CYP2R1
| CYP2R1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CYP2R1 , цитохром P450, семейство 2, подсемейство R, член 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 608713 ; МГИ : 2449771 ; Гомологен : 75210 ; Генные карты : CYP2R1 ; ОМА : CYP2R1 – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
CYP2R1 представляет собой цитохром P450 2R1 , фермент , который является основной 25-гидроксилазой витамина D. [ 5 ] [ 6 ] У человека он кодируется CYP2R1, геном расположенным на хромосоме 11p15.2. [ 7 ] Он экспрессируется в эндоплазматическом ретикулуме печени , , где выполняет первый этап активации витамина D катализируя образование 25-гидроксивитамина D. [ 8 ]
Активностью 25-гидроксилазы витамина D обладают и некоторые другие ферменты цитохрома Р450, в частности CYP27A1 , который обнаружен в митохондриях . [ 8 ] [ 9 ]
Функция
[ редактировать ]
CYP2R1 является членом цитохрома P450 . суперсемейства ферментов [ 10 ] Белки цитохрома P450 представляют собой монооксигеназы, которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтезе холестерина, стероидов и других липидов. [ 10 ]
CYP2R1 присутствует в эндоплазматическом ретикулуме печени ( микросомальная фракция). Он обладает 25-гидроксилазной активностью, которая превращает холекальциферол (витамин D3 ) в кальцифедиол (25-гидроксивитамин D3 , также известный как кальцидиол), основную циркулирующую форму витамина. [ 8 ] [ 9 ] CYP2R1 также гидроксилирует эргокальциферол (витамин D2 ) , полученный из пищевых источников, в 25-гидроксивитамин D2 ( эркальцидиол). [ 8 ] Эти 25-гидроксилированные формы витамина D, известные вместе как 25(OH)D, прочно связываются с белком, связывающим витамин D, в крови и являются основными циркулирующими формами витамина D. Их обычно измеряют для определения статуса витамина D у человека. и установить дефицит витамина D. [ 11 ]
Кальцифедиол впоследствии превращается под действием 25-гидроксивитамин D3-1-альфа-гидроксилазы в кальцитриол , активную форму витамина D3 , которая связывается с рецептором витамина D (VDR) и опосредует большинство физиологических гормональных действий витамина D. [ 5 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Превращение витамина D, особенно холекальциферола, в 25(OH)D (кальцифедиол) является одним из ключевых этапов гормональной системы витамина D. Ранее считалось, что ферментативная активность CYP2R1, обеспечивающая этот процесс, конститутивно выражена и стабильна, так что уровень 25(OH)D в сыворотке крови является показателем снабжения витамином D. [ 9 ]
Теперь известно, что CYP2R1 регулируется, при этом вариации в экспрессии и активности CYP2R1 влияют на циркулирующий 25(OH)D. [ 9 ] Низкие уровни активности CYP2R1 были обнаружены после 24-часового голодания , при ожирении 1 и 2 типа . , диабете [ 12 ] и снижаются глюкокортикоидами , такими как дексаметазон . [ 9 ] Известно, что эти состояния связаны с низким уровнем 25(OH)D в крови, при этом даже большие дозы витамина D могут не вызвать улучшения, что можно объяснить низкой активностью ферментов. [ 9 ]
Полиморфные вариации CYP2R1
[ редактировать ]Полиморфные вариации гена CYP2R1 оказывают наибольшее влияние на индивидуальные концентрации 25(OH)D в сыворотке по сравнению с другими вариациями гена. [ 13 ] Наследственная мутация в гене CYP2R1 L99P, приводящая к замене пролина на остаток лейцина в кодоне 99, устраняет активность фермента и связана с витамин D-зависимым рахитом IB типа. Другой вариант - K242N, где лизин в положении 242 заменен аспарагином , дает аналогичный фенотип. [ 14 ] Симптомами являются низкий уровень 25(OH)D в крови и классические симптомы дефицита витамина D. [ 5 ] [ 15 ]
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [ § 1 ]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «ВитаминDSynthesis_WP1531» .
Исследования на мышах
[ редактировать ]Модельные организмы использовались при изучении функции CYP2R1. Мыши были получены с нокаутом Cyp2r1 , а также Cyp2r1 и Cyp27a1 . [ 16 ] Линия мышей с условным нокаутом под названием Cyp2r1. tm1b(EUCOMM)Wtsi был создан, и животные прошли стандартизированный фенотипический скрининг . [ 17 ] [ 18 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000186104 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: Ensembl, выпуск 89: ENSMUSG00000030670 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б с Ченг Дж.Б., Мотола Д.Л., Мангельсдорф DJ, Рассел Д.В. (сентябрь 2003 г.). «Деорфанизация цитохрома P450 2R1: микросомальная 25-гидроксилаза витамина D» . J Биол Хим . 278 (39): 38084–93. дои : 10.1074/jbc.M307028200 . ПМК 4450819 . ПМИД 12867411 .
- ^ Ченг Дж.Б., Левин М.А., Bell NH, Мангельсдорф DJ, Рассел Д.В. (май 2004 г.). «Генетические доказательства того, что человеческий фермент CYP2R1 является ключевой 25-гидроксилазой витамина D» . Proc Natl Acad Sci США . 101 (20): 7711–5. Бибкод : 2004PNAS..101.7711C . дои : 10.1073/pnas.0402490101 . ПМК 419671 . ПМИД 15128933 .
- ^ «Ген Энтрез: цитохром P450 CYP2R1, семейство 2, подсемейство R, полипептид 1» .
- ^ Перейти обратно: а б с д Бикле Д.Д. (март 2014 г.). «Метаболизм витамина D, механизм действия и клиническое применение» . Химия и биология . 21 (3): 319–29. doi : 10.1016/j.chembiol.2013.12.016 . ПМК 3968073 . ПМИД 24529992 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Бульон Р., Бикле Д. (ноябрь 2019 г.). «Пересмотренный метаболизм витамина D: падение догм» . Журнал исследований костей и минералов (обзор). 34 (11): 1985–1992. дои : 10.1002/jbmr.3884 . ПМК 9000993 . ПМИД 31589774 .
- ^ Перейти обратно: а б Нельсон Д.Р. (декабрь 2002 г.). «Сравнение P450 человека и фугу: 420 миллионов лет эволюции P450 позвоночных». Арх Биохим Биофиз . 409 (1): 18–24. дои : 10.1016/S0003-9861(02)00553-2 . ПМИД 12464240 .
- ^ «Кабинет БАД-Витамин Д» . ods.od.nih.gov . 9 октября 2020 г. Проверено 7 марта 2021 г.
- ^ Рамос-Лопес Э., Брюк П., Янсен Т. и др. (2008). «Ген CYP2R1 (витамин D-25-гидроксилаза) связан с предрасположенностью к диабету 1 типа и уровнем витамина D у немцев». Метаб. диабета. Рез. Преподобный . 23 (8): 631–6. дои : 10.1002/dmrr.719 . ПМИД 17607662 . S2CID 376070 .
- ^ Манусаки Д., Даддинг Т., Хаворт С., Сюй Ю.Х., Лю К.Т., Медина-Гомез С. и др. (декабрь 2018 г.). «Низкочастотная вариация синонимического кодирования в CYP2R1 оказывает большое влияние на уровень витамина D и риск рассеянного склероза» . Американский журнал генетики человека . 103 (6): 1053. doi : 10.1016/j.ajhg.2018.11.010 . ПМК 6288274 . ПМИД 30526863 .
- ^ Тэчер Т.Д., Левин М.А. (октябрь 2017 г.). «Мутации CYP2R1, вызывающие рахит с дефицитом витамина D». J Стероид Биохим Мол Биол . 173 : 333–336. дои : 10.1016/j.jsbmb.2016.07.014 . ПМИД 27473561 . S2CID 1693344 .
- ^ Молин А., Видеманн А., Демерс Н., Кауфманн М., До Као Дж., Майнард Л. и др. (сентябрь 2017 г.). «Витамин D-зависимый рахит типа 1B (дефицит 25-гидроксилазы): редкое заболевание или неправильно диагностированное состояние?» . Журнал исследований костей и минералов . 32 (9): 1893–1899. дои : 10.1002/jbmr.3181 . ПМИД 28548312 .
- ^ Чжу Дж.Г., Очалек Дж.Т., Кауфманн М., Джонс Дж., Делука Х.Ф. (сентябрь 2013 г.). «CYP2R1 является основным, но не исключительным, участником производства 25-гидроксивитамина D in vivo» . Proc Natl Acad Sci США . 110 (39): 15650–5. Бибкод : 2013PNAS..11015650Z . дои : 10.1073/pnas.1315006110 . ПМЦ 3785760 . ПМИД 24019477 .
- ^ «Подробности мышиного гена Cyp2r1» . www.mousephenotype.org . Международный консорциум по фенотипированию мышей . Проверено 8 марта 2021 г.
- ^ Скарнес В.К., Розен Б., Вест А.П., Кутсуракис М., Бушелл В., Айер В. и др. (июнь 2011 г.). «Ресурс с условным нокаутом для полногеномного исследования функции генов мыши» . Природа . 474 (7351): 337–42. дои : 10.1038/nature10163 . ПМЦ 3572410 . ПМИД 21677750 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- человека CYP2R1 Расположение генома CYP2R1 и страница сведений о гене в браузере генома UCSC .
