитостатическая форма фосфата эстрамустина.
Эстрадиол , основная активная эстрогенная форма фосфата эстрамустина.

ЭМП, также известный как фосфат эстрадиола нормустин, представляет собой комбинированный эфир эстрогена и азотистого иприта эфира . [ 1 ] [ 3 ] [ 14 ] Он состоит из эстрадиола , эстрогена , связанного с эфиром фосфорной кислоты , а также эфира нормустина , азотистого иприта. [ 1 ] [ 3 ] [ 14 ] По своим фармакодинамическим эффектам ЭМП пролекарством эстрамустина и , эстромустина эстрадиола является . [ 1 ] [ 3 ] Как пролекарство эстрадиола, ЭМП является эстрогеном и, следовательно, агонистом рецепторов эстрогена . [ 1 ] [ 2 ] Сам по себе ЭМИ имеет очень слабое сродство к рецепторам эстрогена. [ 1 ] препарата примерно на 91% выше, Молекулярная масса чем у эстрадиола, из-за присутствия в нем нормустиновых эфиров C3 и фосфатных эфиров C17β. [ 35 ] [ 15 ] Поскольку ЭМП является пролекарством эстрадиола, его можно считать естественной и биоидентичной формой эстрогена. [ 14 ] хотя он обладает дополнительной цитостатической активностью за счет эстрамустин и эстромустин. [ 1 ] [ 3 ]

ЭМИ действует по двойному механизму действия : 1) прямая цитостатическая активность посредством ряда действий; и 2) как форма терапии высокими дозами эстрогенов действие , опосредованное рецепторами эстрогена , оказывающая антигонадотропное и функциональное антиандрогенное . [ 1 ] [ 3 ] [ 14 ] Антигонадотропное и функциональное антиандрогенное действие ЭМИ заключается в сильном подавлении гонадных андрогенов выработки и, следовательно, циркулирующих уровней андрогенов, таких как тестостерон ; значительно повышается уровень глобулина, связывающего половые гормоны, и, следовательно, снижается доля свободных андрогенов в кровообращении ; и прямое антиандрогенное действие на клетки простаты. [ 31 ] [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] Было обнаружено, что индекс свободных андрогенов при пероральном ЭМИ в среднем в 4,6 раза ниже, чем при орхиэктомии . [ 37 ] Таким образом, ЭМИ-терапия приводит к значительно более сильной андрогенной депривации , чем орхиэктомия. [ 38 ] метаболиты ЭМП, включая эстрамустин, эстромустин, эстрадиол и эстрон Было обнаружено, что , действуют как слабые антагонисты андрогенных рецепторов ( EC 50 полумаксимальная эффективная концентрация Tooltip = 0,5–3,1 мкМ), хотя клиническое значение этого неизвестно. . [ 39 ] [ 36 ] [ 3 ] [ 1 ]

Во время терапии ЭМИ наблюдаются чрезвычайно высокие уровни эстрадиола и эстрона. [ 3 ] [ 4 ] Эстрогенные метаболиты ЭМП ответственны за его наиболее распространенные побочные эффекты и сердечно-сосудистую токсичность . [ 1 ] В некоторых публикациях ЭМИ описывается как обладающий относительно слабым эстрогенным действием. [ 5 ] [ 31 ] Тем не менее, в клинических исследованиях он продемонстрировал по существу ту же частоту и степень эстрогенных эффектов, таких как болезненность молочных желез , гинекомастия , сердечно-сосудистая токсичность, изменения в синтезе белка в печени и подавление тестостерона, что и высокие дозы диэтилстильбестрола и этинилэстрадиола . [ 7 ] [ 4 ] [ 31 ] [ 38 ] [ 40 ] Представление о том, что ЭМИ обладает относительно слабой эстрогенной активностью, возможно, было основано на исследованиях на животных , которые показали, что ЭМИ оказывает в 100 раз меньшее утеротрофическое действие, чем эстрадиол, у крыс, и, возможно, также не принимались во внимание очень высокие дозы ЭМИ, используемые клинически в люди. [ 40 ] [ 41 ]

Механизм действия цитостатических эффектов ЭМИ сложен и изучен лишь частично. [ 1 ] Считается, что ЭМП главным образом является ингибитором митоза , ингибируя механизмы, участвующие в фазе митоза клеточного цикла . [ 1 ] [ 4 ] В частности, он связывается с белками, ассоциированными с микротрубочками , и/или с тубулином и вызывает деполимеризацию микротрубочек в (K d = 10–20 мкМ для эстрамустина), что приводит к остановке деления клеток в фазе G 2 /M (в частности, метафазе ). [ 1 ] [ 4 ] [ 42 ] Первоначально считалось, что ЭМП опосредует свои цитостатические эффекты как пролекарство нормустина , азотистого иприта , и, следовательно, считалось, что это алкилирующий противоопухолевый агент . [ 3 ] [ 10 ] [ 5 ] [ 14 ] Однако последующие исследования показали, что ЭМИ лишен алкилирующего действия и что влияние ЭМИ на микротрубочки опосредуется интактным эстрамустином и эстромустином, при этом нормустин или эстрадиол в отдельности оказывают лишь незначительные или незначительные эффекты. [ 1 ] [ 3 ] [ 43 ] Таким образом, уникальные свойства структур эстрамустин и эстромустин , содержащих карбамат - эфирную связь , по-видимому, ответственны за цитостатические эффекты ЭМИ. [ 1 ] Было обнаружено, что помимо антимитотического действия ЭМИ оказывает и другие цитостатические эффекты, включая индукцию апоптоза , вмешательство в синтез ДНК , взаимодействие ядерного матрикса , изменения клеточных мембран , индукцию активных форм кислорода (свободных кислородных радикалов) и, возможно, дополнительные механизмы. [ 1 ] [ 4 ] Было обнаружено, что ЭМИ оказывает радиосенсибилизирующее действие на клетки рака простаты и глиомы повышает чувствительность к лучевой терапии . , а также [ 1 ]

накапливаются в тканях Цитостатические метаболиты ЭМП избирательно клетках , например, в простаты рака . [ 5 ] [ 1 ] [ 4 ] Это может быть связано с наличием специфического эстрамустин-связывающего белка (EMBP) (K d = 10–35 нМ для эстрамустина), также известного как простатин или белок секреции простаты (PSP), который был обнаружен при раке предстательной железы, глиоме. , меланомы и рака молочной железы . клеток [ 1 ] [ 4 ] [ 44 ] Считается, что из-за своей тканевой селективности ЭМИ оказывает минимальное цитостатическое действие на здоровые ткани, а его тканевая селективность может быть ответственна за его терапевтическую цитостатическую эффективность против клеток рака простаты. [ 5 ] [ 4 ] [ 1 ]

Первоначально ЭМП был разработан как пролекарство с двойным эфиром эстрогена и нормустина в качестве противоопухолевого агента, алкилирующего азотистый иприт, который из-за сродства эстрогеновой части к рецепторам эстрогена будет избирательно накапливаться в тканях-мишенях эстрогена и, следовательно, в опухолях, позитивных по рецепторам эстрогена. клетки. [ 4 ] [ 14 ] [ 2 ] Следовательно, считалось, что ЭМИ будет преимущественно доставлять алкилирующую нормустиновую часть в эти ткани, позволяя снизить цитостатические эффекты в здоровых тканях и, следовательно, улучшить эффективность и переносимость . [ 4 ] эфира нормустина очень ограниченное и медленное Однако последующие исследования показали, что расщепление и что ЭМП лишен алкилирующей активности. [ 4 ] [ 1 ] [ 3 ] [ 31 ] Кроме того, оказывается, что эстрамустин и эстромустин могут преимущественно накапливаться в тканях-мишенях эстрогена не из-за сродства к рецепторам эстрогена, а вместо этого из-за сродства к отдельным EMBP. [ 1 ] [ 3 ]

Чрезвычайно высокие беременным, уровни эстрадиола, подобные могут быть ответственны за лейкоцитоз (повышение количества лейкоцитов ), который наблюдается у людей, получающих ЭМИ. [ 32 ] [ 33 ] Этот побочный эффект отличается от большинства других цитотоксических агентов, которые вместо этого вызывают миелосупрессию ( подавление костного мозга ), лейкопению (снижение количества лейкоцитов) и нейтропению (снижение количества нейтрофилов ). [ нужна ссылка ]

Антигонадотропные эффекты

[ редактировать ]

Было обнаружено, что ЭМИ в дозе 280 мг/день подавляет уровень тестостерона у мужчин до кастратного уровня (до 30 нг/дл) в течение 20 дней и до низкого кастратного диапазона (до 10 нг/дл) в течение 30 дней. [ 3 ] Аналогичным образом, доза ЭМИ в 70 мг/день снижала уровень тестостерона до уровня кастрации в течение 4 недель. [ 3 ]

Фармакокинетика

[ редактировать ]
Уровни эстрадиола и тестостерона во время терапии пероральным ЭМП в дозе 280 мг/день у мужчин с раком простаты (n = 11). [ 3 ]
Фармакокинетика эстромустина после однократного приема ЭМП у мужчин с раком предстательной железы (n = 5)
Параметр внутривенно 300 мг Перорально 420 мг
С макс. 506 ± 61 нг/мл 362 ± 38 нг/мл
Т макс. 2,6 ± 0,4 часа 2,2 ± 0,2 часа
т 1/2 10,3 ± 0,95 часа 13,6 ± 3,09 часа
АУК 0-32 4.82 ± 0.62 2.88 ± 0.34
Биодоступность 100.0% 43.7% ± 4.6%
Источники: [ 31 ]

Уровни метаболитов ЭМП во время непрерывной терапии пероральным ЭМП в дозе 560 мг/день у мужчин
Метаболит Плазма Соотношение
Эстрамустин 20 000–23 000 пг/мл 1:9.6–9.8
Эстромустин 191 000–267 000 пг/мл
Эстрадиол 4900–9000 пг/мл 1:9.4–11.8
Эстрон 71 000–85 000 пг/мл
Источники: [ 31 ]

При пероральном приеме быстро и полностью дефосфорилируется фосфатазами ЭМП в эстрамустин во время первого прохождения через желудочно-кишечный тракт. [ 1 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 45 ] Эстрамустин также частично, но значительно окисляется в эстромустин под действием 17β-гидроксистероиддегидрогеназ во время первого прохождения. [ 5 ] [ 1 ] [ 12 ] [ 46 ] Таким образом, ЭМП попадает в кровоток в виде эстрамустин и эстромустин, а основным метаболитом ЭМП является эстромустин. [ 1 ] [ 12 ] количество (около 10–15%) эстрамустина и эстромустина далее медленно метаболизируется посредством гидролиза нормустина Ограниченное эфира в эстрадиол и эстрон соответственно. [ 1 ] [ 4 ] [ 31 ] эта реакция Считается, что катализируется карбамидазами кодирующие , хотя гены, ответственные ферменты, не охарактеризованы. [ 1 ] [ 47 ] [ 48 ] Уровни нормустина, образующегося из ЭМП, в крови незначительны. [ 43 ] [ 49 ] Высвобождение азотистого иприта из нормустина посредством расщепления карбоновой кислоты группы не было продемонстрировано и, по-видимому, не происходит. [ 42 ] [ 31 ]

Пероральная биодоступность ЭМП низкая, что обусловлено глубоким метаболизмом первого прохождения; в частности, дефосфорилирование ЭМИ. [ 1 ] Пероральная биодоступность ЭМП, особенно эстрамустина и эстромустина, составляет от 44 до 75%, что позволяет предположить, что абсорбция может быть неполной. [ 1 ] В любом случае существует линейная зависимость между пероральной дозой ЭМП и уровнями эстрамустина и эстромустина в крови. [ 1 ] Потребление кальция , алюминия или магния вместе с пероральным ЭМП может заметно ухудшить его биодоступность из-за снижения всасывания в кишечнике, и это может повлиять на его терапевтическую эффективность в низких дозах. [ 3 ] [ 17 ]

После однократного перорального приема 420 мг ЭМП у мужчин с раком простаты максимальные уровни эстромустина составляли от 310 до 475 нг/мл (475 000 пг/мл) и наблюдались через 2–3 часа. [ 1 ] Было обнаружено, что уровни эстрадиола при пероральном приеме ЭМИ в дозе 280 мг/день повышаются до очень высоких концентраций в течение одной недели терапии. [ 3 ] В одном исследовании уровни эстрадиола превысили 20 000 пг/мл через 10 дней, составили около 30 000 пг/мл через 30 дней и достигли пика около 40 000 пг/мл через 50 дней. [ 3 ] Другое исследование выявило более низкие уровни эстрадиола от 4900 до 9000 пг/мл во время хронической терапии пероральным ЭМП в дозе 560 мг/день. [ 31 ] Дополнительное исследование выявило уровни эстрадиола около 17 000 пг/мл при пероральном применении ЭМП в дозе 140 мг/день и 38 000 пг/мл при пероральном приеме ЭМП в дозе 280 мг/день. [ нужна ссылка ] Сообщалось, что циркулирующие уровни эстрадиола и эстрона во время терапии ЭМИ превышают нормальные уровни у мужчин более чем в 100 и 1000 раз соответственно. [ 4 ] [ 31 ] Уровни эстрамустина и эстрадиола в кровообращении заметно ниже, чем уровни эстромустина и эстрона соответственно, с соотношением примерно 1:10 в обоих случаях. [ 1 ] [ 31 ] Тем не менее, уровни эстрадиола во время терапии ЭМП, по-видимому, аналогичны тем, которые наблюдаются в середине и конце беременности и варьируются от 5000 до 40 000 пг/мл. [ 50 ] При пероральном приеме в кровообращении не наблюдается неизмененного ЭМП. [ 1 ]

Фармакокинетика ЭМП отличается при внутривенном введении . [ 1 ] После однократной внутривенной инъекции 300 мг ЭМП уровни ЭМП были выше, чем уровни его метаболитов в течение первых 8 часов. [ 1 ] Вероятно, это связано с обходом метаболизма первого прохождения. [ 1 ] Однако через 24 часа после введения дозы неизмененный ЭМИ уже не обнаруживался в кровообращении. [ 1 ] Клиренс . ЭМП из плазмы крови составляет 4,85±0,684 л/ч [ 1 ] Объемы распределения ЭМИ при внутривенном введении были небольшими; в модели с двумя отсеками объем распределения для центрального отсека составлял 0,043 л/кг, а для периферического отсека - 0,11 л/кг. [ 1 ] Связывание ЭМП с белками плазмы является высоким. [ 1 ] Эстрамустин накапливается в опухолевых тканях, например, раке предстательной железы и ткани глиомы , при этом уровни эстрамустина в этих тканях значительно выше, чем в плазме (например, в 6,3 и 15,9 раза соответственно). [ 1 ] И наоборот, уровни эстромустина в опухоли и плазме одинаковы (в 1,0 и 0,5 раза соответственно). [ 1 ] Эстрамустин и эстромустин накапливаются в жировой ткани . [ 1 ]

Период полувыведения эстромустина при пероральном приеме ЭМП составлял в среднем 13,6 часов с диапазоном от 8,8 до 22,7 часов. [ 1 ] И наоборот, период полувыведения эстромустина при внутривенном введении составил 10,3 часа в диапазоне от 7,36 до 12,3 часов. [ 1 ] Для сравнения, соответствующие периоды полувыведения эстрона составляли 16,5 и 14,7 часов при пероральном и внутривенном введении соответственно. [ 1 ] Эстрамустин и эстромустин в основном выводятся с желчью и, следовательно, с калом . [ 1 ] [ 31 ] Считается, что они не выводятся с мочой . [ 1 ]

Метаболизм перорального эстрамустинфосфата у человека. [ 5 ] [ 1 ] [ 31 ] [ 47 ] [ 48 ]

ЭМП, также известный как эстрадиол-3-нормустин-17β-фосфат или эстрадиол-3-(бис(2-хлорэтил)карбамат)-17β-(дигидрофосфат), представляет синтетический эстрановый стероид и производное эстрадиола собой . [ 35 ] [ 15 ] Это сложный эфир эстрогена ; в частности, EMP представляет собой диэфир эстрадиола с нормустиновым эфиром C3 ( азотистый иприт - карбаматная группировка ) и фосфатным эфиром C17β. [ 35 ] [ 15 ] ЭМП поставляется в виде натриевой соли или меглюмина соли . [ 35 ] [ 15 ] [ 24 ] EMP по составу подобен другим эфирам эстрадиола, таким как сульфат эстрадиола и валерат эстрадиола , но отличается наличием фрагмента эфира азотистого иприта. [ 35 ] [ 15 ] Противоопухолевые средства , связанные с ЭМИ, хотя ни один из них не поступил в продажу, включают алестрамустин , атримустин , ацетат цитестрола , иприт с эстрадиолом , ICI-85966 и фенэстрол . [ 35 ] [ 15 ]

Благодаря гидрофильному фосфатноэфирному фрагменту ЭМП является легко растворимым в воде соединением. [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] В этом отличие от большинства других эфиров эстрадиола, которые представляют собой эфиры жирных кислот и липофильные соединения, которые не особенно растворимы в воде . [ 2 ] В отличие от ЭМП, эстрамустин высоко липофильен, практически нерастворим в воде и не ионизируется . [ 19 ] Фосфатный эфир ЭМП был включен в молекулу для увеличения его растворимости в воде и обеспечения возможности внутривенного введения . [ 7 ]

Молекулярная масса ЭМП натрия составляет 564,3 г/моль, ЭМП меглюмина – 715,6 г/моль, ЭМП – 520,4 г/моль, эстрамустина – 440,4 г/моль и эстрадиола – 272,4 г/моль. [ 54 ] В результате этих различий в молекулярной массе ЭМП содержит около 52%, ЭМП натрия - около 48%, а ЭМП меглумин - около 38% количества эстрадиола в их структурах, как и равное по массе количество эстрадиола. [ 54 ]

Структурные свойства некоторых эфиров эстрадиола
Estrogen Structure Ester(s) Relative
mol. weight
Relative
E2 contentb
log Pc
Position(s) Moiet(ies) Type Lengtha
Estradiol
1.00 1.00 4.0
Estradiol acetate
C3 Ethanoic acid Straight-chain fatty acid 2 1.15 0.87 4.2
Estradiol benzoate
C3 Benzoic acid Aromatic fatty acid – (~4–5) 1.38 0.72 4.7
Estradiol dipropionate
C3, C17β Propanoic acid (×2) Straight-chain fatty acid 3 (×2) 1.41 0.71 4.9
Estradiol valerate
C17β Pentanoic acid Straight-chain fatty acid 5 1.31 0.76 5.6–6.3
Estradiol benzoate butyrate
C3, C17β Benzoic acid, butyric acid Mixed fatty acid – (~6, 2) 1.64 0.61 6.3
Estradiol cypionate
C17β Cyclopentylpropanoic acid Cyclic fatty acid – (~6) 1.46 0.69 6.9
Estradiol enanthate
C17β Heptanoic acid Straight-chain fatty acid 7 1.41 0.71 6.7–7.3
Estradiol dienanthate
C3, C17β Heptanoic acid (×2) Straight-chain fatty acid 7 (×2) 1.82 0.55 8.1–10.4
Estradiol undecylate
C17β Undecanoic acid Straight-chain fatty acid 11 1.62 0.62 9.2–9.8
Estradiol stearate
C17β Octadecanoic acid Straight-chain fatty acid 18 1.98 0.51 12.2–12.4
Estradiol distearate
C3, C17β Octadecanoic acid (×2) Straight-chain fatty acid 18 (×2) 2.96 0.34 20.2
Estradiol sulfate
C3 Sulfuric acid Water-soluble conjugate 1.29 0.77 0.3–3.8
Estradiol glucuronide
C17β Glucuronic acid Water-soluble conjugate 1.65 0.61 2.1–2.7
Estramustine phosphated
C3, C17β Normustine, phosphoric acid Water-soluble conjugate 1.91 0.52 2.9–5.0
Polyestradiol phosphatee
C3–C17β Phosphoric acid Water-soluble conjugate 1.23f 0.81f 2.9g

ЭМИ был впервые синтезирован в середине 1960-х годов и запатентован в 1967 году. [ 42 ] Первоначально он был разработан для лечения рака молочной железы . [ 1 ] Идея ЭМИ была вдохновлена ​​поглощением и накоплением радиоактивно меченных эстрогенов в тканях рака молочной железы. [ 1 ] Однако первоначальные клинические результаты применения ЭМП у женщин с раком молочной железы оказались разочаровывающими. [ 1 ] Впоследствии было обнаружено, что меченый радиоактивным изотопом ЭМИ поглощается и накапливается в предстательной железе крыс , и это открытие привело к тому, что препарат был перепрофилирован для лечения рака простаты . [ 1 ] [ 3 ] ЭМИ был внедрен для медицинского использования при лечении этого заболевания в начале 1970-х годов и был одобрен в США для этого показания в 1981 году. [ 1 ] [ 3 ] [ 55 ] ЭМИ изначально был разработан для внутривенного введения. [ 31 ] Впоследствии была введена пероральная форма, а от внутривенного препарата практически отказались в пользу пероральной версии. [ 31 ]

Общество и культура

[ редактировать ]

Общие имена

[ редактировать ]

EMP поставляется в виде натриевой соли для перорального применения , которая имеет родовые названия эстрамустина фосфата натрия ( подсказка USAN , принятое в США название ) и фосфат эстрамустина натрия ( утвержденное название BANM британское одобренное название Tooltip , JAN Tooltip, японское общепринятое название ), а также меглюмина соль . для внутривенного введения , который имеет родовое название эстрамустин фосфат меглюмин . [ 24 ] [ 35 ] [ 15 ] [ 56 ] [ 16 ] INNM Tooltip — Международное непатентованное название эстрамустин фосфат . [ 35 ] Название эстрамустинфосфат представляет собой сокращение от эстрадиола нормустинфосфата . [ 35 ] [ 16 ] ЭМИ также известен под своими бывшими кодовыми названиями Leo 299 , Ro 21-8837 и Ro 21-8837/001 . [ 35 ] [ 15 ] [ 16 ]

Названия брендов

[ редактировать ]

ЭМП чаще всего продается под торговыми марками Estracyt и Emcyt, но также продается под рядом других торговых марок, включая Amsupros, Biasetyl, Cellmustin, Estramustin HEXAL, Estramustina Filaxis, Estranovag, Multosin, Multosin Injekt, Proesta, Prostamustin, и Сулопрост. [ 15 ] [ 16 ] [ 24 ]

Доступность

[ редактировать ]

ЭМИ продается в США , [ 57 ] В Канаде и Мексике под торговой маркой Emcyt, тогда как препарат продается под торговой маркой Estracyt в Великобритании и других странах Европы , а также в Аргентине , Чили и Гонконге . [ 15 ] Его выпуск прекращен в ряде стран, включая Австралию , Бразилию , Ирландию и Норвегию . [ 58 ]

Исследовать

[ редактировать ]

ЭМИ изучалось при лечении других видов рака, таких как глиома и рак молочной железы . [ 1 ] Было обнаружено, что он несколько улучшает качество жизни людей с глиомой в течение первых 3 месяцев терапии. [ 1 ]

  1. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб и объявление но из в ах есть также и аль являюсь а к ап ак с как в В из хорошо топор является тот нет бб до нашей эры др. быть парень бг чб с минет БК с бм млрд быть б.п. БК бр бс БТ этот бв б бх к бз что CB копия компакт-диск Этот см. cg ч Бергенхайм А.Т., Хенрикссон Р. (февраль 1998 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика эстрамустина фосфата». Клиническая фармакокинетика . 34 (2): 163–172. дои : 10.2165/00003088-199834020-00004 . ПМИД   9515186 . S2CID   1943973 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с д и Куль Х. (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Климактерический . 8 (Приложение 1): 3–63. дои : 10.1080/13697130500148875 . ПМИД   16112947 . S2CID   24616324 .
  3. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб и объявление но из в ах есть также и аль являюсь а к ап ак с Китамура Т. (февраль 2001 г.). «Необходимость переоценки эстрамустинфосфата натрия (ЭМП) как варианта лечения монотерапии первой линии при распространенном раке простаты». Международный журнал урологии . 8 (2): 33–36. дои : 10.1046/j.1442-2042.2001.00254.x . ПМИД   11240822 . S2CID   43384150 .
  4. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С Иноуэ Т (2018). «Роль эстрамустинфосфата и других эстрогенов в лечении кастрационного рака простаты». Гормональная терапия и кастрационная резистентность рака простаты . Спрингер. стр. 249–256. дои : 10.1007/978-981-10-7013-6_26 . ISBN  978-981-10-7012-9 .
  5. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м Перри CM, Мактавиш Д. (июль 1995 г.). «Эстрамустина фосфат натрия. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств, а также терапевтической эффективности при раке простаты». Наркотики и старение . 7 (1): 49–74. дои : 10.2165/00002512-199507010-00006 . ПМИД   7579781 . S2CID   36725810 .
  6. ^ Перейти обратно: а б с «Дозировка Эмцита (эстрамустина), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 8 февраля 2014 г.
  7. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л «Капсулы Emcyt эстрамустина фосфата натрия» (PDF) . FDA . Проверено 14 марта 2022 г.
  8. ^ Перейти обратно: а б Цинь З, Ли Х, Чжан Дж, Тан Дж, Хань П, Сюй З и др. (сентябрь 2016 г.). «Химиотерапия с эстрамустином или без него для лечения резистентного к кастрации рака простаты: систематический обзор и метаанализ» . Лекарство . 95 (39): е4801. дои : 10.1097/MD.0000000000004801 . ПМК   5265899 . ПМИД   27684806 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Рэвери В., Физази К., Удар С., Друэ Л., Эймар Дж.К., Кулин С. и др. (декабрь 2011 г.). «Использование эстрамустинфосфата в современном лечении распространенного рака простаты». БЖУ Интернешнл . 108 (11): 1782–1786. дои : 10.1111/j.1464-410X.2011.10201.x . ПМИД   21756277 . S2CID   33456591 .
  10. ^ Перейти обратно: а б с Симпсон Д., Вагстафф Эй.Дж. (2003). «Эстрамустин фосфат натрия». Американский журнал рака . 2 (5): 373–390. дои : 10.2165/00024669-200302050-00013 . S2CID   70507026 .
  11. ^ Худес Дж. (февраль 1997 г.). «Химиотерапия на основе эстрамустина». Семинары по урологической онкологии . 15 (1): 13–19. ПМИД   9050135 .
  12. ^ Перейти обратно: а б с д Крейс В. (1995). «Возвращение к Эстрамустину». Концепции, механизмы и новые мишени химиотерапии . Лечение и исследования рака. Том. 78. Спрингер. стр. 163–184. дои : 10.1007/978-1-4615-2007-8_8 . ISBN  978-1-4613-5829-9 . ПМИД   8595142 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с Гэлбрейт С.М., Дюшен ГМ (апрель 1997 г.). «Андрогены и рак простаты: биология, патология и гормональная терапия». Европейский журнал рака . 33 (4): 545–554. дои : 10.1016/S0959-8049(96)00444-3 . ПМИД   9274433 .
  14. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Эттель М., Шиллингер Э (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов . Springer Science & Business Media. стр. 540–. ISBN  978-3-642-60107-1 .
  15. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств . Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000 г. стр. 1-1. 406–407. ISBN  978-3-88763-075-1 .
  16. ^ Перейти обратно: а б с д и «Использование эстрамустина, побочные эффекты и предупреждения» .
  17. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж «Капсулы эстрацита – краткая характеристика продукта (SPC)» . Электронный справочник лекарственных средств . Пфайзер Лимитед. 12 августа 2013 года. Архивировано из оригинала 22 февраля 2014 года . Проверено 8 февраля 2014 г.
  18. ^ Лупулеску А (24 октября 1990 г.). Гормоны и витамины в лечении рака . ЦРК Пресс. стр. 40–. ISBN  978-0-8493-5973-6 .
  19. ^ Перейти обратно: а б с Стелла В., Борхардт Р., Хагеман М., Олияй Р., Мааг Х., Тилли Дж., ред. (12 марта 2007 г.). Пролекарства: проблемы и награды . Springer Science & Business Media. стр. 174–. ISBN  978-0-387-49782-2 .
  20. ^ Китамура Т., Сузуки М., Нисимацу Х., Куросаки Т., Эномото Ю., Фукухара Х. и др. (январь 2010 г.). «Окончательный отчет о монотерапии низкими дозами эстрамустинфосфата (ЭМП) и терапии ЭМП в очень низких дозах в сочетании с агонистом ЛГ-РГ при ранее не леченном распространенном раке простаты». Актуальная урология . 41 (Приложение 1): S34–S40. дои : 10.1055/s-0029-1224657 . ПМИД   20094950 . S2CID   7710924 .
  21. ^ Сайед Ю., Таксель П. (декабрь 2003 г.). «Применение эстрогеновой терапии у мужчин». Современное мнение в фармакологии . 3 (6): 650–654. дои : 10.1016/j.coph.2003.07.004 . ПМИД   14644018 .
  22. ^ Перейти обратно: а б Хедлунд П.О., Хенрикссон П. (март 2000 г.). «Парентеральная эстрогеновая абляция по сравнению с полной андрогенной абляцией при лечении распространенной карциномы простаты: влияние на общую выживаемость и сердечно-сосудистую смертность. Скандинавское исследование рака простаты (SPCG)-5». Урология . 55 (3): 328–333. дои : 10.1016/s0090-4295(99)00580-4 . ПМИД   10699602 .
  23. ^ Симидзу Т.С., Сибата Ю., Джинбо Х., Сато Дж., Яманака Х. (1995). «Эстрамустина фосфат для предотвращения обострений при депо-терапии аналогами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона». Европейская урология . 27 (3): 192–195. дои : 10.1159/000475159 . ПМИД   7541359 .
  24. ^ Перейти обратно: а б с д Мюллер Н.Ф., Дессинг Р.П., ред. (19 июня 1998 г.). Европейский индекс лекарств: европейские регистрации лекарств (Четвертое изд.). ЦРК Пресс. стр. 245, 454. ISBN.  978-3-7692-2114-5 .
  25. ^ Беккер К.Л. (2001). Принципы и практика эндокринологии и обмена веществ . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 2153–. ISBN  978-0-7817-1750-2 .
  26. ^ Таммела Т. (ноябрь 2004 г.). «Эндокринное лечение рака простаты». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 92 (4): 287–295. дои : 10.1016/j.jsbmb.2004.10.005 . ПМИД   15663992 . S2CID   25425351 .
  27. ^ Кокс Р.Л., Кроуфорд Э.Д. (декабрь 1995 г.). «Эстрогены в лечении рака простаты». Журнал урологии . 154 (6): 1991–1998. дои : 10.1016/S0022-5347(01)66670-9 . ПМИД   7500443 .
  28. ^ Перейти обратно: а б Лубинецкий ГМ, Берлин Дж.А., Вайнштейн Р.Б., Вон DJ (декабрь 2004 г.). «Тромбоэмболические события при химиотерапии на основе эстрамустина фосфата у пациентов с гормонорефрактерной карциномой предстательной железы: результаты метаанализа». Рак . 101 (12): 2755–2759. дои : 10.1002/cncr.20673 . ПМИД   15536625 . S2CID   21465413 .
  29. ^ Физази К., Ле Мэтр А., Хьюд Дж., Берри В.Р., Келли В.К., Эймард Дж.К. и др. (ноябрь 2007 г.). «Добавление эстрамустина к химиотерапии и выживаемость пациентов с кастрационно-резистентным раком простаты: метаанализ индивидуальных данных пациентов». «Ланцет». Онкология . 8 (11): 994–1000. дои : 10.1016/S1470-2045(07)70284-X . ПМИД   17942366 .
  30. ^ Петриоли Р., Ровиелло Г., Фиаски А.И., Лаэра Л., Бьянко В., Понкьетти Р. и др. (октябрь 2015 г.). «Низкие дозы эстрамустина фосфата и сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты у пациентов с распространенным кастрационно-резистентным раком простаты, прошедших интенсивное предварительное лечение». Клинический рак мочеполовой системы . 13 (5): 441–446. дои : 10.1016/j.clgc.2015.03.004 . ПМИД   25920994 .
  31. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п Гуннарссон П.О., GP Forshell (июнь 1984 г.). «Клиническая фармакокинетика эстрамустинфосфата». Урология . 23 (6 дополнений): 22–27. дои : 10.1016/S0090-4295(84)80093-X . ПМИД   6375076 .
  32. ^ Перейти обратно: а б Александр Н.К., Хэнкок А.К., Масуд М.Б., Пит Б.Г., Прайс Дж.Дж., Тернер Р.Л. и др. (март 1979 г.). «Эстрацит при распространенной карциноме молочной железы: исследование II фазы». Клиническая радиология . 30 (2): 139–147. дои : 10.1016/S0009-9260(79)80133-6 . ПМИД   86404 .
  33. ^ Перейти обратно: а б Дапонте Д., Сильвестр Р., Де Пау М., Фришман А., Смит Р.М., Смит П.Х. (август 1983 г.). «Изменение количества лейкоцитов во время лечения распространенного рака простаты эстрамустинфосфатом и стильбоэстролом». Британский журнал урологии . 55 (4): 408–412. дои : 10.1111/j.1464-410X.1983.tb03333.x . ПМИД   6349745 .
  34. ^ «Капсулы Emcyt эстрамустина фосфата натрия» (PDF) . FDA . Проверено 14 марта 2022 г.
  35. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Элкс Дж. (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. стр. 502–503. ISBN  978-1-4757-2085-3 .
  36. ^ Перейти обратно: а б Ван Л.Г., Лю К.М., Крейс В., Будман Д.Р. (май 1998 г.). «Андрогенантагонистический эффект метаболитов эстрамустинфосфата (EMP) на дикий тип и мутировавшие рецепторы андрогенов» . Биохимическая фармакология . 55 (9): 1427–1433. дои : 10.1016/S0006-2952(97)00657-6 . ПМИД   10076535 .
  37. ^ Перейти обратно: а б Ван Поппель Х., Вербрук П.В., Баерт Л. (1990). «Влияние эстрамустинфосфата на свободные андрогены. Сравнительное исследование влияния орхиэктомии и эстрамустинфосфата на свободные андрогены у больных раком предстательной железы». Acta Urologica Belgica . 58 (4): 89–95. ПМИД   2093302 .
  38. ^ Перейти обратно: а б с Карр Дж.П., Вайсман З., Кирдани Р.Ю., Мерфи Г.П., Сандберг А.А. (август 1980 г.). «Влияние диэтилстильбестрола и эстрамустинфосфата на уровни глобулина, связывающего половые гормоны, и тестостерона в сыворотке крови у пациентов с раком простаты». Журнал урологии . 124 (2): 232–236. дои : 10.1016/S0022-5347(17)55383-5 . ПМИД   7190620 .
  39. ^ Олсон К.Б., Пиента К.Дж. (май 2000 г.). «Последние достижения в химиотерапии распространенного рака простаты». Текущие отчеты по урологии . 1 (1): 48–56. дои : 10.1007/s11934-000-0035-z . ПМИД   12084341 . S2CID   31084737 .
  40. ^ Перейти обратно: а б Даэлин Л., Дамбер Дж. Э., фон Шульц Б., Бергман Б. (август 1986 г.). «Эстрогенные эффекты этинилэстрадиола/полиоэстрадиолфосфата и эстрамустинфосфата у пациентов с карциномой предстательной железы. Сравнительное исследование эстроген-чувствительных белков печени, гонадотропинов и пролактина». Британский журнал урологии . 58 (4): 412–416. дои : 10.1111/j.1464-410X.1986.tb09095.x . ПМИД   3092893 .
  41. ^ Фредхольм Б., Дженсен Г., Линдског М. и Мунцинг Дж. (1974, январь). Влияние эстрамустинфосфата (эстрацита) на рост опухолей молочной железы, вызванных ДМБА, у крыс. В Acta Pharmacologica et Toxicologica (том 35, стр. 28-28). 35 Норре Согаде, а/я 2148, DK-1016 Копенгаген, Дания: Munksgaard Int Publ Ltd.
  42. ^ Перейти обратно: а б с Пунци Дж.С., Дуакс В.Л., Стронг П., Гриффин Дж.Ф., Флокко М.М., Захариас Д.Е. и др. (март 1992 г.). «Молекулярная конформация эстрамустина и двух аналогов» . Молекулярная фармакология . 41 (3): 569–576. ПМИД   1545778 .
  43. ^ Перейти обратно: а б Хаузер А.Р., Мерриман Р. (май 1984 г.). «Эстрамустина фосфат натрия». Разведка по наркотикам и клиническая фармация . 18 (5): 368–374. дои : 10.1177/106002808401800502 . ПМИД   6373212 . S2CID   25303747 .
  44. ^ Тью К.Д., Стернс МЭ (1989). «Эстрамустин - азотистый иприт/стероид с антимикротрубочковой активностью». Фармакология и терапия . 43 (3): 299–319. дои : 10.1016/0163-7258(89)90012-0 . ПМИД   2682681 .
  45. ^ Кавалли Ф., Кэй С.Б., Хансен Х.Х., Армитидж Дж.О., Пиккарт-Гебхарт М., ред. (12 сентября 2009 г.). Учебник медицинской онкологии (Четвертое изд.). ЦРК Пресс. стр. 442–. ISBN  978-0-203-09289-7 .
  46. ^ Гуннарссон О, Андерссон СБ, Йоханссон С.А. (1983). «Гидролиз эстрамустинфосфата; исследования in vitro». Европейский журнал метаболизма лекарств и фармакокинетики . 8 (4): 395–402. дои : 10.1007/BF03188772 . ПМИД   6673977 . S2CID   22105700 .
  47. ^ Перейти обратно: а б Озэки Т., Такеучи М., Сузуки М., Китамура Т., Такаянаги Р., Ёкояма Х., Ямада Ю. (октябрь 2009 г.). «Однонуклеотидные полиморфизмы гена 17бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 7: механизм побочных реакций, связанных с эстрамустином?». Международный журнал урологии . 16 (10): 836–841. дои : 10.1111/j.1442-2042.2009.02374.x . ПМИД   19735314 . S2CID   38350076 .
  48. ^ Перейти обратно: а б Сузуки М., Муто С., Хара К., Озеки Т., Ямада Ю., Кадоваки Т. и др. (февраль 2005 г.). «Однонуклеотидные полиморфизмы в генах 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы могут предсказать риск побочных эффектов эстрамустина фосфата натрия у пациентов с раком простаты». Международный журнал урологии . 12 (2): 166–172. дои : 10.1111/j.1442-2042.2005.01004.x . ПМИД   15733111 . S2CID   71166897 .
  49. ^ Ворота L, Тью К.Д. (2011). «Алкилирующие агенты». Лечение рака у человека: химиотерапия, биологическая терапия, гипертермия и вспомогательные меры . Рост и прогрессирование рака. Спрингер. стр. 61–85. дои : 10.1007/978-90-481-9704-0_4 . ISBN  978-90-481-9703-3 .
  50. ^ «Эстрадиол» (PDF) . Лаборатории Эбботт . Ноябрь 2009 года.
  51. ^ Лофтссон Т. (25 января 2014 г.). Стабильность лекарств для ученых-фармацевтов . Академическая пресса. стр. 77–. ISBN  978-0-12-411562-0 .
  52. ^ Бернал С. (21 августа 1997 г.). Лекарственная устойчивость в онкологии . ЦРК Пресс. стр. 287–. ISBN  978-1-4200-0209-6 .
  53. ^ Мерфф SJ (20 февраля 2012 г.). Справочник по безопасности и гигиене цитотоксических препаратов . Государственные институты. стр. 89–. ISBN  978-1-60590-705-5 .
  54. ^ Перейти обратно: а б «Эстрамустин фосфат» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США.
  55. ^ Фигг В.Д., Чау Ч.С., Смолл Э.Дж. (14 сентября 2010 г.). Лекарственное управление при раке простаты . Springer Science & Business Media. стр. 402–. ISBN  978-1-60327-829-4 .
  56. ^ Мортон И.К., Холл Дж.М. (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. стр. 114–. ISBN  978-94-011-4439-1 .
  57. ^ «Drugs@FDA: Лекарственные препараты, одобренные FDA» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Проверено 29 января 2017 г.
  58. ^ Свитман, С., изд. (12 февраля 2013 г.). «Эстрамустина натрия фосфат». Мартиндейл: Полный справочник лекарств . Лондон, Великобритания: Фармацевтическая пресса . Проверено 8 февраля 2014 г.

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
  • Тью К.Д. (сентябрь 1983 г.). «Механизм действия эстрамустина». Семинары по онкологии . 10 (3 Приложение 3): 21–26. ПМИД   6364362 .
  • Хойсаетер П.А., Бакке А. (сентябрь 1983 г.). «Эстрамустинфосфат (Эстрацит): экспериментальные и клинические исследования в Европе». Семинары по онкологии . 10 (3 Приложение 3): 27–33. ПМИД   6364363 .
  • Сандберг А.А. (сентябрь 1983 г.). «Метаболические аспекты и действия, уникальные для Эстрацита». Семинары по онкологии . 10 (3 Приложение 3): 3–15. ПМИД   6364364 .
  • Хаукаас С.А. (1984). «Иммунологические эффекты диэтилстильбестрола и эстрамустинфосфата». Скандинавский журнал урологии и нефрологии. Дополнение . 83 : 1–32. ПМИД   6387896 .
  • Хаузер А.Р., Мерриман Р. (май 1984 г.). «Эстрамустина фосфат натрия». Разведка по наркотикам и клиническая фармация . 18 (5): 368–374. дои : 10.1177/106002808401800502 . ПМИД   6373212 . S2CID   25303747 .
  • Сандберг А.А. (июнь 1984 г.). «Метаболические параметры эстрацита, имеющие отношение к его эффекту при раке предстательной железы». Урология . 23 (6 дополнений): 11–21. дои : 10.1016/S0090-4295(84)80092-8 . ПМИД   6375075 .
  • Гуннарссон П.О., GP Forshell (июнь 1984 г.). «Клиническая фармакокинетика эстрамустинфосфата». Урология . 23 (6 дополнений): 22–27. дои : 10.1016/S0090-4295(84)80093-X . ПМИД   6375076 .
  • Форсгрен Б., Бьорк П. (июнь 1984 г.). «Специфическое связывание эстрамустина с белками простаты». Урология . 23 (6 дополнений): 34–38. дои : 10.1016/S0090-4295(84)80095-3 . ПМИД   6375077 .
  • Калланд Т., Хаукаас С.А. (июнь 1984 г.). «Иммунологические эффекты эстрамустинфосфата». Урология . 23 (6 дополнений): 39–45. дои : 10.1016/S0090-4295(84)80096-5 . ПМИД   6375078 .
  • Хойзаетер П.А. (июнь 1984 г.). «Способ действия Эмцита». Урология . 23 (6 дополнений): 46–48. дои : 10.1016/S0090-4295(84)80097-7 . ПМИД   6375079 .
  • Мюнцинг Дж., Гуннарссон К. (июнь 1984 г.). «Доклиническая фармакология и токсикология эстрамустинфосфата». Урология . 23 (6 доп.): 6–10. дои : 10.1016/S0090-4295(84)80091-6 . ПМИД   6375082 .
  • Slack NH, GP Мерфи (июнь 1984 г.). «Клиническая токсичность и отдаленные результаты терапии Emcyt при раке простаты». Урология . 23 (6 дополнений): 73–77. дои : 10.1016/S0090-4295(84)80103-X . ПМИД   6375085 .
  • Хедлунд П.О. (1985). «Способ действия эстрамустина фосфата при гормонозависимом и гормонозависимом раке предстательной железы». Прогресс клинических и биологических исследований . 185А : 197–202. ПМИД   3898129 .
  • Хедлунд П.О. (1987). «Эстрацит - способ действия и клинический опыт». Прогресс клинических и биологических исследований . 243Б : 215–219. ПМИД   3309981 .
  • Гран-при Мерфи (1987). «Текущий обзор клинического опыта применения эстрацита». Прогресс клинических и биологических исследований . 243Б : 221–225. ПМИД   3309982 .
  • Форсгрен Б. (1988). «Эстрамустин-связывающий белок в простате крысы и человека». Скандинавский журнал урологии и нефрологии. Дополнение . 107 : 56–58. ПМИД   3287598 .
  • Тью К.Д., Стернс МЭ (1989). «Внутриклеточные эффекты эстрамустина (Estracyt/Emcyt)». Прогресс клинических и биологических исследований . 303 : 169–175. ПМИД   2674983 .
  • Тью К.Д., Стернс МЭ (1989). «Эстрамустин - азотистый иприт/стероид с антимикротрубочковой активностью». Фармакология и терапия . 43 (3): 299–319. дои : 10.1016/0163-7258(89)90012-0 . ПМИД   2682681 .
  • Кёнивес I (1989). «Эстрамустинфосфат (Эстрацит) в лечении рака предстательной железы». Международная урология и нефрология . 21 (4): 393–397. дои : 10.1007/BF02559635 . ПМИД   2693392 . S2CID   9727646 .
  • Бенсон Р., Хартли-Асп Б (1990). «Механизмы действия и клиническое применение эстрамустина». Исследование рака . 8 (3–4): 375–380. дои : 10.3109/07357909009012056 . ПМИД   2207764 .
  • Ван Поппель Х., Баерт Л. (1991). «Современная роль эстрамустинфосфата при распространенном раке простаты». Прогресс клинических и биологических исследований . 370 : 323–341. ПМИД   1924466 .
  • Янкнегт Р.А. (1992). «Эстрамустинфосфат и другие цитотоксические препараты в лечении распространенного рака предстательной железы с плохим прогнозом». Простата. Добавка . 4 : 105–110. дои : 10.1002/pros.2990210516 . ПМИД   1574449 . S2CID   40562112 .
  • Тью К.Д., Глускер Дж.П., Хартли-Асп Б., Худес Г., Спейчер Л.А. (декабрь 1992 г.). «Доклинические и клинические перспективы использования эстрамустина в качестве антимитотического препарата». Фармакология и терапия . 56 (3): 323–339. дои : 10.1016/0163-7258(92)90023-S . ПМИД   1301594 .
  • Крейс В. (1995). «Возвращение к Эстрамустину». Концепции, механизмы и новые мишени химиотерапии . Лечение и исследования рака. Том. 78. Спрингер. стр. 163–184. дои : 10.1007/978-1-4615-2007-8_8 . ISBN  978-1-4613-5829-9 . ПМИД   8595142 .
  • Перри CM, Мактавиш Д. (июль 1995 г.). «Эстрамустина фосфат натрия. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств, а также терапевтической эффективности при раке простаты». Наркотики и старение . 7 (1): 49–74. дои : 10.2165/00002512-199507010-00006 . ПМИД   7579781 . S2CID   36725810 .
  • Худес Дж. (февраль 1997 г.). «Химиотерапия на основе эстрамустина». Семинары по урологической онкологии . 15 (1): 13–19. ПМИД   9050135 .
  • Бергенхайм А.Т., Хенрикссон Р. (февраль 1998 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика эстрамустина фосфата». Клиническая фармакокинетика . 34 (2): 163–172. дои : 10.2165/00003088-199834020-00004 . ПМИД   9515186 . S2CID   1943973 .
  • Китамура Т. (февраль 2001 г.). «Необходимость переоценки эстрамустинфосфата натрия (ЭМП) как варианта лечения монотерапии первой линии при распространенном раке простаты». Международный журнал урологии . 8 (2): 33–36. дои : 10.1046/j.1442-2042.2001.00254.x . ПМИД   11240822 . S2CID   43384150 .
  • Рэвери В., Физази К., Удар С., Друэ Л., Эймар Дж.К., Кулин С. и др. (декабрь 2011 г.). «Использование эстрамустинфосфата в современном лечении распространенного рака простаты». БЖУ Интернешнл . 108 (11): 1782–1786. дои : 10.1111/j.1464-410X.2011.10201.x . ПМИД   21756277 . S2CID   33456591 .
  • Цинь З, Ли Х, Чжан Дж, Тан Дж, Хань П, Сюй З и др. (сентябрь 2016 г.). «Химиотерапия с эстрамустином или без него для лечения резистентного к кастрации рака простаты: систематический обзор и метаанализ» . Лекарство . 95 (39): е4801. дои : 10.1097/MD.0000000000004801 . ПМК   5265899 . ПМИД   27684806 .
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: dcadd5472eaafa49e1bb75cc9f68dca0__1703091420
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/dc/a0/dcadd5472eaafa49e1bb75cc9f68dca0.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Estramustine phosphate - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)