Эстрогеновый эфир
Сложный эфир эстрогена представляет собой сложный , чаще эфир эстрогена всего эстрадиола , но также и других эстрогенов, таких как эстрон , эстриол и даже нестероидных эстрогенов, таких как диэтилстильбестрол . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Этерификация превращает эстрадиол в пролекарство эстрадиола с повышенной устойчивостью к метаболизму первого прохождения , что немного улучшает его пероральную биодоступность . [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ] Кроме того, эфиры эстрогена обладают повышенной липофильностью , что приводит к увеличению продолжительности действия при внутримышечном или подкожном введении из- за образования длительного местного депо в мышцах и жире . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] И наоборот, это не относится к внутривенным инъекциям или пероральному введению . [ 1 ] [ 5 ] Сложные эфиры эстрогена быстро гидролизуются до исходного эстрогена эстеразами после высвобождения из депо. [ 1 ] [ 2 ] Поскольку эфиры эстрадиола являются пролекарствами эстрадиола, они считаются природными и биоидентичными формами эстрогена. [ 2 ] [ 1 ] [ 6 ]
Эфиры эстрогена используются в гормональной терапии , гормональной контрацепции и терапии высокими дозами эстрогена (например, при раке простаты и молочной железы ), а также по другим показаниям. [ 1 ] [ 2 ] Первым эфиром эстрогена, появившимся на рынке, был бензоат эстрадиола в 1933 году, за ним последовали многие другие. [ 7 ] [ 8 ] Одним из наиболее широко используемых эфиров эстрадиола является валерат эстрадиола , который был впервые представлен в 1954 году. [ 9 ] Другие основные эфиры эстрадиола, которые используются или использовались в медицине, включают ацетат эстрадиола , ципионат эстрадиола , дипропионат эстрадиола , энантат эстрадиола , ундецилат эстрадиола и фосфат полиэстрадиола (полимер сложного эфира эстрогена), а также азотистый иприт , алкилирующий противоопухолевый агент эстрамустинфосфат ( эстрадиола нормустинфосфат). [ 2 ] [ 10 ]
Наиболее распространенными носителями для инъекций стероидов и эфиров стероидов являются масляные растворы , но водные растворы , водные суспензии и эмульсии . также используются [ 11 ] [ необходимы дополнительные ссылки ] Срок действия эфиров эстрогена не увеличивается, если их вводить перорально , вагинально или внутривенно . [ 11 ]
Фармакология
[ редактировать ]Сложные эфиры эстрогена сами по себе по существу неактивны, причем такие сложные эфиры, как валерат эстрадиола и сульфат эстрадиола, имеют около 2% сродства эстрадиола к рецептору эстрогена . [ 12 ] Аналогичным образом, эфир эстрогена местранол (3-метиловый эфир этинилэстрадиола) имеет около 1% сродства эстрадиола к рецептору эстрогена. [ 12 ] Сульфат эстрона имеет менее 1% сродства эстрадиола к рецептору эстрогена. [ 13 ] По существу, сложные эфиры эстрогена не связываются с рецептором эстрогена, за исключением чрезвычайно высоких концентраций. [ 14 ] Остаточное сродство эфиров эстрогена к рецептору эстрогена в биологических анализах может фактически быть связано с преобразованием в исходный эстроген, поскольку было обнаружено, что попытки предотвратить или ограничить это преобразование устраняют связывание с рецептором эстрогена и эстрогенность. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]
В общем, чем длиннее жирных кислот эфирная цепь сложного эфира эстрогена, тем выше его липофильность и тем дольше продолжительность действия сложного эфира эстрогена при внутримышечной инъекции. [ 1 ] [ 10 ] Утверждалось, что при внутримышечной инъекции продолжительность действия бензоата эстрадиола (со сложным эфиром длиной в 1 атом углерода и бензольным кольцом ) составляет 2–3 дня, а дипропионата эстрадиола (с двумя эфирами длиной в 2 атома углерода каждый) — от 1 до 3 дней. 2 недели, эстрадиола валерат (5-углеродный эфир) составляет от 1 до 3 недель, а эстрадиола ципионат (эфир из 3 атомов углерода плюс циклопентановое кольцо) составляет от 3 до 4 недель. [ 18 ] Энантат эстрадиола (эфир из 7 атомов углерода) действует около 20 дней. [ 2 ] [ 19 ] [ 20 ] Аналогично, ундецилат эстрадиола (эфир из 10 атомов углерода) имеет очень длительный срок действия, который больше, чем у всех вышеупомянутых сложных эфиров. [ 10 ] [ 21 ] [ 22 ]
Полиэстрадиолфосфат представляет собой атипичный эфир эстрадиола. [ 23 ] [ 24 ] Это сложный эфир эстрадиола фосфорной кислоты в форме полимера со средней длиной полимерной цепи примерно 13 повторяющихся единиц эстрадиола фосфата . [ 23 ] Медленно расщепляется фосфатазами эстрадиол и фосфорную кислоту на . [ 23 ] По сравнению с обычными эфирами эстрадиола, полиэстрадиолфосфат имеет чрезвычайно длительный срок действия; составляет период полувыведения примерно 70 дней. [ 24 ] В то время как обычные эфиры эстрадиола образуют долговременное депо в мышцах и жире в месте инъекции, [ 1 ] это не относится к полиэстрадиолфосфату. [ 25 ] Вместо этого полиэстрадиолфосфат быстро попадает в кровоток после инъекции (на 90% в течение 24 часов), где циркулирует и накапливается в ретикулоэндотелиальной системе . [ 25 ] В отличие от других эфиров эстрадиола, полиэстрадиолфосфат устойчив к гидролизу, что может быть связано с тем, что он является ингибитором фосфатазы и может ингибировать собственный метаболизм . [ 23 ]
Эфиры эстрогена также встречаются в организме естественным образом, например, конъюгаты эстрогена, такие как сульфат эстрона и глюкуронид эстрона , а также очень долгоживущий липоидный эстрадиол , который состоит из сложных эфиров со сверхдлинной цепью, таких как пальмитат эстрадиола (эфир из 16 атомов углерода) и стеарат эстрадиола . (эфир из 18 атомов углерода). [ 1 ] [ 2 ] [ 26 ]
Химия
[ редактировать ]
Эфиры эстрадиола имеют сложноэфирную часть , обычно жирную кислоту с прямой цепью (например, валериановую кислоту ) или ароматическую жирную кислоту (например, бензойную кислоту ), присоединенную к положениям C3 и/или C17β стероидного ядра . Эти алкоксигруппы замещают гидроксильные группы, присутствующие в молекуле неэтерифицированного эстрадиола. Эфиры жирных кислот служат для повышения липофильности эстрадиола, повышая его растворимость в жире . Это заставляет их образовывать депо при внутримышечной или подкожной инъекции и обеспечивает длительный срок действия при введении этими путями.
Некоторые сложные эфиры эстрадиола вместо жирных кислот содержат другие фрагменты. Такие сложные эфиры включают серную кислоту (как в сульфате эстрадиола ), сульфаминовую кислоту (как в сульфамате эстрадиола ), фосфорную кислоту (как в фосфате эстрадиола ), глюкуроновую кислоту (как в глюкурониде эстрадиола ) и другие (например, фосфат эстрамустина (эстрадиол-3-нормустин) 17β-фосфат)). Все эти эфиры гидрофильны и содержат больше воды. растворимость, чем у эстрадиола или эфиров эстрадиола жирных кислот. В отличие от эфиров эстрадиола жирных кислот, водорастворимые эфиры эстрадиола можно вводить внутривенно .
Некоторые эфиры эстрогена являются полимерами . К ним относятся полиэстрадиолфосфат и полиэстриолфосфат , которые представляют собой полимеры эстрадиолфосфата и эстриолфосфата мономеров соответственно. В обоих случаях мономеры связаны фосфатными группами через положения С3 и С17β. Полиэстрадиолфосфат имеет среднюю длину полимерной цепи примерно 13 повторяющихся единиц фосфата эстрадиола. [ 23 ] полиэстрадиолфосфата То есть каждая молекула представляет собой полимер, состоящий в среднем из 13 молекул эстрадиолфосфата, связанных между собой. [ 23 ] Эти полимерные эфиры эстрогена гидрофильны и водорастворимы. При внутримышечном введении они не образуют депо и быстро всасываются в кровоток. Однако они лишь медленно расщепляются на мономеры и в результате имеют очень длительный срок действия в организме, даже превышающий срок действия многих сложных эфиров эстрогена жирных кислот с более длинной цепью.
См. также
[ редактировать ]- Фармакокинетика эстрадиола
- Список эфиров эстрогена
- Список эстрогенов
- Стероидный эфир
- Сложный эфир прогестагена
- Андрогенный эфир
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Куль Х (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения» (PDF) . Климактерический . 8 (Приложение 1): 3–63. дои : 10.1080/13697130500148875 . ПМИД 16112947 . S2CID 24616324 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Майкл Эттель; Эккехард Шиллингер (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов . Springer Science & Business Media. стр. 235–237, 261, 271. ISBN. 978-3-642-60107-1 .
Рассматриваемые здесь природные эстрогены включают: [...] Эфиры 17β-эстрадиола, такие как валерат эстрадиола, бензоат эстрадиола и ципионат эстрадиола. Целью этерификации является либо лучшее всасывание после перорального введения, либо замедленное высвобождение из депо после внутримышечного введения. При всасывании сложные эфиры расщепляются эндогенными эстеразами и высвобождается фармакологически активный 17β-эстрадиол; поэтому сложные эфиры считаются природными эстрогенами.
- ^ Перейти обратно: а б Р. С. Сатоскар; С.Д. Бхандаркар и Нирмала Н. Реге (1969). Фармакология и фармакотерапия (новая пересмотренная, 21-я редакция) . Популярный Пракашан. п. 24. ISBN 978-81-7991-527-1 . Проверено 29 мая 2012 г.
- ^ Гордон Л. Амидон; Пин И. Ли; Элизабет М. Топп (2000). Транспортные процессы в фармацевтических системах . ЦРК Пресс. стр. 188–189. ISBN 978-0-8247-6610-8 . Проверено 29 мая 2012 г.
- ^ Паркс А.С. (февраль 1938 г.). «Эффективное поглощение гормонов» . Бр Мед Дж . 1 (4024): 371–3. дои : 10.1136/bmj.1.4024.371 . ПМК 2085798 . ПМИД 20781252 .
- ^ Дюстерберг Б., Нишино Ю (декабрь 1982 г.). «Фармакокинетика и фармакологические особенности валерата эстрадиола». Матуритас . 4 (4): 315–24. дои : 10.1016/0378-5122(82)90064-0 . ПМИД 7169965 .
- ^ Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. стр. 897–. ISBN 978-1-4757-2085-3 .
- ^ Список названий 2000 г.: Международный каталог лекарств . Тейлор и Фрэнсис США. 2000. стр. 404–406. ISBN 978-3-88763-075-1 . Проверено 13 сентября 2012 г.
- ^ Издательство Уильяма Эндрю (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства, 3-е издание . Эльзевир. стр. 1477–. ISBN 978-0-8155-1856-3 .
- ^ Перейти обратно: а б с Ориово М.А., Ландгрен Б.М., Стенстрем Б., Дичфалуси Э. (апрель 1980 г.). «Сравнение фармакокинетических свойств трех эфиров эстрадиола». Контрацепция . 21 (4): 415–24. дои : 10.1016/s0010-7824(80)80018-7 . ПМИД 7389356 .
- ^ Перейти обратно: а б CW Эмменс (22 октября 2013 г.). Гормональный анализ . Эльзевир Наука. стр. 394–395. ISBN 978-1-4832-7286-3 .
- ^ Перейти обратно: а б Гудерманн, Т. (2005). «Эндокринная фармакология». Клиническая эндокринология для гинекологов . стр. 187–220. дои : 10.1007/3-540-26406-X_10 . ISBN 3-540-44162-Х .
- ^ Койпер Г.Г., Карлссон Б., Грандьен К., Энмарк Е., Хэггблад Дж., Нильссон С., Густафссон Дж.А. (март 1997 г.). «Сравнение специфичности связывания лигандов и распределения транскриптов в тканях альфа- и бета-рецепторов эстрогена» . Эндокринология . 138 (3): 863–70. дои : 10.1210/endo.138.3.4979 . ПМИД 9048584 .
- ^ Хохберг Р.Б. (июнь 1998 г.). «Биологическая этерификация стероидов» . Эндокр. Преподобный . 19 (3): 331–48. дои : 10.1210/edrv.19.3.0330 . ПМИД 9626557 .
- ^ Яноко Л., Ларнер Дж. М., Хохберг Р.Б. (апрель 1984 г.). «Взаимодействие эфиров эстрадиола С-17 с рецептором эстрогена». Эндокринология . 114 (4): 1180–6. дои : 10.1210/эндо-114-4-1180 . ПМИД 6705734 .
- ^ Бьеррегаард-Олесен К., Гисари М., Кьельдсен Л.С., Вильсё М., Бонефельд-Йоргенсен Е.К. (январь 2016 г.). «Сульфат эстрона и сульфат дегидроэпиандростерона: трансактивация рецепторов эстрогена и андрогена». Стероиды . 105 : 50–8. doi : 10.1016/j.steroids.2015.11.009 . ПМИД 26666359 . S2CID 46663814 .
- ^ Кларк, Барбара Дж.; Проф, Рассел А.; Клинге, Кэролайн М. (2018). «Механизмы действия дегидроэпиандростерона». Дегидроэпиандростерон . Витамины и гормоны. Том. 108. стр. 29–73. дои : 10.1016/bs.vh.2018.02.003 . ISBN 9780128143612 . ISSN 0083-6729 . ПМИД 30029731 .
- ^ Х. Дж. Бухсбаум (6 декабря 2012 г.). Менопауза . Springer Science & Business Media. стр. 62–. ISBN 978-1-4612-5525-3 .
- ^ Ресио Р., Гарса-Флорес Х., Скьявон Р., Рейес А., Диас-Санчес В., Валлес В., Лус де ла Крус Д., Оропеса Г., Перес-Паласиос Г. (июнь 1986 г.). «Фармакодинамическая оценка дигидроксипрогестерона ацетофенида плюс энантата эстрадиола в качестве ежемесячного инъекционного контрацептива». Контрацепция . 33 (6): 579–89. дои : 10.1016/0010-7824(86)90046-6 . ПМИД 3769482 .
- ^ Вимейер Х.К., Фернандес М., Могулевский Х.А., Сагаста К.Л. (1986). «Фармакокинетические исследования энантата эстрадиола у женщин в период менопаузы». Арцнаймиттельфоршунг . 36 (11): 1674–7. ПМИД 3814225 .
- ^ Вермюлен А (1975). «Стероидные препараты пролонгированного действия». Акта Клин Бельг . 30 (1): 48–55. дои : 10.1080/17843286.1975.11716973 . ПМИД 1231448 .
- ^ Р. С. Сатоскар; С.Д. Бхандаркар и Нирмала Н. Реге (1973). Фармакология и фармакотерапия . Популярные публикации. стр. 934–. ISBN 978-81-7991-527-1 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Гуннарссон П.О., Норлен Б.Дж. (1988). «Клиническая фармакология полиэстрадиолфосфата». Простата . 13 (4): 299–304. дои : 10.1002/pros.2990130405 . ПМИД 3217277 . S2CID 33063805 .
- ^ Перейти обратно: а б Стеге Р., Гуннарссон П.О., Йоханссон С.Дж., Олссон П., Пусетт А., Карлстрем К. (1996). «Фармакокинетика и подавление тестостерона однократной дозой полиэстрадиолфосфата (эстрадурина) у больных раком предстательной железы». Простата . 28 (5): 307–10. doi : 10.1002/(SICI)1097-0045(199605)28:5<307::AID-PROS6>3.0.CO;2-8 . ПМИД 8610057 . S2CID 33548251 .
- ^ Перейти обратно: а б Диннендал, В; Фрике, У, ред. (2010). Профили лекарств (на немецком языке). Том 4 (23-е изд.). Эшборн, Германия: Govi Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-98-46-3 .
- ^ Хохберг Р.Б., Пахуджа С.Л., Ларнер Дж.М., Зелински Дж.Е. (1990). «Эфиры эстрадиола и жирных кислот. Эндогенные долгоживущие эстрогены». Энн. Н-Й акад. Наука . 595 (1): 74–92. Бибкод : 1990NYASA.595...74H . дои : 10.1111/j.1749-6632.1990.tb34284.x . ПМИД 2197972 . S2CID 19866729 .
- ^ Шелленбергер, Т.Э. (1986). «Фармакология эстрогенов». Климактерический период в перспективе . стр. 393–410. дои : 10.1007/978-94-009-4145-8_36 . ISBN 978-94-010-8339-3 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Вермюлен А (1975). «Стероидные препараты пролонгированного действия». Акта Клин Бельг . 30 (1): 48–55. дои : 10.1080/17843286.1975.11716973 . ПМИД 1231448 .
- Ориово М.А., Ландгрен Б.М., Стенстрём Б., Дичфалуси Э. (1980). «Сравнение фармакокинетических свойств трех эфиров эстрадиола». Контрацепция . 21 (4): 415–24. дои : 10.1016/s0010-7824(80)80018-7 . ПМИД 7389356 .
- Дюстерберг Б., Нишино Ю. (1982). «Фармакокинетика и фармакологические особенности валерата эстрадиола». Матуритас . 4 (4): 315–24. дои : 10.1016/0378-5122(82)90064-0 . ПМИД 7169965 .
- Санг Г.В. (1994). «Фармакодинамические эффекты комбинированных инъекционных контрацептивов, принимаемых один раз в месяц». Контрацепция . 49 (4): 361–85. дои : 10.1016/0010-7824(94)90033-7 . ПМИД 8013220 .