✖


Jump to content

Тетрагидробиоптерин

«BH4» перенаправляется сюда. Чтобы узнать об анионе, см. Боргидрид . Издание еврейской Библии см. в Biblia Hebraica Stuttgartensia .
Тетрагидробиоптерин
В : сапроптерин
Клинические данные
Торговые названия Куван, Биоптен
Другие имена Сапроптерина гидрохлорид ( JAN JP ), Сапроптерина дигидрохлорид ( США, США )
AHFS / Drugs.com Монография
Медлайн Плюс а608020
Данные лицензии
Беременность
категория
Маршруты
администрация 		Через рот
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Период полувыведения 4 часа (здоровые взрослые)
6–7 часов ( пациенты с ФКУ )
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЕМБЛ
PDB-лиганд
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.164.121 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C9H15N5OC9H15N5O3
Молярная масса 241.251  g·mol −1
3D model ( JSmol )
 ☒Н проверятьИ  (что это?)   (проверять)

Тетрагидробиоптерин ( BH 4 , THB ), также известный как сапроптерин (МНН), [5] [6] является кофактором ферментов гидроксилазы трех ароматических аминокислот , [7] используется при расщеплении аминокислоты фенилаланина и в биосинтезе нейромедиаторов мелатонина серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ), , дофамина , норадреналина ( норадреналина), адреналина (адреналина) и является кофактором выработки оксида азота . (NO) синтазами оксида азота. [8] [9] (дигидроптеридинредуктаза) По химической структуре его структура представляет собой восстановленное производное птеридина (хиноноид дигидробиоптерин). [10] [ нужна ссылка ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Тетрагидробиоптерин выпускается в виде таблеток для перорального применения в форме дигидрохлорида сапроптерина (BH4*2HCL). [11] [3] [4] Он был одобрен для использования в США в качестве планшета в декабре 2007 года. [12] [13] и в виде порошка в декабре 2013 г. [14] [13] Он был одобрен для использования в Европейском Союзе в декабре 2008 года. [4] Канада в апреле 2010 года, [2] и Япония в июле 2008 года. [13] Он продается под торговыми марками Куван и Биоптен . [4] [3] [13] Типичная стоимость лечения пациента с помощью Кувана составляет 100 000 долларов США в год. [15] BioMarin владеет патентом на Куван как минимум до 2024 года, но Par Pharmaceutical имеет право на производство генерической версии к 2020 году. [16]

Сапроптерин показан при дефиците тетрагидробиоптерина, вызванном дефицитом GTP-циклогидролазы I (GTPCH) или дефицитом 6-пирувоилтетрагидроптерин-синтазы (PTPS). [17] Кроме того, BH4*2HCL одобрен FDA для использования при фенилкетонурии (ФКУ) наряду с диетическими мерами. [18] Однако большинство людей с фенилкетонурией практически не получают пользы от BH4*2HCL. [19]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Наиболее распространенные побочные эффекты , наблюдаемые более чем у 10% людей, включают головную боль, насморк или заложенность носа. Диарея и рвота также встречаются относительно часто и наблюдаются как минимум у 1% людей. [20]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Исследования взаимодействия не проводились. Из-за своего механизма тетрагидробиоптерин может взаимодействовать с ингибиторами дигидрофолатредуктазы , такими как метотрексат и триметоприм , а также с препаратами, повышающими уровень NO, такими как нитроглицерин , молсидомин , миноксидил и ингибиторы ФДЭ5 . Сочетание тетрагидробиоптерина с леводопой может привести к повышению возбудимости. [20]

Функции

[ редактировать ]

Тетрагидробиоптерин играет множество ролей в биохимии человека. Основной из них — преобразование аминокислот, таких как фенилаланин, тирозин и триптофан, в предшественники дофамина и серотонина, основных моноаминовых нейротрансмиттеров. [21] Он действует как кофактор , необходимый для активности ферментов в качестве катализатора, в основном гидроксилаз . [7]

Кофактор триптофангидроксилазы

[ редактировать ]
Дополнительная информация: Триптофангидроксилаза.

Тетрагидробиоптерин является кофактором триптофангидроксилазы (TPH) для превращения L-триптофана (TRP) в 5-гидрокситриптофан (5-HTP).

Кофактор фенилаланингидроксилазы

[ редактировать ]

Фенилаланингидроксилаза (PAH) катализирует превращение L-фенилаланина (PHE) в L-тирозин (TYR). Таким образом, дефицит тетрагидробиоптерина может вызвать накопление токсичного L-фенилаланина, что проявляется в виде серьезных неврологических проблем, наблюдаемых при фенилкетонурии .

Кофактор тирозингидроксилазы

[ редактировать ]

Тирозингидроксилаза (ТН) катализирует превращение L-тирозина в L-ДОФА (ДОФА), который является предшественником дофамина . Дофамин является жизненно важным нейромедиатором и предшественником норадреналина и адреналина . Таким образом, дефицит BH4 может привести к системному дефициту дофамина, норадреналина и адреналина. Фактически, одним из основных состояний, которые могут возникнуть в результате дефицита BH4, связанного с GTPCH, является дофамин-зависимая дистония ; [22] в настоящее время это состояние обычно лечат карбидопой/леводопой , которая напрямую восстанавливает уровень дофамина в мозге.

Кофактор синтазы оксида азота

[ редактировать ]

Синтаза оксида азота (NOS) катализирует превращение гуанидинового азота L-аргинина (L-Arg) в оксид азота (NO). Помимо прочего, оксид азота участвует в расширении сосудов , что улучшает систематический кровоток. Роль BH4 в этом ферментативном процессе настолько важна, что некоторые исследования указывают на дефицит BH4 – и, следовательно, оксида азота – как основную причину нейрососудистой дисфункции, которая является отличительной чертой заболеваний, связанных с кровообращением, таких как диабет . [23] В качестве кофактора синтазы оксида азота добавление тетрагидробиоптерина показало положительные результаты в лечении эндотелиальной дисфункции в экспериментах на животных и клинических испытаниях, хотя склонность BH4 к окислению до BH2 остается проблемой. [24]

Кофактор эфирной липидоксидазы

[ редактировать ]

Эфирлипидоксидаза ( алкилглицеринмонооксигеназа , AGMO) катализирует превращение 1-алкил-sn-глицерина в 1-гидроксиалкил-sn-глицерин .

История

[ редактировать ]

Было обнаружено, что тетрагидробиоптерин играет роль ферментативного кофактора. Первым ферментом, использующим тетрагидробиоптерин, является фенилаланингидроксилаза (ПАУ). [25]

Биосинтез и переработка

[ редактировать ]

Тетрагидробиоптерин биосинтезируется из гуанозинтрифосфата (GTP) посредством трех химических реакций, опосредованных ферментами GTP-циклогидролазой I (GTPCH), 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазой (PTPS) и сепиаптеринредуктазой (SR). [26]

BH4 может быть окислен в результате одной или двух электронных реакций с образованием радикала BH4 или BH3 и BH2 соответственно. Исследования показывают, что аскорбиновая кислота (также известная как аскорбат или витамин С ) может восстанавливать радикал BH3 до BH4. [27] предотвращение реакции радикала BH3 с другими свободными радикалами ( в частности, с супероксидом и пероксинитритом ). Без этого процесса рециркуляции происходит разобщение эндотелиального фермента синтазы оксида азота (eNOS) и снижение биодоступности сосудорасширяющего оксида азота , создавая форму эндотелиальной дисфункции . [28] В ходе этого процесса аскорбиновая кислота окисляется до дегидроаскорбиновой кислоты , хотя ее можно переработать обратно в аскорбиновую кислоту.

Фолиевая кислота и ее метаболиты, по-видимому, особенно важны для рециркуляции связывания BH4 и NOS. [29]

Исследовать

[ редактировать ]

Помимо исследований ФКУ, тетрагидробиоптерин участвовал в клинических испытаниях, изучающих другие подходы к решению состояний, возникающих в результате дефицита тетрагидробиоптерина. К ним относятся аутизм , депрессия , [30] СДВГ , гипертония , эндотелиальная дисфункция и хроническая болезнь почек . [31] [32] Экспериментальные исследования показывают, что тетрагидробиоптерин регулирует недостаточное производство оксида азота при сердечно-сосудистых заболеваниях и способствует реакции на воспаление и повреждение, например, при боли из-за повреждения нерва. Исследование пациентов с фенилкетонурией, профинансированное BioMarin в 2015 году, показало, что у тех, кто ответил на тетрагидробиоптерин, также наблюдалось уменьшение симптомов СДВГ. [33]

Депрессия

[ редактировать ]

В психиатрии было высказано предположение, что тетрагидробиоптерин участвует в патофизиологии депрессии, хотя доказательства на сегодняшний день неубедительны. [34]

Аутизм

[ редактировать ]

В 1997 году было опубликовано небольшое пилотное исследование эффективности тетрагидробиоптерина (BH4) в облегчении симптомов аутизма, в результате которого был сделан вывод, что он «может быть полезен для подгруппы детей с аутизмом» и что необходимы двойные слепые исследования, поскольку Это исследования, в которых измеряются результаты в течение более длительного периода времени. [35] В 2010 году Фрай и др. опубликовал статью, в которой пришел к выводу, что это безопасно, а также отметил, что «несколько клинических испытаний показали, что лечение BH4 улучшает симптоматику РАС у некоторых людей». [36]

Сердечно-сосудистые заболевания

[ редактировать ]

Поскольку выработка оксида азота важна для регуляции артериального давления и кровотока, играя тем самым значительную роль в сердечно-сосудистых заболеваниях, тетрагидробиоптерин является потенциальной терапевтической мишенью. В эндотелиальной выстилке кровеносных сосудов эндотелиальная синтаза оксида азота зависит от доступности тетрагидробиоптерина. [37] Увеличение количества тетрагидробиоптерина в эндотелиальных клетках за счет увеличения уровней биосинтетического фермента GTPCH может поддерживать функцию эндотелиальной синтазы оксида азота в экспериментальных моделях болезненных состояний, таких как диабет, [38] атеросклероз и гипоксическая легочная гипертензия. [39] Однако лечение людей с ишемической болезнью сердца пероральным тетрагидробиоптерином ограничено окислением тетрагидробиоптерина до неактивной формы дигидробиоптерина , что оказывает незначительное влияние на функцию сосудов. [40]

Нейропротекция при пренатальной гипоксии

[ редактировать ]

Истощение тетрагидробиоптерина происходит в гипоксическом мозге и приводит к выработке токсинов. Доклинические исследования на мышах показали, что лечение пероральным тетрагидробиоптерином смягчает токсическое воздействие гипоксии на развивающийся мозг, в частности улучшая развитие белого вещества у животных с гипоксией. [41]

Запрограммированная гибель клеток

[ редактировать ]

Было обнаружено, что GTPCH (GCH1) и тетрагидробиоптерин играют второстепенную роль, защищая от гибели клеток в результате ферроптоза на клеточных моделях, ограничивая образование токсичных перекисей липидов . [42] Тетрагидробиоптерин действует как мощный диффузионный антиоксидант , который противостоит окислительному стрессу. [43] и обеспечивает выживание раковых клеток за счет стимулирования ангиогенеза. [44]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Применение Сапроптерина (Кувана) во время беременности» . Наркотики.com . 17 мая 2019 года . Проверено 4 марта 2020 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б «Информация о продукции Куван» . Здоровье Канады . 25 апреля 2012 года . Проверено 24 июня 2022 г.
  3. ^ Перейти обратно: а б с «Кувансапроптерина дигидрохлорид таблетка Кувансапроптерина дигидрохлорид порошок, для раствора Кувансапроптерина дигидрохлорид порошок, для приготовления раствора» . ДейлиМед . 13 декабря 2019 года . Проверено 4 марта 2020 г.
  4. ^ Перейти обратно: а б с д «Куван ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 4 марта 2020 г. Проверено 4 марта 2020 г.
  5. ^ «Сапроптерин» . Наркотики.com . 28 февраля 2020 г. Проверено 4 марта 2020 г.
  6. ^ «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН)» . Фимеа . Проверено 4 марта 2020 г.
  7. ^ Перейти обратно: а б Каппок Т.Дж., Карадонна Дж.П. (ноябрь 1996 г.). «Птерин-зависимые гидроксилазы аминокислот». Химические обзоры . 96 (7): 2659–2756. дои : 10.1021/CR9402034 . ПМИД   11848840 .
  8. ^ Кавалери и др. Концентрации неоптерина и биоптерина в крови у пациентов с депрессией: систематический обзор и метаанализ. Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии , 2023. 120:110633. http://dx.doi.org/10.1016/j.pnpbp.2022.110633
  9. ^ Чалка Дж (2006). «Роль оксида азота в гипоталамическом контроле высвобождения ЛГРГ и окситоцина, сексуального поведения и старения нейронов ЛГРГ и окситоцина» . Folia Histochemica et Cytobiologica . 44 (1): 3–12. ПМИД   16584085 .
  10. ^ Бхагаван Н.В. (2015). Основы медицинской биохимии в клинических случаях, 2-е издание . США: Эльзевир. п. 256. ИСБН  978-0-12-416687-5 .
  11. ^ Шауб Дж., Даумлинг С., Куртиус Х.К., Нидервизер А., Бартоломе К., Висконтини М. и др. (август 1978 г.). «Тетрагидробиоптериновая терапия атипичной фенилкетонурии вследствие дефектного биосинтеза дигидробиоптерина» . Архив болезней в детстве . 53 (8): 674–6. дои : 10.1136/adc.53.8.674 . ПМК   1545051 . ПМИД   708106 .
  12. ^ «Пакет одобрения лекарственного средства: Куван (сапроптерина дигидрохлорид) NDA № 022181» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 24 марта 2008 года . Проверено 4 марта 2020 г.
  13. ^ Перейти обратно: а б с д «Куван (сапроптерина дигидрохлорид) Таблетки и порошок для приготовления раствора для приема внутрь при ФКУ» . БиоМарин . Проверено 4 марта 2020 г.
  14. ^ «Упаковка одобренного препарата: порошок Кувана для перорального раствора (сапроптерина дигидрохлорид) NDA № 205065» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 28 февраля 2014 года . Проверено 4 марта 2020 г.
  15. ^ Герпер М. (28 июля 2016 г.). «Как сосредоточение внимания на малоизвестных заболеваниях сделало BioMarin компанией с оборотом в 15 миллиардов долларов» . Форбс . Проверено 9 октября 2017 г.
  16. ^ «BioMarin объявляет об урегулировании патентного спора по поводу Кувана (дигидрохлорида сапроптерина)» . BioMarin Pharmaceutical Inc., 13 апреля 2017 г. Проверено 9 октября 2017 г. - через PR Newswire .
  17. ^ «Дефицит тетрагидробиоптерина» . Национальная организация по редким заболеваниям (NORD) . Проверено 9 октября 2017 г.
  18. ^ «Каковы общие методы лечения фенилкетонурии (ФКУ)?» . НИЧД . 23 августа 2013 года . Проверено 12 сентября 2016 г.
  19. ^ Кэмп К.М., Паризи М.А., Акоста П.Б., Берри Г.Т., Билдер Д.А., Блау Н. и др. (июнь 2014 г.). «Научная обзорная конференция по фенилкетонурии: состояние науки и будущие потребности в исследованиях» . Молекулярная генетика и обмен веществ . 112 (2): 87–122. дои : 10.1016/j.ymgme.2014.02.013 . ПМИД   24667081 .
  20. ^ Перейти обратно: а б Хаберфельд, Х., изд. (1 марта 2017 г.). Австрийский кодекс (на немецком языке). Вена: Издательство австрийского фармацевта. Куван таблетки 100 мг.
  21. ^ Кавалери и др. Концентрации неоптерина и биоптерина в крови у пациентов с депрессией: систематический обзор и метаанализ. Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии , 2023. 120:110633. http://dx.doi.org/10.1016/j.pnpbp.2022.110633
  22. ^ «Домашний справочник генетики: GCH1» . Национальные институты здравоохранения .
  23. ^ Ву Джи , Майнингер CJ (2009). «Оксид азота и сосудистая резистентность к инсулину». Биофакторы . 35 (1): 21–7. дои : 10.1002/биоф.3 . ПМИД   19319842 . S2CID   29828656 .
  24. ^ Ююн М.Ф., Нг ЛЛ, Нг ГА (2018). «Эндотелиальная дисфункция, биодоступность эндотелиального оксида азота, тетрагидробиоптерин и 5-метилтетрагидрофолат при сердечно-сосудистых заболеваниях. Где мы находимся с терапией?». Микрососудистые исследования . 119 : 7–12. дои : 10.1016/j.mvr.2018.03.012 . ПМИД   29596860 .
  25. ^ Кауфман С. (февраль 1958 г.). «Новый кофактор, необходимый для ферментативного превращения фенилаланина в тирозин» (PDF) . Журнал биологической химии . 230 (2): 931–9. дои : 10.1016/S0021-9258(18)70516-4 . ПМИД   13525410 .
  26. ^ Тони Б., Ауэрбах Г., Блау Н. (апрель 2000 г.). «Биосинтез, регенерация и функции тетрагидробиоптерина» . Биохимический журнал . 347 (Часть 1): 1–16. дои : 10.1042/0264-6021:3470001 . ПМЦ   1220924 . ПМИД   10727395 .
  27. ^ Кузькая Н., Вайсман Н., Харрисон Д.Г., Дикалов С. (июнь 2003 г.). «Взаимодействие пероксинитрита, тетрагидробиоптерина, аскорбиновой кислоты и тиолов: значение для разобщения эндотелиальной синтазы оксида азота» . Журнал биологической химии . 278 (25): 22546–54. дои : 10.1074/jbc.M302227200 . ПМИД   12692136 .
  28. ^ Мюллер-Дельп Дж. М. (ноябрь 2009 г.). «Аскорбиновая кислота и тетрагидробиоптерин: взгляд за пределы биодоступности оксида азота» . Сердечно-сосудистые исследования . 84 (2): 178–9. дои : 10.1093/cvr/cvp307 . ПМИД   19744948 .
  29. ^ Гори Т., Бурштейн Дж.М., Ахмед С., Майнер С.Е., Аль-Хесайен А., Келли С., Паркер Дж.Д. (сентябрь 2001 г.). «Фолиевая кислота предотвращает вызванную нитроглицерином дисфункцию синтазы оксида азота и толерантность к нитратам: исследование на людях in vivo» . Тираж . 104 (10): 1119–23. дои : 10.1161/hc3501.095358 . ПМИД   11535566 .
  30. ^ Кавалери и др. Концентрации неоптерина и биоптерина в крови у пациентов с депрессией: систематический обзор и метаанализ. Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии , 2023. 120:110633. http://dx.doi.org/10.1016/j.pnpbp.2022.110633
  31. ^ «Результаты поиска Кувана» . ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США.
  32. ^ «BioMarin начинает исследование фазы 3b для оценки влияния Кувана на нейрофихиатрические симптомы у пациентов с фенилкетонурией» . BioMarin Pharmaceutical Inc., 17 августа 2010 г.
  33. ^ Бертон Б., Грант М., Фейгенбаум А., Сингх Р., Хендрен Р., Сиривардена К. и др. (март 2015 г.). «Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование сапроптерина для лечения симптомов СДВГ и нарушений исполнительных функций у детей и взрослых с фенилкетонурией, реагирующей на сапроптерин» . Молекулярная генетика и обмен веществ . 114 (3): 415–24. дои : 10.1016/j.ymgme.2014.11.011 . ПМИД   25533024 .
  34. ^ Кавалери и др. Концентрации неоптерина и биоптерина в крови у пациентов с депрессией: систематический обзор и метаанализ. Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии , 2023. 120:110633. http://dx.doi.org/10.1016/j.pnpbp.2022.110633
  35. ^ Фернелл Э., Ватанабэ Ю., Адольфссон И., Тани Ю., Бергстрем М., Хартвиг ​​П. и др. (май 1997 г.). «Возможные эффекты лечения тетрагидробиоптерином у шести детей с аутизмом — клинические данные и данные позитронно-эмиссионной томографии: пилотное исследование» . Медицина развития и детская неврология . 39 (5): 313–8. дои : 10.1111/j.1469-8749.1997.tb07437.x . ПМИД   9236697 . S2CID   12761124 .
  36. ^ Фрай Р.Э., Хаффман Л.К., Эллиотт Г.Р. (июль 2010 г.). «Тетрагидробиоптерин как новое терапевтическое средство при аутизме» . Нейротерапия . 7 (3): 241–9. дои : 10.1016/j.nurt.2010.05.004 . ПМЦ   2908599 . ПМИД   20643376 .
  37. ^ Ченнон К.М. (ноябрь 2004 г.). «Тетрагидробиоптерин: регулятор эндотелиальной синтазы оксида азота при сосудистых заболеваниях». Тенденции сердечно-сосудистой медицины . 14 (8): 323–7. дои : 10.1016/j.tcm.2004.10.003 . ПМИД   15596110 .
  38. ^ Алп Нью-Джерси, Мусса С., Ху Дж., Кай С., Гузик Т. , Джефферсон А. и др. (сентябрь 2003 г.). «Тетрагидробиоптерин-зависимое сохранение эндотелиальной функции, опосредованной оксидом азота, при диабете за счет целевой сверхэкспрессии трансгенной ГТФ-циклогидролазы I» . Журнал клинических исследований . 112 (5): 725–35. дои : 10.1172/JCI17786 . ПМК   182196 . ПМИД   12952921 .
  39. ^ Ху Дж.П., Чжао Л., Алп Н.Дж., Бендалл Дж.К., Николи Т., Рокетт К. и др. (апрель 2005 г.). «Основная роль эндотелиального тетрагидробиоптерина при легочной гипертензии» . Тираж . 111 (16): 2126–33. дои : 10.1161/01.CIR.0000162470.26840.89 . ПМИД   15824200 .
  40. ^ Каннингтон С., Ван Аш Т., Широдария С., Килинтиреас И., Линдсей А.С., Ли Дж.М. и др. (март 2012 г.). «Системное и сосудистое окисление ограничивает эффективность перорального лечения тетрагидробиоптерином у пациентов с ишемической болезнью сердца» . Тираж . 125 (11): 1356–66. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.038919 . ПМЦ   5238935 . ПМИД   22315282 .
  41. ^ Романович Дж., Леонетти С., Дхари З., Коротцова Л., Рамачандра С.Д., Сарич Н. и др. (август 2019 г.). «Лечение тетрагидробиоптерином улучшает созревание белого вещества на мышиной модели пренатальной гипоксии при врожденном пороке сердца» . Журнал Американской кардиологической ассоциации . 8 (15): e012711. дои : 10.1161/JAHA.119.012711 . ПМК   6761654 . ПМИД   31331224 .
  42. ^ Крафт В.А., Безджиан К.Т., Пфайффер С., Рингельстеттер Л., Мюллер С., Зандкарими Ф. и др. (январь 2020 г.). «GTP-циклогидролаза 1/тетрагидробиоптерин противодействует ферроптозу посредством ремоделирования липидов» . Центральная научная служба ACS . 6 (1): 41–53. дои : 10.1021/accentsci.9b01063 . ПМЦ   6978838 . ПМИД   31989025 .
  43. ^ Соула М., Вебер Р.А., Зилка О., Алвасим Х., Ла К., Йен Ф. и др. (декабрь 2020 г.). «Метаболические детерминанты чувствительности раковых клеток к каноническим индукторам ферроптоза» . Химическая биология природы . 16 (12): 1351–1360. дои : 10.1038/s41589-020-0613-y . ПМЦ   8299533 . ПМИД   32778843 .
  44. ^ Чен Л., Цзэн Икс, Ван Дж., Бриггс С.С., О'Нил Э., Ли Дж. и др. (ноябрь 2010 г.). «Роль тетрагидробиоптерина в стимулировании опухолевого ангиогенеза» . Американский журнал патологии . 177 (5): 2671–2680. дои : 10.2353/ajpath.2010.100025 . ПМЦ   2966821 . ПМИД   20847284 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Tetrahydrobiopterin&oldid=1223242511"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 5724e2a68bf1ec37c88c762306c0533b__1715360700
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/57/3b/5724e2a68bf1ec37c88c762306c0533b.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Tetrahydrobiopterin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)