Фармакокинетика эстрадиола

Фармакокинетика эстрадиола

Клинические данные
Маршруты администрация	• Внутрь ( таблетка ) • Сублингвально (таблетка) • Интраназально ( назальный спрей ) • Трансдермально ( пластырь , гель , крем , эмульсия , спрей ) • Вагинальный (таблетка, крем, суппозиторий , вкладыш , кольцо ) • Внутримышечная инъекция ( масляный раствор ) • Подкожная инъекция ( водный раствор. Водный раствор подсказки ) • Подкожный имплантат
Класс препарата	Эстроген ; Антигонадотропин
Фармакокинетические данные
Биодоступность	Перорально: 5% (0,1–12%) SL : 10% (у игрунок ) ИМ : 100%
Связывание с белками	~98%: • Альбумин : 60% • ГСПГ : 38% • Бесплатно: 2 %
Метаболизм	Печень (путем гидроксилирования , сульфатирования , глюкуронидации )
Метаболиты	Майор (90%): • Эстрон • Сульфат эстрона • Эстрона глюкуронид • Глюкуронид эстрадиола
Период полувыведения	Оральный: 13–20 часов. Сублингвально: 8–18 часов. Трансдермально (гель): 37 часов. В/м (как EV валерат эстрадиола Tooltip ): 4–5 дней. В/м (как EC эстрадиола ципионат Tooltip ): 8–10 дней. IV Подсказка Внутривенная инъекция (как E2 ): 0,5–2 часа.
Экскреция	Моча : 54% Фекалии : 6%

Фармакология эстрадиола эстрогенного , , стероидного препарата и встречающегося в природе гормона , касается его фармакодинамики фармакокинетики и различных путей введения .

Эстрадиол представляет собой природный и биоидентичный эстроген или агонист рецептора эстрогена , биологической мишени эстрогенов , таких как эндогенный эстрадиол . Благодаря своей эстрогенной активности эстрадиол оказывает антигонадотропное действие и может подавлять фертильность и подавлять половых гормонов выработку как у женщин, так и у мужчин. отличается от небиоидентичных эстрогенов, таких как конъюгированные эстрогены и этинилэстрадиол Эстрадиол по-разному , что влияет на переносимость и безопасность .

Эстрадиол можно принимать внутрь , держать под языком , в виде геля или пластыря , наносимого на кожу , через влагалище , путем инъекции в мышцу или жир или с помощью имплантата , который помещается в жир . другие маршруты.

Пути введения

См. Также: Эстрадиол (лекарство) § Доступные формы.

Эстрадиол можно принимать различными способами . К ним относятся пероральный , буккальный , сублингвальный , интраназальный , трансдермальный ( гели , кремы , пластыри ), вагинальный ( таблетки , кремы, кольца , суппозитории ), ректальный , внутримышечные или подкожные инъекции (в масляной или водной форме ) и в виде подкожного имплантата . Фармакокинетика биодоступность эстрадиола, включая его , метаболизм , биологический период полувыведения и другие параметры, различаются в зависимости от пути введения. Аналогичным образом, эффективность эстрадиола и его местные эффекты в определенных тканях , особенно в печени , также различаются в зависимости от пути введения. В частности, при пероральном введении наблюдается высокий эффект первого прохождения , что приводит к высоким уровням эстрадиола и последующим эстрогенным эффектам в печени и низкой эффективности из-за первого прохождения в печени и кишечнике метаболизма с образованием метаболитов , таких как эстрон и конъюгаты эстрогена . И наоборот, это не относится к парентеральным (непероральным) путям введения, минующим кишечник и печень.

Различные пути введения и дозировки эстрадиола могут достигать самых разных уровней циркулирующего эстрадиола (см. таблицу ниже). Для сравнения с нормальными физиологическими условиями уровни циркулирующего эстрадиола в менструальном цикле у женщин в пременопаузе составляют 40 пг/мл в ранней фолликулярной фазе, 250 пг/мл в середине цикла и 100 пг/мл в середине лютеиновой фазы. фаза. По данным некоторых источников, средние интегрированные уровни циркулирующего эстрадиола у женщин в пременопаузе на протяжении всего менструального цикла находятся в диапазоне от 80 до 150 пг/мл. У женщин в постменопаузе уровень циркулирующего эстрадиола ниже 15 пг/мл. Во время нормальной беременности у человека выработка эстрогена постепенно увеличивается, и достигаются чрезвычайно высокие уровни эстрогена. Уровни эстрадиола варьируются от 1000 до 40 000 пг/мл во время беременности. в среднем составляют 25 000 пг/мл при доношении и достигают уровня 75 000 пг/мл у некоторых женщин.

Доступные формы эстрадиола

Маршрут	Ингредиент	Форма	Доза	Названия брендов
Оральный	Эстрадиол	Таблетка	0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 4 мг	Эстраце, Овоциклин
	Эстрадиола валерат	Таблетка	0,5, 1, 2, 4 мг	Прогинова
Трансдермальный	Эстрадиол	Пластырь	14, 25, 37,5, 50, 60, 75, 100 мкг/сут.	Климара, Вивель
		Гель-помпа	0,06% (0,52, 0,75 мг/насос)	Элестрин, ЭстроГель
		Пакет геля	0,1% (0,25, 0,5, 1,0 мг/уп.)	ДивиГель, Сандрена
		Эмульсия	0,25% (25 мкг/пакет)	Эстрасорб
		Спрей	1,53 мг/спрей	Эвамист, Ленцетто
Вагинальный	Эстрадиол	Таблетка	10, 25 мкг	Вагифем
		Крем	0,01% (0,1 мг/грамм)	Эстраче
		Вставлять	4, 10 мкг	Imvexxy
		Кольцо	2 мг/кольцо (7,5 мкг/сут, 3 мес. )	Эстринг
	Эстрадиола ацетат	Кольцо	50, 100 мкг/сут, 3 месяца	Пять колец
Инъекция	Эстрадиол	Микросферы	1 мг/мл	Янг Э
	Эстрадиола бензоат	Масляный раствор	0,167, 0,2, 0,333, 1, 1,67, 2, 5, 10, 20, 25 мг/мл	Прогинон-Б
	Эстрадиола ципионат	Масляный раствор	1, 3, 5 мг/мл	Депо-эстрадиол
	Эстрадиола валерат	Масляный раствор	5, 10, 20, 40 мг/мл	Прогинон Депо
Имплантат	Эстрадиол	Пеллета	20, 25, 50, 100 мг, 6 мес.	Эстрадиоловые имплантаты
показывать Примечания и источники: Sources:

Уровни эстрогена после однократного приема эстрадиола разными путями показывать

Route	Dose (mg)	Time measured	ΔE2 levels (pg/mL)	ΔE1 levels (pg/mL)	E2:E1 ratio
Oral	1 2 4	12 h 3 h 6 h	+25 +40 +50	+150 +250 +500	0.15 0.16 0.10
Sublingual	1 0.5 0.5 0.5	1 h 1 h 1 h 1 h	+450 +250 +750 +75	+160 +85 +250 +24	3 3 3 3
Intranasal	1	1 h	+110	+110	1.0
Topical (gel)	3 3/d 3/2 d	5 h 12–20 h 12 h 36 h	+70 +45–279 +300–1310 +20–179	+50 +31–230 +24–110 +120–500	0.4 1 1 1
Vaginal (cream)	0.5 1.0	3 h 3 h	+830 +800	+150 +150	5.0 5.0
Rectal	1	3 h	+620	+120	5.0
Intramuscular inj. (oil soln.)	EBTooltip Estradiol benzoate: 5 EVTooltip Estradiol valerate: 5 ECTooltip Estradiol cypionate: 5 EUTooltip Estradiol undecylate: 100 PEPTooltip Polyestradiol phosphate: 320	1.8, 2.4 da 2.2, 2.7 da 3.9, 5.1 da 1 d 16, 25 da	940b 667b 338b 500b 270b	343b 324b 145b ND 1000b	2.7 2.1 2.3 ND 0.27
Intravenous inj.	0.3	5 min	8321b	960b	8.7
Footnotes: a = TmaxTooltip Time to peak for E2, E1 levels. b = Actual levels (not change). Sources: See template.

Пероральное введение

Абсорбция и биодоступность

Пероральная биодоступность эстрадиола очень низкая. Это связано с тем, что эстрадиол плохо растворяется в воде , что ограничивает его растворение и всасывание , а также подвергается экстенсивному метаболизму при первом прохождении через кишечник и печень . Эстрадиол микронизируется и/или конъюгируется с эфиром , например, валератом эстрадиола или ацетатом эстрадиола , для улучшения его пероральной биодоступности и эффективности . Микронизация уменьшает размер частиц кристаллов эстрадиола и, следовательно, увеличивает площадь поверхности абсорбции, тем самым улучшая скорость и степень абсорбции. Кроме того, наблюдается улучшение метаболической стабильности . Микронизированный эстрадиол для перорального приема состоит из более чем 80% частиц эстрадиола, микронизированных до размера менее 20 мкм в диаметре или в среднем примерно от 1 до 3 мкм. Все доступные сегодня пероральные формы эстрадиола микронизированы. и пероральные таблетки эстрадиола валерата также кажутся микронизированными.

Пероральный немикронизированный эстрадиол и пероральный микронизированный эстрадиол, по-видимому, никогда не сравнивались напрямую в исследованиях. Однако оба были оценены независимо, и было обнаружено, что они оказывают значительное эстрогенное действие. микронизация других плохо растворимых в воде стероидов, таких как спиронолактон и ацетат норэтистерона, увеличивает их эффективность в несколько раз. Было обнаружено, что Соответственно, исследования количества перорального эстрадиола, необходимого для пролиферации эндометрия у женщин, показали, что общая доза микронизированного эстрадиола составляет 60 мг. относительно 120–300 мг или более немикронизированного эстрадиола. Таким образом, считается, что микронизация существенно улучшает эффективность перорального эстрадиола.

Уровни эстрадиола при однократном пероральном приеме эстрадиола в дозе 2 мг, микронизированного до частиц разного размера, у женщин в постменопаузе.

В исследовании сравнивались различные размеры частиц перорального микронизированного эстрадиола. Установлено, что препарат с наименьшими частицами (в основном <0,6 мкм) обладает наиболее быстрой абсорбцией и самой высокой биодоступностью. Однако резкий пик уровней эстрадиола без сопутствующего повышения уровня эстрона наблюдался в течение первых 2 часов при использовании частиц такого размера. Было высказано предположение, что мельчайшие частицы эстрадиола могли быть поглощены лимфатической системой , частично минуя метаболизм первого прохождения и приводя к очень высоким начальным уровням эстрадиола. Установлено, что препараты с более крупными размерами частиц (в основном <3,5 мкм и <20 мкм) всасываются медленнее, без выраженного начального пика уровня эстрадиола. Уровни эстрадиола были более равномерными и близкими к физиологическим уровням при этих размерах частиц. Различия в уровнях эстрадиола «площадь под кривой» для частиц разного размера были относительно небольшими. Таким образом, микронизация может улучшить абсорбцию, но не обязательно улучшает терапевтический эффект.

Микронизированный эстрадиол быстро и полностью абсорбируется при пероральном приеме. Это справедливо для пероральных доз 2 мг и 4 мг, однако при пероральной дозе 8 мг абсорбция оказалась неполной. Эта доза показала 76% ожидаемой биодоступности, основанной на пропорциональности дозы и уровнях площади под кривой, что указывает на небольшое отклонение от линейности. Абсолютная биодоступность микронизированного эстрадиола при пероральном приеме составляет примерно 5% с возможным диапазоном от 0,1% до 12%. Таким образом, биодоступность перорального эстрадиола очень низка даже при микронизации. Существует высокая индивидуальная вариабельность уровней эстрадиола, достигаемых при пероральном приеме эстрадиола, что, вероятно, связано с высоким эффектом первого прохождения. Сообщается, что эта вариация находится в диапазоне от 28 до 127%, или примерно в 4,6 раза максимальная разница в уровнях между людьми с точки зрения средних уровней эстрадиола «площадь под кривой».

Было обнаружено, что у женщин в постменопаузе пероральная доза микронизированного эстрадиола в дозе 1 мг/день приводит к образованию циркулирующих концентраций от 30 до 50 пг/мл эстрадиола и от 150 до 300 пг/мл эстрона, тогда как доза в 2 мг/день приводит к приводят к уровням циркулирующего эстрадиола от 50 до 180 пг/мл и от 300 до 850 пг/мл эстрона. Исследование перорального микронизированного эстрадиола у трансгендерных женщин показало, что средние уровни эстрадиола в диапазоне доз от 1 до 8 мг/день составляли около 50 пг/мл при дозе 1 мг/день, 100 пг/мл при дозе 4 мг/день и 150 пг. /мл при дозе 8 мг/день, с широкой степенью вариаций. В другом исследовании средние уровни эстрадиола в равновесном состоянии при пероральном приеме микронизированного эстрадиола 4 мг/день и 6 мг/день составляли примерно 180 пг/мл и 265 пг/мл соответственно. Исследование, в котором перорально применялись микронизированные дозы эстрадиола от высоких до очень высоких у женщин в постменопаузе, показало, что равновесные уровни эстрадиола при дозе 6 мг/день составляли около 300 пг/мл, а при дозе 30 мг/день - около 2400 пг/мл.

Эстрадиола валерат быстро гидролизуется в эстрадиол в кишечнике. По этой причине пероральный эстрадиол и пероральный эстрадиола валерат имеют очень схожую фармакокинетику. Из-за наличия эфира валериановой кислоты и различий в молекулярной массе валерат эстрадиола содержит около 76% того же количества эстрадиола по массе. В результате пероральный прием 2 мг эстрадиола валерата обеспечивает уровни эстрадиола, эквивалентные примерно 1,5 мг перорального эстрадиола.

Эффективность пероральных эстрогенов

Сложный	Дозировка для конкретных целей (обычно мг)
	ЭТД	ЭПД	МСД	МСД	СПИД	ТСД
Эстрадиол (немикронизированный)	30	≥120–300	120	6	-	-
Эстрадиол (микронизированный)	6–12	60–80	14–42	1–2	>5	>8
Эстрадиола валерат	6–12	60–80	14–42	1–2	-	>8
Эстрадиола бензоат	-	60–140	-	-	-	-
Эстриол	≥20	120–150	28–126	1–6	>5	-
Эстриола сукцинат	-	140–150	28–126	2–6	-	-
Эстрона сульфат	12	60	42	2	-	-
Конъюгированные эстрогены	5–12	60–80	8.4–25	0.625–1.25	>3,75	7.5
Этинилэстрадиол	200 мкг	1–2	280 мкг	20–40 мкг	100 мкг	100 мкг
Местранол	300 мкг	1.5–3.0	300–600 мкг	25–30 мкг	>80 мкг	-
Кинестрол	300 мкг	2–4	500 мкг	25–50 мкг	-	-
Метилэстрадиол	-	2	-	-	-	-
Диэтилстильбэстрол	2.5	20–30	11	0.5–2.0	>5	3
ДЕС дипропионат	-	15–30	-	-	-	-
Диенестрол	5	30–40	42	0.5–4.0	-	-
Диенестрола диацетат	3–5	30–60	-	-	-	-
Гексэстрол	-	70–110	-	-	-	-
хлортрианизен	-	>100	-	-	>48	-
Металленстрил	-	400	-	-	-	-
показывать Источники и сноски:

Относительная пероральная эффективность эстрогенов показывать

Estrogen	HFTooltip Hot flashes	VETooltip Vaginal epithelium	UCaTooltip Urinary calcium	FSHTooltip Follicle-stimulating hormone	LHTooltip Luteinizing hormone	HDLTooltip High-density lipoprotein-CTooltip Cholesterol	SHBGTooltip Sex hormone-binding globulin	CBGTooltip Corticosteroid-binding globulin	AGTTooltip Angiotensinogen	Liver
Estradiol	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
Estrone	?	?	?	0.3	0.3	?	?	?	?	?
Estriol	0.3	0.3	0.1	0.3	0.3	0.2	?	?	?	0.67
Estrone sulfate	?	0.9	0.9	0.8–0.9	0.9	0.5	0.9	0.5–0.7	1.4–1.5	0.56–1.7
Conjugated estrogens	1.2	1.5	2.0	1.1–1.3	1.0	1.5	3.0–3.2	1.3–1.5	5.0	1.3–4.5
Equilin sulfate	?	?	1.0	?	?	6.0	7.5	6.0	7.5	?
Ethinylestradiol	120	150	400	60–150	100	400	500–600	500–600	350	2.9–5.0
Diethylstilbestrol	?	?	?	2.9–3.4	?	?	26–28	25–37	20	5.7–7.5
show Sources and footnotes Notes: Values are ratios, with estradiol as standard (i.e., 1.0). Abbreviations: HF = Clinical relief of hot flashes. VE = Increased proliferation of vaginal epithelium. UCa = Decrease in UCaTooltip urinary calcium. FSH = Suppression of FSHTooltip follicle-stimulating hormone levels. LH = Suppression of LHTooltip luteinizing hormone levels. HDL-C, SHBG, CBG, and AGT = Increase in the serum levels of these liver proteins. Liver = Ratio of liver estrogenic effects to general/systemic estrogenic effects (hot flashes/gonadotropins). Sources: See template.

Метаболизм и выведение

При пероральном приеме около 95% дозы эстрадиола метаболизируется в кишечнике и печени в эстрон и конъюгаты эстрогена, такие как сульфат эстрона , глюкуронид эстрона и сульфат эстрадиола , среди прочего, до попадания в кровоток. В результате уровни циркулирующего эстрона и конъюгата эстрогена заметно повышаются совершенно нефизиологическим образом при пероральном приеме эстрадиола. В то время как соотношение циркулирующего эстрадиола к эстрону составляет около 1:1 у женщин в пременопаузе и при трансдермальном эстрадиоле, пероральный эстрадиол дает соотношение в среднем около 1:5 и достигает 1:20 у некоторых женщин. Кроме того, в то время как уровни эстрадиола при менопаузальных заместительных дозах перорального эстрадиола находятся в диапазоне фолликулярной фазы нормального менструального цикла , уровни эстрона напоминают уровни в первом триместре беременности . Более того, хотя нормальные физиологические уровни сульфата эстрона в 10–25 раз выше, чем уровни эстрадиола и эстрона у женщин в пременопаузе, уровни сульфата эстрона при пероральном приеме эстрадиола в 8–20 раз выше, чем нормальные уровни сульфата эстрона в пременопаузе или в постменопаузе. Одно исследование показало, что уровни сульфата эстрона были в 200 раз выше, чем уровни эстрадиола при пероральном приеме 2 мг / день микронизированного эстрадиола или перорального валерата эстрадиола, а уровни сульфата эстрона в некоторых случаях могут достигать почти в 1000 раз более высоких концентраций, чем концентрации эстрадиола. В отличие от перорального эстрадиола, из-за отсутствия первого прохождения, превышения уровней эстрона и конъюгата эстрогена не происходит при трансдермальном эстрадиоле или других парентеральных путях введения эстрадиола.

Превращение эстрадиола в конъюгаты эстрона и эстрогена обратимо . Таким образом, эти метаболиты могут превращаться обратно в эстрадиол. Около 15% перорально принимаемого эстрадиола превращается в эстрон, а 65% — в сульфат эстрона. Около 5% эстрона и 1,4% сульфата эстрона преобразуются обратно в эстрадиол. Еще 21% сульфата эстрона превращается в эстрон, тогда как превращение эстрона в сульфат эстрона составляет примерно 54%. Взаимное превращение эстрадиола и эстрона опосредуется 17β-гидроксистероиддегидрогеназами (17β-HSD), тогда как превращение эстрона в сульфат эстрона опосредовано эстрогенсульфотрансферазами (EST), а преобразование сульфата эстрона в эстрон - стероидсульфатазой (STS). Скорость метаболического клиренса и, следовательно, период полураспада в крови конъюгатов эстрогена, таких как сульфат эстрона, намного больше, чем у эстрадиола и эстрона. Конъюгаты эстрогена, в первую очередь сульфат эстрона, служат большим циркулирующим резервуаром для эстрадиола, и благодаря этому они значительно продлевают биологический период полураспада эстрадиола при пероральном приеме. Таким образом, биологический период полураспада перорального эстрадиола является составным параметром, который зависит от взаимного превращения конъюгатов эстрадиола и эстрогена, а также от энтерогепатической рециркуляции . В то время как биологический период полувыведения эстрадиола, вводимого при внутривенной инъекции, составляет около 0,5–2 часов, биологический период полувыведения эстрадиола, принимаемого перорально, составляет от 13 до 20 часов из-за большого и длительного пула образующихся конъюгатов эстрогена. во время метаболизма первого прохождения и служит для постоянного пополнения уровня циркулирующего эстрадиола.

Эффект первого прохождения и отличия от других маршрутов

Эффект первого прохождения , возникающий при пероральном приеме эстрадиола, приводит к необычно высоким уровням эстрона и конъюгатов эстрогена в кровообращении, а также эстрадиола в печени. Эти уникальные свойства перорального эстрадиола приводят к ряду фармакологических отличий от других способов введения эстрадиола.

Высокие уровни конъюгатов эстрона и эстрогена, возникающие при пероральном приеме эстрадиола, поднимают вопрос о фармакодинамической значимости этих метаболитов. Однако, в отличие от эстрадиола, эстрон обладает очень низкой эстрогенной активностью. Сообщается, что сродство эстрона к ЭР человека и его эстрогенная активность составляют примерно 3–4% от сродства эстрадиола. Кроме того, в отличие от эстрадиола и эстриола , эстрон не накапливается в тканях-мишенях. Поскольку эстрон может трансформироваться в эстрадиол, большая часть его активности in vivo на самом деле обусловлена ​​превращением в эстрадиол. В соответствии с этим было обнаружено, что дозы перорального и трансдермального эстрадиола, которые достигают аналогичных уровней эстрадиола, несмотря на заметно повышенные уровни эстрона при пероральном эстрадиоле, но не при трансдермальном эстрадиоле, обладают эквивалентной и незначительно отличающейся эффективностью с точки зрения клинических показателей. включая подавление уровней ЛГ и ФСГ, ингибирование резорбции костей и облегчение симптомов менопаузы, таких как приливы . Кроме того, было обнаружено, что уровни эстрадиола коррелируют с этими эффектами, а уровни эстрона — нет. Эти данные свидетельствуют о том, что эстрон очень мало или вообще не способствует эстрогенной активности эстрадиола, но при этом не противодействует эстрогенной активности эстрадиола. Это противоречит некоторым бесклеточным исследованиям in vitro, предполагающим, что высокие концентрации эстрона могут частично противодействовать действию эстрадиола.

Распределение активности 17β-HSD Tooltip Активность 17β-гидроксистероиддегидрогеназы по образованию эстрадиола (E2) и образованию эстрона (E1) в тканях человека.

Распределение STS активности стероидсульфатазы Tooltip и EST эстрогенсульфотрансферазы Tooltip для взаимного превращения эстрона (E1) и сульфата эстрона (E1S) в тканях взрослого человека.

Относительная скорость активации и инактивации эстрадиола и обратно в эстрон и сульфат эстрона в тканях по всему организму.

С другой стороны, некоторые авторы предположили, что высокие уровни эстрона и/или конъюгатов эстрона с пероральным эстрадиолом могут приводить к избыточным уровням эстрадиола в определенных тканях, таких как молочные железы и эндометрий , из-за высокой экспрессии в этих тканях эстрадиола. необходимые ферменты (17β-HSD и STS), необходимые для превращения этих метаболитов обратно в эстрадиол. В соответствии с этим было обнаружено, что циркулирующие уровни сульфата эстрона положительно связаны с плотностью груди у женщин в постменопаузе, получавших пероральный эстрадиол, при этом на каждый 1 нг/мл повышенного уровня сульфата эстрона наблюдалось увеличение плотности груди на 1,3%. Точно так же уровни эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона тесно связаны с риском рака молочной железы у женщин. Доклинические исследования показали, что сульфат эстрона путем местной трансформации в эстрадиол стимулирует рост клеток рака молочной железы.

Из-за первого прохождения через печень локально в печени при пероральном приеме эстрадиола возникают непропорциональные и супрафизиологические уровни эстрогенов. Эти уровни примерно в 4–5 раз выше, чем в кровотоке, что обусловлено различиями в печеночной эстрогенной активности перорального эстрадиола по сравнению с трансдермальным эстрадиолом. В результате при пероральном приеме эстрадиола в печени наблюдается аномально высокий уровень эстрогенной передачи сигналов, что приводит к множеству нефизиологических эффектов на синтез белка в печени . Путем модуляции синтеза белка в печени конъюгированный пероральный эстроген увеличивает риск образования тромбов . увеличивает циркулирующие уровни различных связывающих белков, включая глобулин, связывающий щитовидную железу (TBG), глобулин, связывающий кортизол (CBG), глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG), белок, связывающий гормон роста (GHBP), белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста (IGFBP), и медьсвязывающий белок (CBP), подавляет опосредованную гормоном роста (GH) выработку инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), и вызывает положительные изменения липидов в крови , среди множества других эффектов. В отличие от перорального эстрадиола, трансдермальный эстрадиол оказывает относительно минимальное влияние на синтез белка в печени. Например, исследование показало, что пероральный прием 1 мг/день эстрадиола значительно повышал уровень ГСПГ на 45%, тогда как трансдермальный эстрадиол в дозе 50 мкг/день незначительно повышал уровень ГСПГ всего на 12%.

В кровообращении примерно 38% эстрадиола обратимо связано с ГСПГ, а 60% обратимо связано с альбумином у женщин в нормальных физиологических условиях, при этом от 2 до 3% общего эстрадиола циркулируют в свободном или несвязанном виде в любой момент времени. Только свободный или несвязанный эстрадиол может проникать в клетки-мишени и, следовательно, является биологически активным. Увеличение уровней ГСПГ при пероральном приеме эстрадиола (например, +50%) может привести к клинически значимому увеличению фракций половых гормонов, таких как эстрадиол и тестостерон, которые связаны с ГСПГ, тогда как при типичных клинических дозах трансдермального эстрадиола этого не происходит. эстрадиол. Увеличение доли эстрадиола, связанного с ГСПГ, приводит к значительному снижению процента свободного или несвязанного и, следовательно, биоактивного эстрадиола. В результате биодоступность и эффективность перорального эстрадиола могут быть на некоторую величину снижены по сравнению с парентеральным путем введения эстрадиола. Однако исследование показало, что свободная фракция эстрадиола аналогична дозам эстрадиола для перорального и местного применения, что приводит к эквивалентным общим уровням эстрадиола.

Экспериментальные пероральные составы

Деканоат эстрадиола , циклооктилацетат эстрадиола , 3-сахаринилметиловый эфир эстрадиола и EC508 (эстрадиол 17β-(1-(4-(аминосульфонил)бензоил)-L - пролин)) представляют собой сложные эфиры эстрадиола и новые пероральные формы эстрадиола, которые были разработаны с помощью улучшенные свойства, такие как большая биодоступность и снижение эффекта первого прохождения. Деканоат эстрадиола и циклооктилацетат эстрадиола изучались на предмет потенциального использования в менопаузальной гормональной терапии и противозачаточных таблетках, но так и не поступили в продажу. EC508 в настоящее время находится в стадии активной разработки для использования в менопаузальной гормональной терапии.

Графики

Уровень гормонов при пероральном приеме эстрадиола

• 
  Уровни эстрадиола после однократного перорального приема 2, 4 или 8 мг эстрадиола у женщин в пременопаузе.
• 
  Уровни эстрадиола и эстрона после однократного перорального приема эстрадиола в дозе 2 мг у женщин в постменопаузе.
• 
  Средние уровни эстрадиола при пероральной терапии эстрадиолом в дозе 1–8 мг/день отдельно или в сочетании со спиронолактоном в дозе 100–200 мг/день у трансгендерных женщин.
• 
  Процентное изменение уровней эстрадиола (E2), эстрона (E1), ЛГ и ФСГ в течение 24 часов после однократного перорального приема 2 мг эстрадиола у женщин.
• 
  Уровни эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона после однократного перорального приема 2 мг эстрадиола валерата у женщин в постменопаузе.
• 
  Уровни эстрадиола после однократного приема 2 мг перорального эстрадиола или 2 мг перорального эстрадиола валерата и при непрерывном приеме 2 мг/день перорального эстрадиола или 2 мг/день перорального эстрадиола валерата (в равновесном состоянии) у женщин в постменопаузе.

Источники: см. страницу шаблона.

Буккальное введение

Уровни эстрадиола в первый день после однократной дозы 0,25 мг буккального эстрадиола или в равновесном состоянии после последней дозы 0,25 мг буккального эстрадиола два раза в день один раз в 12 часов (всего 0,5 мг/день) у 6 женщин в постменопаузе.

Эстрадиол изучался для применения при буккальном введении . Также были проведены доклинические исследования буккального эстрадиола. Буккальное и сублингвальное введение эстрадиола имеют сходные характеристики.

Введение пастилки ( таблетки), содержащей 0,25 мг эстрадиола буккальным путем, приводило к пиковым уровням эстрадиола около 450 пг/мл через 1 час после введения дозы у женщин в постменопаузе. После этого уровни эстрадиола снизились примерно до 60 пг/мл через 4 часа после приема дозы и примерно до 15 пг/мл через 12 часов после приема дозы. При непрерывном введении 0,25 мг эстрадиола два раза в день (всего 0,5 мг/день) буккально один раз каждые 12 часов пиковые уровни эстрадиола в равновесном состоянии после последней дозы составляли около 500 пг/мл.

Сублингвальное введение

Таблетки эстрадиола можно принимать сублингвально, а не перорально. Таблетки немикронизированного эстрадиола в дозах 0,125, 0,25 и 1 мг ранее продавались для сублингвального применения под такими торговыми марками, как Diogynets, Estradiol Membrettes и Dimenformon в 1950-х годах. Немикронизированный эстрадиол плохо растворяется в воде , но микронизированный эстрадиол быстро всасывается сублингвально. Все таблетки эстрадиола для перорального применения микронизированы, поскольку это повышает эффективность всасывания эстрадиола в желудочно-кишечном тракте . Аналогичным образом, все пероральные таблетки валерата эстрадиола кажутся микронизированными. Сублингвальный путь на самом деле, вероятно, представляет собой комбинацию сублингвального и перорального введения эстрадиола из-за случайного проглатывания некоторого количества эстрадиола.

Абсорбцию сублингвального эстрадиола можно объяснить богатой васкуляризацией под языком. При пероральном приеме таблетки эстрадиола сублингвально полное растворение таблетки происходит в течение нескольких минут, а уровень эстрадиола в крови начинает повышаться в течение 5 минут. Максимальные уровни эстрадиола достигаются через 30–60 минут после приема. После этого уровень эстрадиола резко падает в течение 4 часов, после чего следует более постепенное снижение уровня эстрадиола и возвращение к исходным концентрациям через 24 часа. Быстрый подъем и резкое падение уровня эстрадиола при сублингвальном введении эстрадиола аналогичны случаю внутривенной инъекции и интраназального введения гормона.

Сублингвальное введение лекарств, которые обладают высоким эффектом первого прохождения при пероральном приеме, может привести к улучшению биодоступности, поскольку первое прохождение через кишечник и печень обходит. В результате было обнаружено, что сублингвальный эстрадиол приводит к повышению уровня эстрадиола и соотношению эстрадиола к эстрону, которые значительно выше, чем у перорального эстрадиола. Максимальные уровни циркулирующего эстрадиола при сублингвальном введении в 10 раз выше, чем при пероральном, а абсолютная биодоступность эстрадиола примерно в 5 раз выше. С другой стороны, уровни эстрадиола быстро падают при сублингвальном введении, тогда как при пероральном приеме они остаются повышенными в течение длительного периода времени. Это связано с большим циркулирующим пулом гормонально инертных конъюгатов эстрогена с длительным периодом полураспада, который обратимо образуется при пероральном приеме эстрадиола во время метаболизма первого прохождения, который служит устойчивым к метаболизму и длительным резервуаром для непрерывной реконверсии обратно в эстрадиол. Он также отвечает за различия в соотношениях между сублингвальным и пероральным эстрадиолом с точки зрения максимального достигнутого уровня эстрадиола (10:1) и абсолютной биодоступности (5:1). Исследование на мартышках показало, что биодоступность эстрадиола сублингвально составляет 10% от биодоступности эстрадиола, вводимого внутримышечно.

После приема сублингвального эстрадиола уровень эстрона начинает медленно, но постепенно повышаться в течение 10 минут. Уровни эстрона превышают уровни эстрадиола примерно через 2 часа после приема дозы и достигают максимума примерно через 4 часа. Было высказано предположение, что высокие задержанные уровни эстрона при сублингвальном эстрадиоле могут быть связаны с обильным лимфодренажем в области шеи, что может привести к тому, что эстрадиол захватывается ретикулоэндотелиальной системой и затем метаболизируется в эстрон.

Было обнаружено, что сублингвальное введение одной таблетки микронизированного эстрадиола по 0,25 мг обеспечивает пиковые уровни эстрадиола 300 пг/мл и эстрона 60 пг/мл в течение 1 часа. Было обнаружено, что более высокая доза эстрадиола в 1 мг приводит к достижению максимальных уровней эстрадиола 450 пг/мл и эстрона 165 пг/мл, за чем следует быстрое снижение уровня эстрадиола до 85 пг/мл в течение 3 часов. И наоборот, снижение уровня эстрона было гораздо медленнее и достигло уровня 80 пг/мл через 18 часов. Было обнаружено, что однократное введение 4 мг микронизированного эстрадиола (две таблетки Estrace по 2 мг) под язык, которое считается очень высокой дозой сублингвального эстрадиола, приводит к достижению максимальных уровней эстрадиола 1759 ± 704 пг/мл с диапазоном от 634 до 2840 пг/мл через 1 час в смешанной группе нормотензивных и гипертензивных пациентов в постменопаузе. женщины. При повторении этого исследования с использованием той же дозировки и протоколов уровни эстрадиола составили 2227 ± 1180 пг/мл для всей группы женщин, но было обнаружено, что уровни эстрадиола между группами с нормотензией и гипертензией значительно различались: 1790 ± 869 пг/мл и 2664 пг/мл. ± 1490 пг/мл соответственно.

Хотя сублингвальное введение эстрадиола имеет относительно короткую продолжительность, для компенсации этого препарат можно вводить несколько раз в день в разделенных дозах. В исследованиях, в которых использовались высокие дозы сублингвального эстрадиола для лечения тяжелой послеродовой депрессии, применялась доза 1 мг от 3 до 8 раз в день. В одном исследовании, в котором средняя общая доза сублингвального эстрадиола составляла 4,8 мг/день, уровни эстрадиола оставались повышенными на уровне примерно 130 пг/мл в среднем утром перед приемом первой дневной дозы.

Таблетки микронизированного эстрадиола валерата для перорального применения также можно принимать сублингвально. Прием 2 мг пероральных таблеток микронизированного эстрадиола валерата (Прогинова, Шеринг) сублингвально 3 или 4 раза в день приводил к повышению уровня циркулирующего эстрадиола примерно от 290 до 460 пг/мл у женщин в пременопаузе (время измерения не указано). Стабильный уровень эстрадиола достигался примерно через 5 или 6 дней. Уровни прогестерона , лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона были значительно подавлены, а овуляция и связанные с ней гормональные всплески в середине цикла были предотвращены. Сублингвальный эстрадиол валерат используется для контроля цикла при донорстве яйцеклеток и суррогатном материнстве у цисгендерных женщин, а также в гормональной терапии у трансгендерных женщин.

циклодекстринсодержащие препараты сублингвального эстрадиола с улучшенной растворимостью и абсорбцией в воде. Разработаны и изучены

Клинические эффекты

Общая эндометрия для пролиферации доза сублингвального эстрадиола у женщин составляет от 60 до 140 мг за цикл или 14 дней, а сублингвального бензоата эстрадиола у женщин — от 60 до 180 мг за цикл или 14 дней. Как сублингвальный эстрадиол, так и сублингвальный бензоат эстрадиола сохраняют эстрогенный эффект после приема дозы всего в течение одного дня. Влияние сублингвального эстрадиола на уровень гонадотропинов также изучалось у женщин в постменопаузе. После приема сублингвального эстрадиола уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) резко снижаются в течение 4 часов. После этого уровни ЛГ и ФСГ постепенно повышаются и возвращаются к уровням, близким к исходному, через 24 часа. Одно исследование не выявило различий между пероральным и сублингвальным эстрадиолом в подавлении уровня ЛГ. Однако в исследовании уровни ФСГ подавлялись в большей степени при сублингвальном эстрадиоле, чем при пероральном.

Примечательно, что величина геномных эффектов эстрадиола (т.е. передача сигналов через ядерные ЭР) может, по крайней мере в некоторых случаях, зависеть от общего воздействия эстрогенов, а не от продолжительности воздействия. Например, было обнаружено, что в нормальных эпителиальных клетках молочной железы человека и ER-положительных клетках рака молочной железы скорость пролиферации клеток молочной железы не различается при инкубации эстрадиола с 1 нМ в течение 24 часов и инкубации с 24 нМ в течение 1 часа. Другими словами, кратковременные высокие концентрации и долговременные низкие концентрации эстрадиола, по-видимому, имеют одинаковую степень эффекта с точки зрения геномной эстрогенной передачи сигналов, по крайней мере, с точки зрения пролиферации клеток молочной железы в течение 24-часового периода. С другой стороны, негеномные действия эстрадиола, такие как передача сигналов через мембранные рецепторы эстрогена, такие как GPER , могут быть снижены при кратковременном применении высоких концентраций эстрадиола по сравнению с более устойчивыми уровнями. Например, хотя ежедневное интраназальное введение эстрадиола связано с сопоставимой клинической эффективностью (например, при приливах ) по сравнению с более длительными путями введения эстрадиола у женщин в постменопаузе, оно также связано со значительно более низкими показателями напряжения груди (болезненности и увеличения). по сравнению с более длительными путями эстрадиола, и считается, что это отражает сравнительно уменьшенную негеномную передачу сигналов.

Графики

Уровень гормонов с сублингвальным эстрадиолом

• 
  Уровни эстрадиола в течение 24 часов после однократного приема сублингвальной дозы 0,25, 0,5 или 1 мг эстрадиола или однократного перорального приема 0,5 или 1 мг эстрадиола у женщин в постменопаузе. Источник: Прайс и др. (1997).
• 
  Уровни гормонов после однократного сублингвального приема эстрадиола в дозе 0,5 мг у женщин в постменопаузе. Источник: Бернье и др. (1981).
• 
  Уровни гормонов после однократного сублингвального приема эстрадиола в дозе 2 мг у женщин в пременопаузе. Источник: Каспер и Йен (1981).
• 
  Уровни гормонов после однократного сублингвального приема эстрадиола в дозе 0,5 мг у женщин в постменопаузе. Источник: Fiet et al. (1982).
• 
  Уровни эстрадиола при сублингвальном приеме эстрадиола от 2 до 12 мг/день у трансгендерных женщин. Столбики ошибок — это SEM . Время забора крови, а также время и частота введения не были указаны. Источник: Джайн и др. (2019).
• 
  Уровни гормонов при пероральном приеме таблеток микронизированного эстрадиола валерата по 2 мг (Progynova, Schering) 3 или 4 раза в день (всего 6–8 мг/день) сублингвально (SL) у женщин в пременопаузе. Время забора крови после введения препарата не указано. Источники: Серхал и др. (1989, 1990).
• 
  Минимальные уровни эстрадиола и подсказка MADRS по шкале оценки депрессии Монтгомери-Осберга при приеме 1 мг сублингвально микронизированного эстрадиола 3–8 раз в день (всего от 3 до 8 мг/день; в среднем 4,8 мг/день всего) у женщин с послеродовой депрессией . Кровь брали специально утром перед первой дозой сублингвального эстрадиола за день. Источник: Акохас и др. (2001).

Источники: см. страницу шаблона.

Интраназальное введение

Уровни эстрогена после однократного введения 300 мкг эстрадиола с помощью назального спрея, содержащего циклодекстрин (торговая марка Aerodiol) у женщин в постменопаузе.

Эстрадиол изучался и использовался при интраназальном введении . В некоторых странах он был доступен в виде циклодекстрин, содержащего назального спрея, под торговой маркой Aerodiol. хотя этот конкретный продукт был снят с производства в 2007 году. Продукт вводили один раз в день в виде распыления по 150 мкг в каждую ноздрю (всего 300 мкг/день). Фармакокинетика интраназального эстрадиола аналогична фармакокинетике сублингвального и внутривенного введения эстрадиола, включая резкий пик, а затем быстрое снижение уровней эстрадиола. Несмотря на относительно короткий срок действия интраназального эстрадиола, он имеет такую ​​же эффективность, как и другие, более длительные способы введения, с точки зрения облегчения симптомов менопаузы, таких как приливы.

Трансдермальное введение

Трансдермальный эстрадиол доступен в форме пластырей , гелей , эмульсий и спреев . В случае гелей, эмульсий и спреев способ введения иногда называют местным, а не трансдермальным. Однако местное применение может также относиться к вагинальному введению гелей и кремов.

Эстрадиол обладает умеренной проницаемостью через кожу , что основано на липофильности и гидрофильности соединения. В общем, чем больше полярных групп , таких как гидроксильные группы , присутствует в стероиде и, следовательно, чем он более гидрофильный и менее липофильный, тем ниже его проницаемость для кожи. По этой причине эстрон и прогестерон обладают более высокой проницаемостью кожи, тогда как эстриол и кортизол имеют более низкую проницаемость кожи. Трансдермальная биодоступность эстрадиола в спиртовом растворе составляет примерно 10%. Сообщается, что трансдермальные пластыри с резервуаром эстрадиола имеют биодоступность от 3 до 5%. Эстрадиол является высокоэффективным соединением и циркулирует в пикомолярных концентрациях (пг/мл), что делает его идеальным для чрескожного применения, поскольку через кожу необходимо доставить лишь небольшое количество вещества. И наоборот, прогестерон, который циркулирует на уровнях наномолярного диапазона и требует гораздо большего количества вещества для биологического эффекта, не очень подходит для трансдермальной доставки. жирных кислот эфиры эстрадиола, такие как бензоат эстрадиола , валерат эстрадиола и ципионат эстрадиола Было обнаружено, что , обладают такой же эстрогенной активностью, что и эстрадиол, но сравнительно более длительная продолжительность действия при чрескожном введении в исследованиях на животных .

Независимо от формы введения, например, пластыря или геля, трансдермальный эстрадиол транспортируется в кожу, в том числе через роговой слой , эпидермис и дерму , посредством процесса пассивной диффузии . После этого эстрадиол поглощается местными капиллярными кровеносными сосудами и доставляется в кровоток. В коже наблюдается эффект депо трансдермального эстрадиола, что приводит к непрерывной доставке трансдермального эстрадиола в кровообращение. Это связано с тем, что кожа функционирует как полупроницаемая мембрана и существует градиент концентрации между местом нанесения трансдермального эстрадиола и капиллярной кровью, при этом скорость диффузии эстрадиола через роговой слой является специфическим фактором, ограничивающим скорость абсорбции. В результате пики и минимумы уровней циркулирующего эстрадиола ограничены, а кожа и подкожная жировая клетчатка действуют как резервуар эстрадиола, который поддерживает уровни циркулирующего эстрадиола между дозами. По этим причинам трансдермальный эстрадиол может обеспечивать почти постоянный уровень эстрадиола в крови, как и пероральный эстрадиол. Ферменты , метаболизирующие эстрадиол, минимально экспрессируются в коже, и по этой причине метаболизм эстрадиола в коже низкий.

Место применения трансдермального эстрадиола может влиять на его биодоступность. Исследование показало сопоставимую абсорбцию трансдермальных пластырей с эстрадиолом (в пределах ± 25% от нормы) на ряде участков кожи, включая живот , плечо , верхнюю часть бедра , поясницу и бока . Однако в верхней части бедра поглощение было на 15 % ниже, чем в области живота, и разница была значительной. Другое исследование показало, что биодоступность трансдермальных пластырей с эстрадиолом на 20–25% выше при нанесении на ягодицы, чем при нанесении на живот. Исследования местных стероидов показали, что мошонка особенно проницаема для участков кожи. Исследования трансдермального крема, геля и пластырей с тестостероном, наносимых на мошонку у мужчин, выявили в 5-8 раз более высокие уровни тестостерона, чем при нанесении на обычные участки кожи. В исследовании местного применения гидрокортизона раствора у мужчин проницаемость кожи (определяемая как общее радиоактивно меченной мочи выделение ) относительно предплечья (1,0) составляла 42,0 для мошонки, 13,0 для угла челюсти , 6,0 для лба, 3,6 для подмышки. , 3,5 для кожи головы , 1,7 для спины , 0,8 для ладони , 0,4 для лодыжки и 0,1 для подошвы стопы . В соответствии с результатами других топических стероидов, исследование с участием мужчин с раком простаты, получавших трансдермальные пластыри с эстрадиолом, наносимые на мошонку, выявило примерно в 5 раз более высокие уровни эстрадиола по сравнению с нанесением на обычные участки кожи, такие как предплечье. Кожа полового члена может иметь такие же улучшенные абсорбционные характеристики по сравнению с кожей мошонки.

Трансдермальный эстрадиол минует кишечник и печень и, следовательно, метаболизм первого прохождения, связанный с пероральным приемом. Кроме того, в отличие от перорального эстрадиола, трансдермальный эстрадиол не связан с супрафизиологическими концентрациями эстрона или конъюгатов эстрогена, таких как сульфат эстрадиола, а трансдермальный эстрадиол не оказывает непропорционального влияния на синтез белка в печени. Соответственно, было обнаружено, что эстрадиол в типичных для менопаузы дозировках не увеличивает риск образования тромбов или резистентности к инсулину. не влиять на печеночный SHBG, IGF-1, GHBP, ИГФБП, и производство других белков и, как следствие, уровень циркулирующего белка в печени. Однако при более высоких дозах трансдермальный эстрадиол был связан со значительно более высокой частотой инсультов у женщин в постменопаузе , вероятно, из-за образования тромбов. Однако другое более крупное исследование не выявило значительно более высокого риска образования тромбов при использовании аналогичных доз трансдермального эстрадиола.

Трансдермальные пластыри

См. Также: Эстрогеновый пластырь.

Vivelle-Dot, пластырь с эстрадиолом.

Пластыри с эстрадиолом имеют увеличенный срок действия и доступны для применения два раза в неделю (3–4 дня) и один раз в неделю (7 дней), тогда как гели, эмульсии и спреи вводятся ежедневно. Существует два типа пластырей с эстрадиолом: пластыри-резервуары , которые описаны как пластыри первого поколения, и матричные пластыри , которые считаются улучшенными пластырями второго поколения. Пластыри для резервуаров были разработаны для применения два раза в неделю, а матричные пластыри предназначены как для применения два раза в неделю, так и для применения один раз в неделю. Пластыри с резервуаром эстрадиола (например, Estraderm) в основном больше не используются, при этом большинство доступных сегодня пластырей с эстрадиолом представляют собой матричные пластыри (например, Alora, Climara, Esclim, Estradot, FemPatch, Menostar, Oesclim, Vivelle и Vivelle-Dot).

Доступные трансдермальные пластыри с эстрадиолом в США.

Название бренда	Доза (мкг/день)	ДОА (д)	Размер (см 2 )	Уровни (пг/мл)	Введение.
Так	25, 50, 75, 100	3–4	9, 18, 27, 36	43–144	1996
Климара	25, 37.5, 50, 60, 75, 100	7	6.5, 9.375, 12.5, 15, 18.75, 25	17–174	1994
Климара Про	Е2 (45) по СПГ Подсказка Левоноргестрел (15)	7	22	27–54	2003
КомбиПатч	Е2 (50) NETA Tooltip Норэтистерона ацетат (14, 25)	3–4	9, 16	27–71	1998
Меностар	14	7	3.25	13–21	2004
Минивель	25, 37.5, 50, 75, 100	3–4	1.65, 2.48, 3.3, 4.95, 6.6	30–117	2012
Вивель	50, 100	3–4	14.5, 29	30–145	2000
Вивель-Дот	25, 37.5, 50, 75, 100	3–4	2.5, 3.75, 5, 7.5, 10	30–145	1996

Дозировка 1 мг/день перорального эстрадиола считается примерно эквивалентной 25 или 50 мкг/день трансдермального эстрадиола, а доза 2 мг/день перорального эстрадиола считается эквивалентной 50 или 100 мкг/день трансдермального эстрадиола в зависимости от источник. Пластыри с эстрадиолом, доставляющие суточную дозу 0,05 мг (50 мкг), достигают средних уровней эстрадиола и эстрона от 30 до 65 пг/мл и от 40 до 45 пг/мл соответственно, тогда как суточная доза 0,1 мг (100 мкг) достигает соответствующего среднего значения. уровни эстрадиола от 50 до 90 пг/мл и от 30 до 65 пг/мл и эстрон. В целом, трансдермальные пластыри с эстрадиолом типа Climara имеют соотношение эстрадиола, доставляемого в мкг/день, примерно 1:1 по отношению к концентрации циркулирующего эстрадиола в пг/мл. Другими словами, можно ожидать, что пластырь Climara с эстрадиолом в дозе 100 мкг/день будет производить уровни циркулирующего эстрадиола около 100 пг/мл. Трансдермальные пластыри с эстрадиолом производят соотношение эстрадиола и эстрона примерно 1:1. После удаления пластыря с эстрадиолом уровень циркулирующего эстрадиола снижается до исходного уровня в течение 24 часов.

Типичные дозировки пластырей с эстрадиолом предназначены для обеспечения минимального количества замены эстрогена, необходимого для эффективного облегчения симптомов менопаузы, и по этой причине они достигают относительно низких уровней эстрадиола. Дозировка от двух до шести трансдермальных пластырей с эстрадиолом по 100 мкг/день позволяет достичь среднего уровня эстрадиола в диапазоне от 200 до 400 пг/мл и может использоваться в качестве формы терапии высокими дозами эстрогена , например, для подавления уровня тестостерона у лечение рака простаты у мужчин и феминизирующая гормональная терапия для трансгендерных женщин. Высокие дозы трансдермальных пластырей с эстрадиолом также изучались при лечении послеродовой депрессии и послеродового психоза ; в одном таком исследовании 200, 400 и 800 мкг эстрадиола в день в виде трансдермальных пластырей привели к повышению уровня эстрадиола 286, 675 и 1032 пг/мл соответственно. В другом исследовании уровни эстрадиола с 800 мкг эстрадиола в день в форме трансдермальных пластырей (Estraderm TTS) привели к повышению уровня эстрадиола от 690 до 815 пг/мл. Тем не менее, при использовании пластырей с высокими дозами эстрадиола наблюдается неустойчивая абсорбция и значительные различия в уровнях эстрадиола как между отдельными людьми, так и внутри них. шесть пластырей с эстрадиолом по 100 мкг/день.

Исследование «Аденокарцинома простаты: транскутанные гормоны » (PATCH) представляет собой рандомизированное контролируемое исследование применения высоких доз трансдермальных пластырей с эстрадиолом в сравнении с монотерапией агонистами гонадотропин-высвобождающего гормона при лечении рака простаты у примерно 2200 мужчин. В частности, сравниваются три-четыре пластыря с эстрадиолом по 100 мкг/день (FemSeven) и гозерелина имплантаты . Исследование было начато в марте 2006 года и планируется завершить в августе 2021 года. Его цели включают сравнение выживаемости , сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости , фармакологической активности (например, подавления уровня тестостерона ), других побочных эффектов и токсичности , а также качества жизни . В дополнение к исследованию PATCH, в июле 2017 года в исследование «Системная терапия при прогрессирующем или метастатическом раке простаты: оценка эффективности лекарств» (STAMPEDE) была добавлена ​​группа пластырей с высокими дозами эстрадиола (около 2000 мужчин).

Пластыри с эстрадиолом вызывают местные кожные реакции , такие как раздражение у 14,2% людей (с резервуарными пятнами), легкая или умеренная эритема (покраснение) у 50–60% людей и аллергические реакции из-за кожной сенсибилизации . До 5% людей, использующих резервуарные пластыри, могут прекратить терапию из-за кожных реакций. Видимые остатки клея также часто остаются после удаления пластырей с эстрадиолом. Трансдермальный гель с эстрадиолом может служить альтернативой трансдермальным пластырям с эстрадиолом для людей, которые испытывают на них непереносимые кожные реакции. Пластыри с эстрадиолом не следует накладывать на грудь, поскольку это может привести к повышению локального уровня эстрадиола в груди и, следовательно, к увеличению вероятности болезненности груди .

Уровень гормонов с помощью трансдермальных с эстрадиолом пластырей

• 
  Уровни эстрадиола в равновесном состоянии в течение 4 дней с использованием различных дозировок трансдермальных пластырей с матрицей эстрадиола типа Vivelle (Vivell, Vivelle-Dot, Mylan) два раза в неделю, накладываемых на живот и носимых до 4-го дня у женщин в постменопаузе.
• 
  Уровни эстрадиола в течение 7,5 дней после однократного применения различных доз трансдермального матричного пластыря эстрадиола типа Climara (Climara, Menostar, Mylan) один раз в неделю на живот и удаления на 7-й день у женщин в постменопаузе.
• 
  Уровни эстрадиола в течение 8 дней после однократного применения трансдермального матричного пластыря эстрадиола один раз в неделю в дозе 50 или 100 мкг/день типа Climara (Climara, Menostar, Mylan) на живот и удаляемого на 7-й день у женщин в постменопаузе. .
• 
  Уровни эстрадиола и эстрона при применении одного трансдермального пластыря с резервуаром эстрадиола 50 мкг/день (Эстрадерм) у женщин в постменопаузе.
• 
  Уровень эстрадиола при использовании одного пластыря с резервуаром эстрадиола 100 мкг/день (Эстрадерм) с добавлением этанола и без него у женщин в постменопаузе. Этот пластырь действует от 3 до 4 дней и предназначен для применения два раза в неделю. В одной группе на третий день в область между пластырем и кожей вводили этанол. Это дало значительно более высокие и продолжительные уровни эстрадиола.
• 
  Уровни эстрадиола и тестостерона при применении трансдермального эстрадиола в высоких дозах в виде от двух до шести пластырей с эстрадиолом по 100 мкг/день (Прогинова ТС форте) у мужчин с раком простаты.
• 
  Уровни эстрадиола при применении трансдермальных пластырей с эстрадиолом от 50 до 100 мкг/день на предплечье и мошонке в перекрестном исследовании с участием 2 мужчин с раком простаты. У 35 мужчин, постоянно получавших один пластырь с эстрадиолом в дозе 100 мкг/день мошонки, средний уровень эстрадиола составлял ~500 пг/мл (диапазон ~125–1200 пг/мл).

Трансдермальный гель

Эстрадиол доступен в виде трансдермального геля в виде гелевых дозаторов и гелевых пакетов. Основные продукты-дозаторы геля эстрадиола включают EstroGel и Elestrin, а основные продукты в виде гелей эстрадиола включают DiviGel и Sandrena. Гели эстрадиола вводятся ежедневно. Когда эстрадиол вводят в виде водно-спиртового геля, он высыхает в течение 2–5 минут после нанесения на кожу. Однократное применение трансдермального геля эстрадиола приводит к устойчивому повышению уровня эстрадиола в течение как минимум 24 часов. Очевидный период полувыведения эстрадиола при использовании трансдермального геля эстрадиола составляет 36 часов.

Было обнаружено, что однократное применение 1,25 г геля для местного применения , содержащего 0,75 мг эстрадиола (торговая марка EstroGel) в течение 2 недель, обеспечивает средние пиковые уровни эстрадиола и эстрона 46,4 пг/мл и 64,2 пг/мл соответственно. Усредненные по времени уровни циркулирующего эстрадиола и эстрона при применении этого препарата в течение 24-часового интервала приема составляли 28,3 пг/мл и 48,6 пг/мл соответственно. Уровни эстрадиола и эстрона стабильны и относительно мало изменяются в течение 24 часов после применения, что указывает на длительную продолжительность действия этого пути. Стабильный уровень эстрадиола достигается через 3 дня применения. Было обнаружено, что более высокая дозировка геля эстрадиола, содержащего 1,5 мг эстрадиола при ежедневном применении, дает средние уровни эстрадиола от 40 до 100 пг/мл и уровни эстрона 90 пг/мл, в то время как было обнаружено, что прием 3 мг в день приводит к соответствующему среднему уровню. уровни эстрадиола и эстрона от 60 до 140 пг/мл и от 45 до 155 пг/мл. Сообщалось, что гель эстрадиола для местного применения в дозе 3 мг/день эквивалентен пероральному эстрадиолу в дозе 2 мг с точки зрения терапевтического эффекта и подавления ФСГ, а также обеспечивает аналогичные уровни эстрадиола. Трансдермальный гель эстрадиола производит соотношение эстрадиола и эстрона примерно 1:1.

Трансдермальный гель эстрадиола можно использовать в качестве формы высоких доз эстрогена у трансгендерных женщин. Однако необходимые дозы требуют нанесения на большую поверхность кожи, равную общей площади обеих ног, для правильного впитывания. В результате высокие дозы трансдермального геля эстрадиола не являются основным методом лечения эстрогенами для большинства трансгендеров. Подобно трансдермальным пластырям с эстрадиолом, высокие дозы трансдермального геля с эстрадиолом также изучались при лечении рака простаты. В этих исследованиях уровни эстрадиола при применении геля или мази эстрадиола составляли 84 пг/мл при дозе 3 мг/день, 185 пг/мл при дозе 6 мг/день, 107 пг/мл при дозе 10 мг/день и 473 пг/мл при дозе 20 мг/день. мг/день. Сообщалось, что у женщин высокие дозы геля эстрадиола, включая 3 мг/день, 4 мг/день и 8 мг/день, вызывают уровни эстрадиола 99, 117 и 204 пг/мл. соответственно.

Исследования показали, что местное применение эстрадиола на груди увеличивает локальный уровень эстрадиола в тканях молочной железы.

общая эндометрия , составляет 150 мг за цикл или 14 дней. доза трансдермального геля эстрадиола у женщин, способствующая пролиферации Сообщалось, что Однако также было обнаружено, что гель эстрадиола в дозе 6 мг/день эффективен для предотвращения пролиферации эндометрия у женщин.

Уровень гормонов с помощью трансдермального эстрадиола геля

• 
  Уровни эстрадиола и эстрона при применении 1,25 г трансдермального геля эстрадиола (EstroGel) один раз в день, содержащего 0,06% или 0,75 мг эстрадиола, после 14 дней непрерывной терапии у женщин в постменопаузе.
• 
  Уровни эстрадиола при применении трансдермального геля эстрадиола (EstroGel) один раз в день, содержащего 1,5 или 3,0 мг эстрадиола, в течение 3 дней применения у женщин в постменопаузе.
• 
  Уровни эстрадиола после последней дозы трансдермального геля эстрадиола 1 мг/день, наносимого на различные участки кожи (200 см2). ² , 400 см ² или как можно больше) у женщин в постменопаузе.

Другие трансдермальные препараты

Уровни эстрадиола при использовании различных доз трансдермального спрея эстрадиола (торговая марка Lenzetto) у женщин в постменопаузе.

Уровни эстрадиола при применении различных доз трансдермальной эмульсии эстрадиола (торговая марка Estrasorb) у женщин в постменопаузе.

Эстрадиол выпускается в виде трансдермальных эмульсий (например, Эстрасорб) и спреев (например, Лензетто, Эвамист). Эмульсии и спреи эстрадиола вводятся ежедневно. Изучена фармакокинетика этих препаратов.

Вариабельность фармакокинетики

Трансдермальные пластыри с эстрадиолом описываются как доставляющие фиксированное количество эстрадиола, например 50 мкг/день или 100 мкг/день. Однако существует большая межиндивидуальная и внутрииндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров трансдермального эстрадиола, а колебания уровней циркулирующего эстрадиола при применении пластырей с эстрадиолом почти так же велики, как и при пероральном приеме эстрадиола. Таким образом, фактическая скорость доставки эстрадиола и средние уровни эстрадиола, достигаемые с помощью трансдермальных пластырей с эстрадиолом, могут отличаться от описанных и от средних уровней, наблюдаемых в клинических исследованиях, соответственно.

У женщин, использующих один и тот же пластырь или гель эстрадиола и дозировку, измеряется широкий диапазон уровней эстрадиола, с разницей в уровнях примерно до 10 раз. В исследовании геля и пластырей эстрадиола максимальная разница в пиковых уровнях между людьми составляла 11-кратную для геля и 7-кратную для пластыря, а максимальная разница в уровнях площади под кривой (общее воздействие) составляла В 6 раз для геля и в 8 раз для пластыря. Также сообщалось, что межиндивидуальная вариабельность биодоступности пластырей-резервуаров Estraderm колеблется от 25 до 225%. У 30% женщин, получавших пластырь с эстрадиолом в дозе 50 мкг/день, уровни эстрадиола низкие. Существуют также значительные краткосрочные внутрииндивидуальные различия в уровнях эстрадиола при использовании пластырей с эстрадиолом; Уровни эстрадиола могут значительно колебаться от часа к часу. Кроме того, уровни эстрадиола при использовании пластырей с эстрадиолом вечером выше, чем утром, что может быть связано с циркадными изменениями кровотока в коже, которые могут влиять на всасывание. Что касается уровней эстрадиола «площадь под кривой», было обнаружено, что межиндивидуальная вариабельность трансдермального эстрадиола составляет от 20 до 44% при использовании различных трансдермальных составов, а внутрииндивидуальная вариабельность трансдермального эстрадиола составляет 20%.

Факторы, которые могут способствовать меж- и внутрииндивидуальной изменчивости трансдермального эстрадиола, включают расположение и толщину кожи; волосяного фолликула плотность растворителя ( спирта ) ; испарение ; кожи обезвоживание , температура и влажность окружающей среды ; и размер резервуара.

Вагинальное введение

См. Также: Вагинальный эстроген.

Вагинальный эстрадиол выпускается в форме таблеток , кремов , вкладышей или суппозиториев , а также колец . Вагинальные таблетки, кремы и вкладыши эстрадиола обычно вводят от одного раза в день до двух раз в неделю, тогда как вагинальные кольца эстрадиола обладают пролонгированным действием и заменяются один раз каждые 90 дней. Вагинальный эстрадиол можно использовать как в качестве системной формы терапии эстрадиолом, так и в очень низких дозах для избирательного достижения местного вагинального эффекта без системных эффектов, например, при лечении симптомов менопаузы, таких как вагинальная атрофия и сухость.

Вагинальный эстрадиол быстро и почти полностью всасывается . Всасывание вагинального эстрадиола несколько выше у женщин с атрофией влагалища . Вагинальный эстрадиол имеет высокую биодоступность и значительно повышенную эффективность по сравнению с пероральным эстрадиолом, примерно в 10-20 раз превышая сравнительную эффективность перорального эстрадиола. Более высокая эффективность вагинального эстрадиола по сравнению с пероральным эстрадиолом обусловлена ​​отсутствием первого прохождения, связанного с пероральным эстрадиолом, и низким локальным метаболизмом эстрадиола во влагалище. Из-за достигнутых высоких уровней эстрадиола ЛГ и ФСГ более сильно подавляются при вагинальном введении эстрадиола, чем при других способах введения.

Было обнаружено, что ежедневная доза 0,5 мг микронизированного эстрадиола вагинально приводит к повышению уровня эстрадиола и эстрона до 250 пг/мл и 130 пг/мл соответственно. Вагинальный эстрадиол имеет гораздо более высокое соотношение эстрадиола и эстрона по сравнению с пероральным эстрадиолом. Среднее соотношение эстрадиола к эстрону при вагинальном эстрадиоле составляет 5:1 по сравнению с 1:5 в случае перорального эстрадиола, разница в 10 раз.

Поскольку вагинальный эстрадиол не подвергается первому прохождению и обходит кишечник и печень, он не влияет на синтез белка в печени при менопаузальных заместительных дозах, как и трансдермальный эстрадиол. С другой стороны, при вагинальном введении эстрадиола может возникнуть эффект первого прохождения в матку, что может иметь значение для безопасности матки.

Уровень гормонов с вагинальным эстрадиолом

• 
  Уровни эстрогена при однократном вагинальном применении 0,5 мг микронизированного эстрадиола в 2 мл раствора у женщин в постменопаузе.
• 
  Процентное изменение уровней эстрадиола, эстрона, ЛГ и ФСГ при однократном вагинальном применении 1 мг микронизированного эстрадиола в физиологическом растворе у женщин с гипоэстрогенией.

Ректальное введение

Уровни эстрадиола при ректальном введении эстрадиола женщинам после однократного приема дозы 1 мг через 3 часа после приема, при дозе 0,5 мг/день через 6 часов после последней дозы и при дозе 1 мг/день через 6 часов после последней дозы.

оценивалась возможность применения эстрадиола при ректальном введении . В ряде исследований Использование эстрадиола этим путем включало лечение симптомов менопаузы у женщин в постменопаузе. Ректальное введение эстрадиола описано как качественно и количественно похожее на вагинальное введение эстрадиола. Использование эстрадиола ректальным путем в значительной степени обходит печень и, следовательно, метаболизм первого прохождения , который происходит при пероральном применении эстрадиола, аналогично другим парентеральным путям эстрадиола, таким как вагинальное и чрескожное введение. Раздражение кишечника . при ректальном применении эстрадиола обычно не возникает Использование эстрадиола ректальным путем не всеми хорошо воспринимается. и из-за неудобства было сказано, что ректальное введение эстрадиола не приобрело практического клинического значения.

Lauritzen (1986) сообщил, что через 3 часа после однократного ректального приема 1 мг микронизированного эстрадиола уровень эстрадиола увеличился на 620 пг/мл, а уровень эстрона увеличился на 120 пг/мл. Впоследствии Lauritzen (1987, 1990) сообщил, что ректальный прием эстрадиола в дозе 0,5 мг/день и 1 мг/день приводил к соответствующим уровням эстрадиола 363 пг/мл и 515 пг/мл через 6 часов после приема последней дозы. Эти уровни эстрадиола довольно схожи с уровнями, достигаемыми при вагинальном введении эстрадиола. Соотношение эстрадиола и эстрона в ректальном эстрадиоле составляет около 5:1, что аналогично соотношению вагинального эстрадиола. Абсорбция ректального эстрадиола происходит быстро в течение 30–60 минут, максимальные уровни эстрадиола достигаются через 3 часа после приема дозы, а уровни циркулирующего эстрадиола, как сообщается, сохраняются в течение 4–10 часов. Говорят, что продолжительность ректального эстрадиола требует повторного введения от 1 до 2 раз в день.

ректальное введение эстриола , который имеет свойства, подобные эстрадиолу. Также изучалось Введение ректальных суппозиториев, содержащих 100 мг эстриола, привело к увеличению уровня эстриола у беременных женщин в срок примерно на 53%. Уровни эстриола в доношенном возрасте обычно составляют от 5000 до 20 000 пг/мл, что позволяет предположить, что уровни эстриола могли повыситься после применения суппозиториев примерно на 5000–10 000 пг/мл (точные уровни не были предоставлены).

Внутримышечная инъекция

Внутримышечные инъекции – это инъекции в мышцы , например ягодичную или дельтовидную мышцу . Эстрадиол и его эфиры можно вводить в различных формах путем внутримышечной инъекции. Водные растворы эстрадиола и эфиров эстрадиола при внутримышечном введении имеют быстрое начало и продолжительность действия, аналогичные внутривенным инъекциям, но несколько более отсроченные . Однако внутримышечные инъекции масляных растворов , кристаллических водных суспензий и эмульсий эстрадиола и эфиров эстрадиола, а также растворов и суспензий полимеров эстрадиола и микросфер эстрадиола действуют как длительные депо-инъекции .

Эфиры эстрадиола, включая, помимо прочего , бензоат эстрадиола , валерат эстрадиола , ципионат эстрадиола , энантат эстрадиола и ундецилат эстрадиола , представляют собой неактивные пролекарства эстрадиола, которые превращаются в эстрадиол в организме. Вышеупомянутые эфиры эстрадиола представляют собой эфиры жирных кислот и являются более липофильными (жирорастворимыми), чем эстрадиол. Больше липофильных соединений всасывается медленнее из места инъекции при внутримышечном введении депо (в виде масляных растворов, водных суспензий и эмульсий), и, следовательно, более липофильные эфиры эстрадиола имеют более длительную продолжительность действия, чем свободный эстрадиол или менее липофильные эфиры эстрадиола при этом пути. Полиэстрадиолфосфат представляет собой полимер гидрофильного ( водорастворимого) эфира эстрадиола фосфата эстрадиола , который циркулирует в крови, но очень медленно метаболизируется в эстрадиол.

Биодоступность эстрадиола и его эфиров , вводимых при внутримышечной инъекции, считается практически полной. Для сравнения, биодоступность перорального эстрадиола составляет около 5%. Уровни эстрадиола, которые возникают при применении типичных клинических доз эстрадиола и его эфиров при внутримышечных инъекциях, как правило, выше по сравнению с типичными уровнями эстрадиола, которые возникают при других клинически используемых путях и формах эстрадиола.

Эффективность и продолжительность действия натуральных эстрогенов при внутримышечных инъекциях показывать

Estrogen	Form	Dose (mg)		Duration by dose (mg)
		EPD	CICD
Estradiol	Aq. soln.	?	–	<1 d
	Oil soln.	40–60	–	1–2 ≈ 1–2 d
	Aq. susp.	?	3.5	0.5–2 ≈ 2–7 d; 3.5 ≈ >5 d
	Microsph.	?	–	1 ≈ 30 d
Estradiol benzoate	Oil soln.	25–35	–	1.66 ≈ 2–3 d; 5 ≈ 3–6 d
	Aq. susp.	20	–	10 ≈ 16–21 d
	Emulsion	?	–	10 ≈ 14–21 d
Estradiol dipropionate	Oil soln.	25–30	–	5 ≈ 5–8 d
Estradiol valerate	Oil soln.	20–30	5	5 ≈ 7–8 d; 10 ≈ 10–14 d; 40 ≈ 14–21 d; 100 ≈ 21–28 d
Estradiol benz. butyrate	Oil soln.	?	10	10 ≈ 21 d
Estradiol cypionate	Oil soln.	20–30	–	5 ≈ 11–14 d
	Aq. susp.	?	5	5 ≈ 14–24 d
Estradiol enanthate	Oil soln.	?	5–10	10 ≈ 20–30 d
Estradiol dienanthate	Oil soln.	?	–	7.5 ≈ >40 d
Estradiol undecylate	Oil soln.	?	–	10–20 ≈ 40–60 d; 25–50 ≈ 60–120 d
Polyestradiol phosphate	Aq. soln.	40–60	–	40 ≈ 30 d; 80 ≈ 60 d; 160 ≈ 120 d
Estrone	Oil soln.	?	–	1–2 ≈ 2–3 d
	Aq. susp.	?	–	0.1–2 ≈ 2–7 d
Estriol	Oil soln.	?	–	1–2 ≈ 1–4 d
Polyestriol phosphate	Aq. soln.	?	–	50 ≈ 30 d; 80 ≈ 60 d
show Notes and sources Notes: All aqueous suspensions are of microcrystalline particle size. Estradiol production during the menstrual cycle is 30–640 µg/d (6.4–8.6 mg total per month or cycle). The vaginal epithelium maturation dosage of estradiol benzoate or estradiol valerate has been reported as 5 to 7 mg/week. An effective ovulation-inhibiting dose of estradiol undecylate is 20–30 mg/month. Sources: See template.

Водные растворы

Водные растворы – это растворы соединений с водой . В отличие от других препаратов, таких как масляные растворы , водные суспензии и эмульсии , водные растворы эстрадиола и эфиров эстрадиола для внутримышечных инъекций не являются депо-инъекциями . Вместо этого они быстро всасываются и выводятся, аналогично внутривенным инъекциям эстрадиола и его эфиров. Время действия водных растворов эстрадиола и эфиров эстрадиола при внутримышечном введении измеряют в часах.

Масляные решения

Масляные растворы — это растворы соединений с маслом , например кунжутным или касторовым маслом . Когда свободные стероиды, такие как эстрадиол, вводятся в масляном растворе внутримышечно, они быстро всасываются, а продолжительность действия относительно непродолжительна. Однократная доза эстрадиола в масляном растворе от 1 до 2 мг при внутримышечной инъекции длится около 1 или 2 дней. Небольшое продление продолжительности достигается при использовании более высоких доз. Тем не менее, продолжительность действия эстрадиола в масляном растворе при внутримышечной инъекции значительно больше, чем при внутривенной инъекции эстрадиола или валерата эстрадиола , продолжительность которых составляет всего несколько часов.

И наоборот, продолжительность внутримышечных инъекций эфиров эстрадиола в масляном растворе составляет от нескольких дней до месяцев, в зависимости от вводимого эфира. После однократной внутримышечной инъекции 4 или 5 мг в масляном растворе пиковые уровни эстрадиола составляют около 950 пг/мл для бензоата эстрадиола через 2 дня, от 400 до 650 пг/мл для валерата эстрадиола через 2 дня и от 250 до 350 пг/мл для эстрадиола ципионат через 4 дня. Продолжительность приема дозы 5 мг составляет 4 или 5 дней для бензоата эстрадиола, 7 или 8 дней для валерата эстрадиола и от 11 до 14 дней для ципионата эстрадиола. Различия в уровнях эстрадиола и разная продолжительность действия уровня эстрадиола обусловлены разной скоростью его высвобождения из маслянистого депо в месте инъекции. Чем длиннее и, следовательно, более липофильным эфир жирной кислоты , тем медленнее высвобождается из депо, тем ниже пиковые уровни эстрадиола и тем больше продолжительность.

Продолжительность действия эфиров эстрадиола в масляном растворе при внутримышечном введении зависит от дозы. Сообщается, что при применении валерата эстрадиола продолжительность действия дозы 5 мг составляет от 7 до 8 дней. 10 мг длительностью от 10 до 14 дней, 40 мг в течение 2–3 недель и 100 мг в течение 3–4 недель. Высокие дозы валерата эстрадиола, например 40 мг в неделю, могут достичь во время беременности . уровня эстрадиола В исследовании ложной беременности с внутримышечными инъекциями 40 мг/нед эстрадиола валерата и 250 мг/нед гидроксипрогестерона капроата наблюдались уровни эстрадиола примерно от 2500 до 3000 пг/мл.

Фармакокинетика трех эфиров эстрадиола при внутримышечном введении показывать

Estrogen	Dose	Cmax	Tmax	Duration
Estradiol benzoate	5 mg	E2: 940 pg/mL E1: 343 pg/mL	E2: 1.8 days E1: 2.4 days	4–5 days
Estradiol valerate	5 mg	E2: 667 pg/mL E1: 324 pg/mL	E2: 2.2 days E1: 2.7 days	7–8 days
Estradiol cypionate	5 mg	E2: 338 pg/mL E1: 145 pg/mL	E2: 3.9 days E1: 5.1 days	11 days
Notes: All via i.m. injection of oil solution. Determinations via radioimmunoassay with chromatographic separation. Sources: See template.

Водные суспензии

Водные суспензии это суспензии кристаллических частиц — соединения в воде . Эстрадиол в микрокристаллической водной суспензии для внутримышечных инъекций ранее продавался в 1950-х годах под такими торговыми марками, как Aquadiol, Diogyn, Progynon Aqueous Suspension и Progynon Micropellets. Его применяли в дозе от 0,5 до 1,5 мг 2 или 3 раза в неделю. Ньюман (1950) обнаружил, что достаточной является доза от 0,5 до 2 мг один раз в неделю. Таким образом, препарат предположительно имел продолжительность действия от 2 до 7 дней.

Микрокристаллические водные суспензии сложных эфиров эстрадиола, например бензоата эстрадиола (торговые марки Agofollin Depot отдельно и фолливирин в сочетании с изобутиратом тестостерона ), Было обнаружено, что они имеют более длительную продолжительность действия , чем масляные растворы тех же сложных эфиров при внутримышечном введении. Если продолжительность однократного внутримышечного введения аморфного бензоата эстрадиола в масляном растворе составляет 6 дней, то продолжительность однократного внутримышечного введения микрокристаллического бензоата эстрадиола в водной суспензии составляет от 16 до 21 дня.

Продолжительность существования кристаллических водных суспензий сильно зависит от размера кристаллов . Стероиды и стероидных жирных кислот сложные эфиры липофильны воде и имеют очень низкую растворимость в . Когда они суспендированы в виде кристаллов в воде, эти кристаллы медленно растворяются, высвобождая при этом стероид со своей поверхности. Чем больше размер частиц кристаллов, тем медленнее скорость растворения. Когда кристаллическая водная суспензия стероида вводится внутримышечно, локально в мышцах образуется суспендированное в жидкости кристаллическое депо . Эти кристаллы медленно растворяются, и стероид постепенно всасывается в организм, что приводит к длительному приему таких препаратов. Частицы размером 10 мкм и менее не имеют явного депо-эффекта.

игла большего размера , чтобы кристаллы стероидов могли проходить через просвет иглы. Для водных суспензий стероидов требуется Водные суспензии создают риск возникновения реакций в месте инъекции, таких как местное раздражение , отек и покраснение , часто с сильной болью. Реакции хуже с кристаллами большего размера. Было обнаружено, что частицы размером более 300 мкм в случае бензоата эстрадиола слишком болезненны для использования. Местные реакции в месте инъекции, которые не возникают при использовании масляных растворов, ограничивают клиническое применение водных суспензий эстрадиола и его эфиров, а также других стероидов.

Эмульсии

Эмульсии это смеси несмешивающихся – жидкостей . В 1940-х и 1950-х годах водно-масляные эмульсии бензоата эстрадиола оценивались как препараты длительного действия для внутримышечных инъекций. Ранее на рынке продавались составы только бензоата эстрадиола под торговой маркой Menformon-Emulsion и с прогестероном под торговой маркой Di-Pro-Emulsion. Считается, что доза бензоата эстрадиола в 10 мг в эмульсии для внутримышечной инъекции действует примерно от 2 до 3 недель. Это аналогично продолжительности действия водной суспензии 10 мг бензоата эстрадиола или масляного раствора 10 мг валерата эстрадиола. Эмульсии стероидов для внутримышечных инъекций имеют сходные свойства (например, продолжительность действия) по сравнению с водными суспензиями. Сообщалось о болезненных реакциях в месте инъекции при применении эмульсий, аналогичных суспензиям.

Полимеры

Полимеры — это большие молекулы, состоящие из повторяющихся субъединиц . Полиэстрадиолфосфат (торговая марка Эстрадурин) представляет собой водорастворимый эфир эстрадиола в форме полимера и очень медленно гидролизующееся пролекарство эстрадиола. Он выпускается в виде водного раствора и вводится внутримышечно. Лекарство имеет исключительно длительную продолжительность действия: период полувыведения составляет около 70 дней или 10 недель после однократной инъекции. Уровни эстрадиола во время терапии полиэстрадиолфосфатом очень постоянны и однородны. Уровни эстрадиола после 6 месяцев лечения полиэстрадиолфосфатом составляли около 350, 450 и 650 пг/мл при дозах 160, 240 и 320 мг один раз в месяц соответственно. Полиэстрадиолфосфат в основном снят с производства и остается доступным только в нескольких странах.

Микросферы

Микросферы представляют собой микроскопические сферические частицы, которые можно использовать для инкапсулирования соединений. Эстрадиол доступен в виде водной суспензии 1,0 мг эстрадиола в микросферах для внутримышечного введения один раз в месяц под торговой маркой Juvenum E в Мексике . Он достигает уровня циркулирующего эстрадиола от 163 до 219 пг/мл в первые 3–12 часов после инъекции, который снижается до 42–66 пг/мл в течение первых 4 дней после инъекции и до 20–35 пг/мл. через 8 дней, а уровни остаются в этом диапазоне в течение 30 дней. Эти уровни эстрадиола аналогичны нормальным уровням, которые наблюдаются в ранней фолликулярной фазе менструального цикла у женщин в пременопаузе (24–75 пг/мл). Выведение от препарата происходит в три фазы: быстрая фаза в первые 2 дня, вторая фаза в течение дней со 2 по 12 дней с биологическим периодом полувыведения 7 до 10 дней и третья фаза, в которой уровни эстрадиола остаются повышенными выше базовый срок до 30 дней.

Графики

Уровни гормонов с эстрадиолом и его эфирами при внутримышечной инъекции

• 
  тритированного эстрадиола Радиоактивность в крови при однократном внутримышечном введении от 1,5 до 2,8 мкг тритированного эстрадиола в водном растворе у четырех женщин. Пик радиоактивности крови произошел в течение 15 минут у трех женщин, а у оставшейся женщины - через 2 часа. Источник: Дэвис и др. (1963).
• 
  Уровни эстрадиола и тестостерона при однократном внутримышечном введении 2 мг эстрадиола в водном препарате у здоровых молодых мужчин. Тип водного препарата ( раствор или суспензия ) не указан. Источник: Джонс и др. (1978).
• 
  Уровни эстрадиола после однократной внутримышечной инъекции 5 мг бензоата эстрадиола , 5 мг валерата эстрадиола или 5 мг ципионата эстрадиола в масляном растворе у женщин. Источник: Ориово и др. (1980).
• 
  Упрощенные кривые уровней эстрадиола после внутримышечного введения различных 5 мг бензоата эстрадиола , 5 мг валерата эстрадиола , 5 мг ципионата эстрадиола или 10 мг энантата эстрадиола в масляном растворе у женщин. Источник: Гарса-Флорес (1994).
• 
  влагалища Ороговение с однократной внутримышечной инъекцией 5 мг бензоата эстрадиола , 5 мг дипропионата эстрадиола 5–25 мг или ципионата эстрадиола в масляном растворе у женщин. Источник: Шварц и Соул (1955).
• 
  Уровни эстрадиола после короткой внутривенной инфузии 20 мг эстрадиола в водном растворе или внутримышечной инъекции эквимолярной дозы бензоата эстрадиола , валерата эстрадиола или ундецилата эстрадиола в масляном растворе у женщин. Источники: Гепперт (1975) и Лейендекер и др. (1975).
• 
  Уровни эстрадиола после однократной внутримышечной инъекции 10 мг валерата эстрадиола или 100 мг ундецилата эстрадиола в масляном растворе . Источник: Вермюлен (1975).
• 
  Уровни эстрадиола и тестостерона после однократной внутримышечной инъекции 320 мг полиэстрадиолфосфата в водном растворе у мужчин с раком простаты . Источник: Стеге и др. (1996).
• 
  Уровни эстрадиола после четвертой дозы во время непрерывной терапии эстрадиола и прогестерона микросферами в водной суспензии путем внутримышечной инъекции один раз в месяц у женщин в период менопаузы. Источник: Espino y Sosa et al. (2019).

Примечание. см. в отдельных статьях — валерат эстрадиола , ципионат , бензоат , дипропионат , энантат , диенантат и ундецилат , а также полиэстрадиолфосфат . Дополнительные графики

Подкожная инъекция

Уровни эстрадиола после подкожной (п/к) или внутримышечной (в/м) инъекции 5 мг ципионата эстрадиола в водной суспензии.

Эфиры эстрадиола, такие как валерат эстрадиола и ципионат эстрадиола, можно вводить путем подкожной инъекции вместо внутримышечной инъекции. подкожное и внутримышечное введение ципионата эстрадиола в водной суспензии Было обнаружено, что уровням эстрадиола и другим фармакокинетическим параметрам (например, продолжительности действия). приводит к практически идентичным Исследования показали, что подкожная инъекция близких эфиров стероидов в масле, таких как эфиры андрогенов тестостерон ципионат , тестостерон энантат и нандролон деканоат , эффективна и имеет фармакокинетику, аналогичную внутримышечной инъекции. Кроме того, исследования показали, что многие внутримышечные инъекции на самом деле являются подкожными, поскольку люди часто не проникают достаточно глубоко для инъекции в мышцу при попытке выполнить внутримышечную инъекцию, а вместо этого делают инъекцию в подкожный жировой слой над мышцей. Это особенно распространено при инъекциях в ягодицы , а также у людей с избыточным весом и ожирением из-за более толстого слоя жира над мышцами. Подкожные инъекции эфиров эстрадиола могут быть более легкими и менее болезненными, чем внутримышечные, и, следовательно, могут привести к улучшению соблюдения режима терапии и удовлетворенности ею.

Подкожная имплантация

Уровни эстрадиола после хирургической имплантации подкожной таблетки 100 мг эстрадиола у женщин.

Эстрадиол можно вводить в форме очень длительного действия путем подкожной имплантации чистого кристаллического эстрадиола, спрессованного в небольшие твердые цилиндрические гранулы . Эти гранулы медленно и полностью растворяются и заменяются каждые 6–12 месяцев, обеспечивая высокий и очень постоянный уровень циркулирующего эстрадиола. Они вводятся хирургическим путем с помощью троакара обученным врачом в медицинском кабинете или клинике и могут быть размещены в таких местах, как нижняя часть живота , нижняя часть спины , ягодицы или бедра . Подкожные гранулы, содержащие 20 мг эстрадиола (торговая марка Meno-Implant) или 25, 50 или 100 мг эстрадиола (торговая марка Estradiol Implants; снято с производства) для замены, обычно один раз в 6 месяцев (диапазон от 4 до 8 месяцев), доступны или были доступны в виде одобренные фармацевтические препараты. Использовалось до 800 мг эстрадиола на имплантацию. Имплантаты фармацевтических гранул эстрадиола использовались почти исключительно в Соединенном Королевстве , но также были доступны в Австралии и Нидерландах . Однако производство гранул эстрадиола было прекращено как в Великобритании, так и в Австралии. Имплантат эстрадиола не был одобрен FDA в качестве фармацевтического препарата в Соединенных Штатах, но имплантаты в виде гормональных гранул, включая гранулы эстрадиола, доступны изготовленных по индивидуальному заказу. в этой стране в виде продуктов,

Преимущество имплантатов в виде гранул эстрадиола состоит в том, что некоторым женщинам для адекватного облегчения симптомов менопаузы необходимы более высокие уровни эстрадиола, а при подкожном введении гранул эстрадиола можно легко достичь таких уровней. И наоборот, это не обязательно относится к пероральному или трансдермальному эстрадиолу. Еще одним важным преимуществом имплантатов в виде гранул эстрадиола является удобство и гарантированное соблюдение требований. У них также нет проблем, связанных с метаболизмом первого прохождения и синтезом белка печени перорального эстрадиола. Основным недостатком имплантатов в виде гранул эстрадиола является то, что их невозможно легко удалить, если в этом возникнет необходимость. Также существуют опасения по поводу накопления уровней эстрадиола при длительной повторной имплантации гранул. Уровни эстрадиола могут оставаться выше исходного уровня в течение года, а в некоторых случаях и в течение 3–4 лет после введения последней таблетки. В течение этого времени следует продолжать терапию прогестагенами , чтобы избежать риска изменений эндометрия . Во время терапии имплантатами в виде гранул эстрадиола рекомендуется регулярный контроль уровня эстрадиола и корректировка дозировки.

Тахифилаксия с облегчением вазомоторных симптомов или приливы, возвращающиеся даже при нормальном или супрафизиологическом уровне эстрадиола, могут возникать в небольшой группе случаев при использовании имплантатов гранул эстрадиола. Причина этого неизвестна, но предполагается, что это парадоксальный эффект достигнутого высокого уровня эстрадиола и/или результат десенсибилизации рецепторов, вызванный длительным постепенно снижающимся уровнем эстрадиола. Сообщается, что такие симптомы возникают, когда уровень эстрадиола начинает снижаться, хотя есть также сообщения о таких симптомах, возникающих через 3–16 недель (1–4 месяца) после введения гранулы, когда уровни эстрадиола все еще должны быть постоянными. Особенно сообщалось о приливах жара у беременных женщин, у которых очень высокий и постоянно растущий уровень эстрадиола. Когда при приеме гранул эстрадиола возникают рецидивы приливов, женщины, получавшие лечение, часто жалуются, что их гранулы «закончились». Такие симптомы можно временно компенсировать с помощью дополнительного перорального или трансдермального приема эстрадиола.

После введения гранулы эстрадиола уровень эстрадиола быстро увеличивается, остается постоянным в течение примерно 4 месяцев, а затем постепенно снижается. Было обнаружено, что таблетки эстрадиола в дозе 25 мг подкожно приводят к среднему уровню эстрадиола 90 пг/мл в течение 6 месяцев, тогда как две таблетки по 25 мг (всего 50 мг) приводят к уровням эстрадиола 180 пг/мл через 24 часа и уровням 100. до 120 пг/мл в течение 6 мес. При приеме гранул с более высокими дозами уровни эстрадиола для 50 мг составляли 100 пг/мл, для 75 мг — 140 пг/мл и для 100 мг — 150 пг/мл. Уровни эстрадиола обычно на 50% выше, чем уровни эстрона, при соотношении эстрадиола к эстрону 1,5:1. Очень высокие уровни эстрадиола (от 400 до 1000 пг/мл) наблюдались у небольшой группы женщин, получавших гранулы эстрадиола, особенно у тех, у кого наблюдались симптомы тахифилаксии.

Имплантаты гранул эстрадиола были изучены при лечении рака простаты у мужчин.

Внутриматочное введение

Внутриутробный эстрадиол изучался при лечении гипоплазии матки у женщин.

Внутривенная инъекция

введение эстрадиола путем внутривенной инъекции . Изучено Он достигает чрезвычайно высоких пиковых уровней эстрадиола, но имеет очень короткую продолжительность. Кунц и др. (1993) сообщили, что однократная внутривенная инъекция 0,3 мг эстрадиола привела к достижению пиковой концентрации эстрадиола 8321 пг/мл через 5 минут после инъекции. Уровни эстрадиола снизились до 1628 пг/мл через 30 минут, до 778 пг/мл через 1 час и до 23 пг/мл через 6 часов. Лейендекер и др. (1975) сообщили, что однократная внутривенная инъекция 20 мг эстрадиола привела к повышению уровня эстрадиола до 2950 пг/мл через 12 часов после инъекции (более ранние моменты времени не измерялись). После этого уровни эстрадиола снизились примерно до 400 пг/мл через 24 часа после инъекции и достигли почти исходного уровня 45 пг/мл через 48 часов. Соотношение эстрадиола к эстрону изначально очень высокое (например, около 10:1 на пике), но становится меньше по мере снижения уровня эстрадиола. Период полувыведения внутривенного эстрадиола составляет около 6 минут, а конечный период полувыведения внутривенного эстрадиола составляет около 0,5–2 часов. Пиковые уровни эстрадиола намного выше, а продолжительность намного короче при внутривенном введении эстрадиола, чем при внутримышечном или подкожном введении сложных эфиров эстрадиола.

введение валерата эстрадиола путем внутривенной инъекции. Также изучалось Было обнаружено, что он очень быстро расщепляется до эстрадиола в крови. Метаболизм эстрадиола валерата не отличается при внутривенном и внутримышечном введении.

Хотя сам эстрадиол не использовался в клинических целях для внутривенных инъекций, некоторые препараты эстрогена, такие как конъюгированные эстрогены и фосфат эстрамустина, доступны в составах, предназначенных для внутривенных инъекций. Оба этих препарата частично действуют как пролекарства эстрадиола. Внутривенная форма конъюгированных эстрогенов доступна в дозе 25 мг на инъекцию и используется при лечении аномальных маточных кровотечений из-за ее способности быстро и временно усиливать свертывание крови . Его также использовали не по назначению для лечения сильного кровотечения после гистероскопической метропластики и в качестве средства экстренной контрацепции . Препарат вводится однократно, но при необходимости его можно повторить через 6–12 часов. Внутривенное введение эстрамустинфосфата имеет относительно длительный срок действия и, как и пероральный эстрамустинфосфат, используется при лечении рака простаты. Эстрамустина фосфат первоначально был представлен в виде препарата для внутривенного введения и лишь позже стал применяться для перорального применения. После появления более удобной пероральной формы от внутривенного введения эстрамустинфосфата практически отказались.

Изучено внутривенное введение больших доз эстрогенов.

Уровень гормонов с эстрадиолом при внутривенном введении

• 
  Базовые уровни эстрадиола , эстрона и конъюгатов эстрона (например, сульфата эстрона ) после однократной внутривенной инфузии 0,3 мг эстрадиола в водном растворе у женщин.
• 
  Уровни эстрадиола после короткой внутривенной инфузии 20 мг эстрадиола в водном растворе или инъекции эквимолярной внутримышечной дозы бензоата эстрадиола , валерата эстрадиола или ундецилата эстрадиола в масляном растворе у женщин. Более ранние моменты времени, чем 12 часов после инфузии внутривенного эстрадиола, не измерялись.

Источники:

Общий

Поглощение

Эстрадиол хорошо всасывается независимо от пути введения. Однако биодоступность эстрадиола существенно различается при разных путях введения. Пероральный эстрадиол имеет среднюю биодоступность около 5%, поэтому для достижения эффекта требуются относительно высокие дозы эстрадиола. Эстрадиол, вводимый в виде сложного эфира путем внутримышечной или подкожной инъекции, обладает полной биодоступностью.

Распределение

Эстрадиол быстро распределяется по организму, фаза распределения длится около 6 минут после внутривенной инъекции . Эстрадиол попадает в клетки посредством пассивной диффузии из-за его липофильности . Из-за связывания с ЭР эстрадиол преимущественно концентрируется в тканях с наибольшим содержанием ЭР. У животных эти ткани включают матку , влагалище , молочные железы , гипофиз , гипоталамус , другие мозга области , жировую ткань , печень и надпочечники , а также другие ткани. В отличие от эстрадиола, из-за низкого сродства к ЭР, эстрон не накапливается в тканях-мишенях. Было обнаружено, что эстрадиол проникает через гематоэнцефалический барьер у макак-резус . кг . Установлено, что объем распределения эстрадиола составляет от 0,85 до 1,17 л/ Однако в другом исследовании его объем распределения составил всего 0,082 ± 0,015 л/кг (4,8 л у женщин со средним весом 58,4 кг).

Что касается связывания с белками плазмы , эстрадиол слабо связывается с альбумином и прочно с ГСПГ, при этом примерно 97–98% эстрадиола связано с белками плазмы . В кровообращении примерно 38% эстрадиола связано с ГСПГ и 60% связано с альбумином, при этом от 2 до 3% находятся в свободном или несвязанном состоянии. Однако при пероральном приеме эстрадиола наблюдается увеличение продукции ГСПГ в печени и, следовательно, уровня ГСПГ (например, +50%), что приводит к относительному снижению фракции свободного эстрадиола. Поскольку биологически активен только свободный эстрадиол, который не связан с белками плазмы или ГСПГ, это может в некоторой степени снизить эффективность перорального эстрадиола. Однако исследование показало, что свободная фракция эстрадиола аналогична дозам эстрадиола для перорального и местного применения, что приводит к эквивалентным общим уровням эстрадиола.

Метаболизм

пути эстрадиола Метаболические у человека

Эстрадиол

Эстрона сульфат

Эстрона глюкуронид

2-гидроксиэстрон

Эстрон

4-гидроксиэстрон

2-метоксиэстрон

16α-гидроксиэстрон

4-метоксиэстрон

17-эпистриол

Эстриол

16-эпистриол

17β-HSD

ВОСТОК

СТС

УГТ1А3
УГТ1А9

CYP450

CYP450

КОМТ

CYP450

КОМТ

неопознанный

17β-HSD

неопознанный

Описание: Метаболические пути, в метаболизме эстрадиола участвующие и других природных эстрогенов (например, эстрона , эстриола ) у человека. Помимо метаболических превращений, показанных на схеме, конъюгация (например, сульфатирование и глюкуронидация ) происходит в случае эстрадиола и метаболитов эстрадиола, имеющих одну или несколько доступных гидроксильных (–ОН) групп . Источники: см. страницу шаблона.

Существует несколько основных путей эстрадиола метаболизма , которые происходят как в печени , так и в других тканях :

• Дегидрирование ( 17β-гидроксистероиддегидрогеназой 17β-HSD) в эстрон .
• Конъюгация с эстрогенсульфотрансферазами и УДФ-глюкуронилтрансферазами C3 и/или C17β, конъюгатами эстрогена такими как сульфат эстрона и глюкуронид эстрадиола.
• Гидроксилирование ферментами цитохрома P450 , такими как CYP1A1 и CYP3A4, в катехолэстрогены, такие как 2-гидроксиэстрон и 2-гидроксиэстрадиол, а также в 16-гидроксилированные эстрогены, такие как 16α-гидроксиэстрон и эстриол (16α-гидроксиэстрадиол).

Печень практически полностью отвечает за метаболизм эстрадиола.

Как дегидрирование эстрадиола с помощью 17β-HSD в эстрон, так и конъюгация в конъюгаты эстрогена являются обратимыми превращениями . Однако что касается сульфатирования и десульфатирования , превращение эстрона в сульфат эстрона является преобладающим по сравнению с обратной реакцией.

Эстрадиол также может обратимо превращаться в долгоживущие липоидные формы эстрадиола, такие как пальмитат эстрадиола и стеарат эстрадиола, в качестве второстепенного пути метаболизма.

период полувыведения эстрадиола, введенного посредством внутривенной инъекции, составляет 2 часа у мужчин и от 27 до 50 минут у женщин. Было обнаружено, что Другие способы введения эстрадиола, такие как пероральное введение или внутримышечные инъекции, имеют гораздо более длительный период полувыведения и продолжительность действия из-за (1) образования большого циркулирующего резервуара устойчивых к метаболизму конъюгатов эстрогена, которые могут быть обратно преобразованы в эстрадиол и/или или (2) образование медленно высвобождающихся депо .

Скорость метаболического клиренса эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона составляет 580 л/день/м. ² , 1050 л/день/м ² , и 80 л/день/м ² , соответственно.

Устранение

Однократная доза перорального эстрадиола валерата выводится 54% с мочой и 6% с калом . Значительное количество эстрадиола выводится также с желчью . эстрадиола в моче Метаболиты преимущественно присутствуют в виде конъюгатов эстрогена, включая глюкурониды и в меньшей степени сульфаты. Основными метаболитами эстрадиола в моче являются глюкуронид эстрона (13–30%), 2-гидроксиэстрон (2,6–10,1%), неизмененный эстрадиол (5,2–7,5%), эстриол (2,0–5,9%) и 16α-гидроксиэстрон (1,0%). –2,9%). После внутривенного введения меченого . эстрадиола женщинам почти 90% выводится с мочой и калом в течение 4–5 дней Энтерогепатическая рециркуляция вызывает задержку выведения эстрадиола.

См. также

• Фармакодинамика эстрадиола
• Фармакодинамика прогестерона
• Фармакокинетика прогестерона
• Фармакокинетика тестостерона

Дальнейшее чтение

• Вольф А.С., Шнайдер Х.П. (1989). Эстрогены в диагностике и терапии [ Эстрогены в диагностике и терапии ]. Издательство Спрингер. стр. 1–. ISBN  978-3-642-75101-1 .
• Куль Х. (сентябрь 1990 г.). «Фармакокинетика эстрогенов и прогестагенов». Зрелость . 12 (3): 171–97. дои : 10.1016/0378-5122(90)90003-О . ПМИД   2170822 .
• Лобо Р.А., Кассиденти Д.Л. (январь 1992 г.). «Фармакокинетика перорального 17 бета-эстрадиола». Джей Репрод Мед . 37 (1): 77–84. ПМИД   1548642 .
• О'Коннелл, МБ (сентябрь 1995 г.). «Фармакокинетические и фармакологические различия между различными продуктами эстрогена». Джей Клин Фармакол . 35 (9С): 18С–24С. дои : 10.1002/j.1552-4604.1995.tb04143.x . ПМИД   8530713 . S2CID   10159196 .
• Эттель М., Шиллингер Э. (1999). Эстрогены и антиэстрогены I: физиология и механизмы действия эстрогенов и антиэстрогенов . Springer Science & Business Media. ISBN  978-3-642-58616-3 .
• Эттель М., Шиллингер Э. (1999). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов . Springer Science & Business Media. ISBN  978-3-642-60107-1 .
• Куль Х (2000). «Фармакология эстрадиола и эстриола». Обзор менопаузы . 5 : 23–44.
• Руджеро Р.Дж., Ликис Ф.Е. (2002). «Эстроген: физиология, фармакология и препараты для заместительной терапии». J Акушерство и женское здоровье . 47 (3): 130–8. дои : 10.1016/S1526-9523(02)00233-7 . ПМИД   12071379 .
• Куль Х (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения» (PDF) . Климактерический . 8 (Приложение 1): 3–63. дои : 10.1080/13697130500148875 . ПМИД   16112947 . S2CID   24616324 .
• Барнс Р.Б., Леврант С.Г. (2007). «Фармакология эстрогенов». Лечение женщин в постменопаузе . стр. 767–777. дои : 10.1016/B978-012369443-0/50066-1 . ISBN  978-0-12-369443-0 .
• Фруццетти Ф, Тремольер Ф, Битцер Дж (2012). «Обзор разработки комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих эстрадиол: акцент на валерат эстрадиола/диеногест» . Гинекол. Эндокринол . 28 (5): 400–8. дои : 10.3109/09513590.2012.662547 . ПМК   3399636 . ПМИД   22468839 .
• Станчик Ф.З., Арчер Д.Ф., Бхавнани Б.Р. (2013). «Этинилэстрадиол и 17β-эстрадиол в комбинированных пероральных контрацептивах: фармакокинетика, фармакодинамика и оценка риска». Контрацепция . 87 (6): 706–27. дои : 10.1016/j.contraception.2012.12.011 . ПМИД   23375353 .