CYP1A1
| CYP1A1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CYP1A1 , AHH, AHRR, CP11, CYP1, P1-450, P450-C, P450DX, CYPIA1, цитохром P450, семейство 1, подсемейство A, член 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 108330 ; МГИ : 88588 ; Гомологен : 68062 ; Генные карты : CYP1A1 ; ОМА : CYP1A1 – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Цитохром P450, семейство 1, подсемейство А, полипептид 1 — белок [ 5 ] у человека это кодируется CYP1A1 геном . [ 6 ] Белок является членом цитохрома P450 . суперсемейства ферментов [ 7 ]
Функция
[ редактировать ]Метаболизм ксенобиотиков и лекарств
[ редактировать ]CYP1A1 участвует в I фазе метаболизма ксенобиотиков и лекарств (одним из его субстратов является теофиллин ). Его ингибирует гесперетин ( флавоноид, содержащийся в лайме, сладком апельсине), [ 8 ] фторхинолонами и макролидами и индуцированные ароматическими углеводородами . [ 9 ]
CYP1A1 также известен как AHH (арилуглеводородгидроксилаза). Он участвует в метаболической активации ароматических углеводородов ( полициклических ароматических углеводородов , ПАУ), например, бензо[а]пирена (BaP), превращая его в эпоксид . В этой реакции окисление бензо[а]пирена катализируется CYP1A1 с образованием BaP-7,8-эпоксида, который может быть дополнительно окислен эпоксидгидролазой ( EH) с образованием BaP-7,8-дигидродиола. Наконец, CYP1A1 катализирует это промежуточное соединение с образованием BaP-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксида , который является канцерогеном . [ 9 ]
Однако эксперимент in vivo на мышах с дефицитом генов показал, что гидроксилирование бензо[а]пирена с помощью CYP1A1 может оказывать общий защитный эффект на ДНК, а не способствовать потенциально канцерогенным модификациям ДНК. Этот эффект, вероятно, связан с тем, что CYP1A1 обладает высокой активностью в слизистой оболочке кишечника и, таким образом, ингибирует проникновение поступившего с пищей бензо[а]пиренового канцерогена в системный кровоток. [ 10 ]
Метаболизм CYP1A1 различных чужеродных агентов до канцерогенов вовлечен в формирование различных типов рака человека. [ 11 ] [ 12 ]
Метаболизм эндогенных агентов
[ редактировать ]CYP1A1 также метаболизирует полиненасыщенные жирные кислоты в сигнальные молекулы, обладающие как физиологической, так и патологической активностью. CYP1A1 обладает монооксигеназной активностью, заключающейся в том, что он метаболизирует арахидоновую кислоту до 19-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (19-НЕТЕ) (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ), но также обладает эпоксигеназной активностью, заключающейся в том, что он метаболизирует докозагексаеновую кислоту в эпоксиды , в первую очередь 19 R ,20 S -эпоксиэйкозапентаеновую кислоту. и изомеры 19 S ,20 R -эпоксиэйкозапентаеновой кислоты (названные 19,20-EDP) и аналогичным образом метаболизирует эйкозапентаеновую кислоту до эпоксидов, в первую очередь изомеров 17 R ,18 S -эйкозатетраеновой кислоты и 17 S ,18 R -изомеров эйкозатетраеновой кислоты (названных 17,18 -ЕЭК). [ 13 ] синтез 12( S )-HETE с помощью CYP1A1. Также был продемонстрирован [ 14 ] 19-HETE является ингибитором 20-HETE, сигнальной молекулы широкого действия, например, она сужает артериолы , повышает кровяное давление, способствует воспалительным реакциям и стимулирует рост различных типов опухолевых клеток; однако in vivo способность и значение 19-HETE в ингибировании 20-HETE не были продемонстрированы.
Метаболиты EDP ( эпоксидокозапентаеновая кислота ) и EEQ ( эпоксиэйкозатетраеновая кислота ) обладают широким спектром активности. В различных моделях животных и исследованиях in vitro на тканях животных и человека они уменьшают гипертонию и восприятие боли; подавлять воспаление; ингибируют ангиогенез , миграцию эндотелиальных клеток и пролиферацию эндотелиальных клеток; и подавляют рост и метастазирование клеточных линий рака молочной железы и простаты человека. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Предполагается, что метаболиты EDP и EEQ функционируют у людей так же, как и на животных моделях, и что, будучи продуктами жирных кислот омега-3 , докозагексаеновой кислоты и эйкозапентаеновой кислоты, метаболиты EDP и EEQ способствуют многим полезным эффектам, приписываемым к пищевым омега-3 жирным кислотам. [ 15 ] [ 18 ] [ 19 ] Метаболиты EDP и EEQ недолговечны, инактивируются в течение нескольких секунд или минут после образования эпоксидгидролазами , особенно растворимой эпоксидгидролазой , и поэтому действуют локально. CYP1A1 является одним из основных внепеченочных ферментов цитохрома P450; он не считается основным фактором, способствующим образованию указанных эпоксидов. [ 18 ] но может действовать локально в определенных тканях, таких как кишечник, и при некоторых видах рака.
Регулирование
[ редактировать ]Экспрессия гена CYP1A1, наряду с экспрессией генов CYP1A2 / 1B1 , регулируется гетеродимерным фактором транскрипции, который состоит из арилуглеводородного рецептора , лиганд-активируемого фактора транскрипции и ядерного транслокатора арилуглеводородного рецептора . [ 20 ] Кроме того, в кишечнике, но не в печени, экспрессия CYP1A1 зависит от TOLL-подобного рецептора 2 ( TLR2 ). [ 21 ] который распознает бактериальные поверхностные структуры, такие как липотейхоевая кислота . , что супрессор опухоли р53 Кроме того, было показано влияет на экспрессию CYP1A1 , модулируя тем самым метаболическую активацию некоторых канцерогенов окружающей среды, таких как ПАУ. [ 22 ]
Полиморфизмы
[ редактировать ]несколько полиморфизмов В CYP1A1 было идентифицировано CYP1A1 , некоторые из которых приводят к более высокой индуцируемой активности AHH. Полиморфизмы включают: [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]
- M1, T → C Замена по нуклеотиду 3801 в 3'-некодирующей области
- Замена M2, A → G в нуклеотиде 2455, приводящая к замене аминокислоты изолейцина на валин в кодоне 462 .
- Замена M3, T → C по нуклеотиду 3205 в 3'-некодирующей области
- M4, C → Замена в нуклеотиде 2453, приводящая к замене аминокислоты треонина на аспарагин в кодоне 461.
Высоко индуцируемые формы CYP1A1 связаны с повышенным риском рака легких у курильщиков. (Ссылка = Kellerman et al. , New Eng J Med 1973:289;934-937) У заядлых курильщиков с восприимчивым генотипом CYP1A1 риск развития рака легких в семь раз выше, чем у заядлых курильщиков с нормальным генотипом.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000140465 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032315 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Кавадзири К. (1999). «CYP1A1». Научные публикации МАИР (148): 159–72. ПМИД 10493257 .
- ^ Нельсон Д.Р., Зельдин Д.К., Хоффман С.М., Малтаис Л.Дж., Уэйн Х.М., Неберт Д.В. (январь 2004 г.). «Сравнение генов цитохрома P450 (CYP) из геномов мыши и человека, включая рекомендации по номенклатуре генов, псевдогенов и вариантов альтернативного сплайсинга». Фармакогенетика . 14 (1): 1–18. дои : 10.1097/00008571-200401000-00001 . ПМИД 15128046 .
- ^ Смит Дж., Стаббинс М.Дж., Харрис Л.В., Вольф Ч.Р. (декабрь 1998 г.). «Молекулярная генетика суперсемейства монооксигеназ цитохрома P450 человека». Ксенобиотика . 28 (12): 1129–65. дои : 10.1080/004982598238868 . ПМИД 9890157 .
- ^ Бригульо, М.; Грелия, С.; Малагути, М.; Серпе, Л.; Канапаро, Р.; Делл'Оссо, Б.; Галентино, Р.; Де Мишель, С.; Дина, Чехия; Порта, М.; Банфи, Г. (2018). «Пищевые биоактивные соединения и их влияние на фармакокинетические/фармакодинамические профили лекарств» . Фармацевтика . 10 (4): 277. doi : 10.3390/pharmaceutics10040277 . ПМК 6321138 . ПМИД 30558213 .
- ^ Перейти обратно: а б Бересфорд АП (1993). «CYP1A1: друг или враг?». Обзоры метаболизма лекарств . 25 (4): 503–17. дои : 10.3109/03602539308993984 . ПМИД 8313840 .
- ^ Уно С., Далтон Т.П., Деркенн С., Карран С.П., Миллер М.Л., Шерцер Х.Г., Неберт Д.В. (май 2004 г.). «Поральное воздействие бензо[а]пирена на мышей: детоксикация индуцируемым цитохромом P450 более важна, чем метаболическая активация». Молекулярная фармакология . 65 (5): 1225–37. дои : 10.1124/моль.65.5.1225 . ПМИД 15102951 . S2CID 24627183 .
- ^ Бадал С., Делгода Р. (июль 2014 г.). «Роль модуляции экспрессии и активности CYP1A1 в химиопрофилактике». Журнал прикладной токсикологии . 34 (7): 743–53. дои : 10.1002/jat.2968 . ПМИД 24532440 . S2CID 7634080 .
- ^ Го РЕ, Хван К.А., Чхве К.С. (март 2015 г.). «Семейство цитохромов P450 1 и рак». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 147 : 24–30. дои : 10.1016/j.jsbmb.2014.11.003 . ПМИД 25448748 . S2CID 19395455 .
- ^ Вестфаль С., Конкель А., Шунк WH (ноябрь 2011 г.). «CYP-эйкозаноиды — новая связь между жирными кислотами омега-3 и сердечно-сосудистыми заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 99–108. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001 . ПМИД 21945326 .
- ^ Нгуен, Швейцария; Бреннер, С; Хаттари, Н.; Атанасов А.Г.; Дирш, В.М. (сентябрь 2016 г.). «Взаимодействие AHR/CYP1A1 вызывает нарушение лимфатического барьера в сфероидах рака молочной железы, индуцируя синтез 12 (S)-HETE» . Хум Мол Жене . 27 : ddw329. дои : 10.1093/hmg/ddw329 . ПМИД 27677308 .
- ^ Перейти обратно: а б Флеминг I (октябрь 2014 г.). «Фармакология оси цитохром P450 эпоксигеназа/растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой и сердечно-сосудистой системе» . Фармакологические обзоры . 66 (4): 1106–40. дои : 10.1124/пр.113.007781 . ПМИД 25244930 .
- ^ Чжан Г., Кодани С., Гамак Б.Д. (январь 2014 г.). «Стабилизированные эпоксигенированные жирные кислоты регулируют воспаление, боль, ангиогенез и рак» . Прогресс в исследованиях липидов . 53 : 108–23. дои : 10.1016/j.plipres.2013.11.003 . ПМЦ 3914417 . ПМИД 24345640 .
- ^ Хэ Дж, Ван С, Чжу Ю, Ай Д (декабрь 2015 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: потенциальная мишень метаболических заболеваний» . Журнал диабета . 8 (3): 305–13. дои : 10.1111/1753-0407.12358 . ПМИД 26621325 .
- ^ Перейти обратно: а б с Вагнер К., Вито С., Инджеоглу Б., Гамак Б.Д. (октябрь 2014 г.). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в передаче ноцицептивных сигналов» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 113–115: 2–12. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2014.09.001 . ПМЦ 4254344 . ПМИД 25240260 .
- ^ Фишер Р., Конкель А., Мелинг Х., Блосси К., Гапелюк А., Вессель Н., фон Шаки С., Дехенд Р., Мюллер Д.Н., Роте М., Люфт ФК, Вейландт К., Шунк В.Х. (март 2014 г.). «Пищевые жирные кислоты омега-3 модулируют профиль эйкозаноидов у человека главным образом посредством CYP-эпоксигеназного пути» . Журнал исследований липидов . 55 (6): 1150–1164. дои : 10.1194/jlr.M047357 . ПМК 4031946 . ПМИД 24634501 .
- ^ Ма Q, Лу AY (июль 2007 г.). «Индукция CYP1A и оценка риска для человека: развивающаяся история исследований in vitro и in vivo». Метаболизм и распределение лекарств . 35 (7): 1009–16. дои : 10.1124/dmd.107.015826 . ПМИД 17431034 . S2CID 7512239 .
- ^ До К.Н., Финк Л.Н., Дженсен Т.Е., Готье Л., Парлесак А. (2012). «TLR2 контролирует детоксикацию кишечных канцерогенов с помощью CYP1A1» . ПЛОС ОДИН . 7 (3): e32309. Бибкод : 2012PLoSO...732309D . дои : 10.1371/journal.pone.0032309 . ПМК 3307708 . ПМИД 22442665 .
- ^ Вохак, Л.Е.; Крайс, AM; Кучаб, Дж. Э.; Стертманн, Дж.; Овребо, С.; Филлипс, Д.Х.; Арльт, В.М. (2016). «Канцерогенные полициклические ароматические углеводороды индуцируют CYP1A1 в клетках человека посредством p53-зависимого механизма» . Арка Токсикол . 90 (2): 291–304. дои : 10.1007/s00204-014-1409-1 . ПМК 4748000 . ПМИД 25398514 .
- ^ Петерсен Д.Д., МакКинни С.Э., Икея К., Смит Х.Х., Бэйл А.Е., Макбрайд О.В., Неберт Д.В. (апрель 1991 г.). «Ген CYP1A1 человека: косегрегация фенотипа индуцируемости фермента и RFLP» . Американский журнал генетики человека . 48 (4): 720–5. ПМК 1682951 . ПМИД 1707592 .
- ^ Косма Дж., Крофтс Ф., Тайоли Э., Тониоло П., Гарте С. (1993). «Связь между генотипом и функцией гена CYP1A1 человека». Журнал токсикологии и гигиены окружающей среды . 40 (2–3): 309–16. Бибкод : 1993JTEH...40..309C . дои : 10.1080/15287399309531796 . ПМИД 7901425 .
- ^ Крофтс Ф., Тайоли Э., Трахман Дж., Косма Г.Н., Карри Д., Тониоло П., Гарте С.Дж. (декабрь 1994 г.). «Функциональное значение различных генотипов CYP1A1 человека». Канцерогенез . 15 (12): 2961–3. дои : 10.1093/carcin/15.12.2961 . ПМИД 8001264 .
- ^ Киёхара С., Хирохата Т., Инуцука С. (январь 1996 г.). «Взаимосвязь между арилкарбонгидроксилазой и полиморфизмом гена CYP1A1» . Японский журнал исследований рака . 87 (1): 18–24. дои : 10.1111/j.1349-7006.1996.tb00194.x . ПМК 5920980 . ПМИД 8609043 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Нельсон Д.Р., Зельдин Д.К., Хоффман С.М., Малтаис Л.Дж., Уэйн Х.М., Неберт Д.В. (январь 2004 г.). «Сравнение генов цитохрома P450 (CYP) из геномов мыши и человека, включая рекомендации по номенклатуре генов, псевдогенов и вариантов альтернативного сплайсинга». Фармакогенетика . 14 (1): 1–18. дои : 10.1097/00008571-200401000-00001 . ПМИД 15128046 .
- Массон Л.Ф., Шарп Л., Коттон С.С., Литтл Дж. (май 2005 г.). «Полиморфизм гена цитохрома P-450 1A1 и риск рака молочной железы: обзор HuGE» . Американский журнал эпидемиологии . 161 (10): 901–15. дои : 10.1093/aje/kwi121 . ПМИД 15870154 .
- Хильдебрандт А.Г., Шварц Д., Крузекопф С., Клееберг У., Корни I (2007). «Вспоминая P446. P4501A1 (CYP1A1) выбирает клиническое применение». Обзоры метаболизма лекарств . 39 (2–3): 323–41. дои : 10.1080/03602530701498026 . ПМИД 17786624 . S2CID 9153325 .
