Ферроптоз
Окситоз/ферроптоз — это тип запрограммированной гибели клеток, зависящий от железа и характеризующийся накоплением перекисей липидов , который генетически и биохимически отличается от других форм регулируемой гибели клеток, таких как апоптоз . [1] [2] Окситоз/ферроптоз инициируется отказом глутатион - зависимой антиоксидантной защиты, что приводит к неконтролируемому перекисному окислению липидов и возможной гибели клеток. [3] Липофильные антиоксиданты [4] и хелаторы железа [5] может предотвратить ферроптозную гибель клеток. Хотя связь между железом и перекисным окислением липидов признавалась уже много лет, [6] только в 2012 году Брент Стоквелл и Скотт Дж. Диксон ввели термин «ферроптоз» и описали несколько его ключевых особенностей. [5] Памела Махер и Дэвид Шуберт открыли этот процесс в 2001 году и назвали его окситозом. Хотя в то время они не описали участие железа, сегодня считается, что окситоз и ферроптоз являются одним и тем же механизмом гибели клеток. [1] [7]
Исследователи определили роль, которую окситоз/ферроптоз может внести в медицинскую область, например, в разработку методов лечения рака. [8] Активация ферроптоза играет регулирующую роль в росте опухолевых клеток в организме человека. Однако положительные эффекты окситоза/ферроптоза потенциально могут быть нейтрализованы нарушением метаболических путей и нарушением гомеостаза в организме человека. [9] Поскольку окситоз/ферроптоз является формой регулируемой гибели клеток, [10] некоторые молекулы, регулирующие окситоз/ферроптоз, участвуют в метаболических путях, которые регулируют использование цистеина, состояние глутатиона, функцию никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ), перекисное окисление липидов и гомеостаз железа. [9]
Механизм
[ редактировать ]Отличительной особенностью окситоза/ферроптоза является железозависимое накопление окислительно поврежденных фосфолипидов (т.е. перекисей липидов ). Влияние химии Фентона на железо имеет решающее значение для образования активных форм кислорода, и эту особенность можно использовать путем секвестрации железа в лизосомах. [11] Окисление фосфолипидов может происходить, когда свободные радикалы отрывают электроны от молекулы липида (обычно затрагивая полиненасыщенные жирные кислоты), тем самым способствуя их окислению. Первичный клеточный механизм защиты от окситоза/ферроптоза опосредован глутатионпероксидазой 4 ( GPX4 ), глутатионзависимой гидропероксидазой, которая превращает перекиси липидов в нетоксичные липидные спирты. [2] Недавно две лаборатории независимо обнаружили второй параллельный защитный путь, который включает оксидоредуктазу FSP1 (также известную как AIFM2 ). [12] [13] Их результаты показывают, что FSP1 ферментативно восстанавливает немитохондриальный кофермент Q 10 , тем самым создавая мощный липофильный антиоксидант, который подавляет распространение перекисей липидов. [12] [13] Похожий механизм подработки кофактора в качестве диффундирующего антиоксиданта был открыт в том же году для тетрагидробиоптерина (BH 4 ), продукта лимитирующего фермента GCH1 . [14] [15]
Малые молекулы, такие как эрастин , сульфасалазин , сорафениб , (1S , 3R ) -RSL3, ML162 и ML210, являются известными ингибиторами роста опухолевых клеток посредством индукции окситоза/ферроптоза. Эти соединения не запускают апоптоз и, следовательно, не вызывают хроматина отграничения или расщепления поли(АДФ-рибозо)-полимеразой (PARP). Вместо этого окситоз/ферроптоз вызывает изменения фенотипа митохондрий. Железо также необходимо для индукции низкомолекулярного окситоза/ферроптоза; следовательно, действие этих соединений можно ингибировать хелаторами железа . Эрастин действует посредством ингибирования переносчика цистина/глутамата , вызывая тем самым снижение внутриклеточного уровня глутатиона (GSH). [5] Учитывая, что GSH необходим для функции GPX4, истощение этого кофактора может привести к ферроптотической гибели клеток. [3] Окситоз/ферроптоз также может быть вызван ингибированием GPX4, как и молекулярный механизм действия RSL3, ML162 и ML210. [16] В некоторых клетках FSP1 компенсирует потерю активности GPX4, и GPX4 и FSP1 должны ингибироваться одновременно, чтобы вызвать окситоз/ферроптоз.
Замена натуральных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на дейтерированные ПНЖК (дПНЖК), в которых вместо бис-аллильных атомов водорода содержится дейтерий, может предотвратить гибель клеток, вызванную эрастином или RSL3. [17] Эти дейтерированные ПНЖК эффективно ингибируют ферроптоз и различные хронические дегенеративные заболевания, связанные с ферроптозом. [18]
Визуализация живых клеток использовалась для наблюдения за морфологическими изменениями, которые клетки претерпевают во время окситоза/ферроптоза. Сначала клетка сжимается, а затем начинает набухать. Сборка перинуклеарных липидов наблюдается непосредственно перед возникновением окситоза/ферроптоза. После завершения процесса липидные капли перераспределяются по клетке (см. GIF-изображение справа).
Сравнение с апоптозом в нервной системе
[ редактировать ]Другой формой гибели клеток, происходящей в нервной системе, является апоптоз , который приводит к разрушению клеток на маленькие апоптотические тельца, поглощаемые посредством фагоцитоза . [19] Этот процесс происходит постоянно в процессах нервной системы млекопитающих, которые начинаются с развития плода и продолжаются на протяжении всей взрослой жизни. Апоптозная смерть имеет решающее значение для правильного размера популяции нейрональных и глиальных клеток. Подобно окситозу/ферроптозу, нарушения апоптотических процессов могут привести ко многим осложнениям со здоровьем, включая нейродегенерацию .
В рамках изучения апоптоза нейронов большая часть исследований проводилась на нейронах верхнего шейного ганглия . [20] Чтобы эти нейроны выжили и иннервировали ткани-мишени, они должны иметь фактор роста нервов (NGF). [20] В норме NGF связывается с рецептором тирозинкиназы TrkA , который активирует фосфатидилинозитол-3-киназы-Akt ( PI3K-Akt ) и внеклеточной киназы, регулируемой сигналом сигнальные пути (Raf-MEK-ERK). Это происходит во время нормального развития, которое способствует росту нейронов симпатической нервной системы . [20]
Во время эмбрионального развития отсутствие NGF активирует апоптоз за счет снижения активности сигнальных путей, обычно активируемых NGF. Без NGF нейроны симпатической нервной системы начинают атрофироваться, скорость поглощения глюкозы падает, а скорость синтеза белка и экспрессии генов замедляется. [20] Апоптотивная смерть в результате отмены NGF также требует активности каспаз . [20] При отмене NGF активация каспазы-3 происходит in vitro, начиная с высвобождения цитохрома с из митохондрий. [20] В выжившем симпатическом нейроне сверхэкспрессия антиапоптотических белков B-клеток CLL/лимфомы 2 (Bcl-2) предотвращает смерть, вызванную отменой NGF. Однако сверхэкспрессия отдельного проапоптотического гена Bcl-2, Bax , стимулирует высвобождение цитохрома с2 . Цитохром С способствует активации каспазы-9 посредством образования апоптосомы. Как только каспаза-9 активируется, она может расщеплять и активировать каспазу-3, что приводит к гибели клеток. Примечательно, что при апоптозе внутриклеточная жидкость не высвобождается, как это происходит в деградированных нейронах, хотя это происходит при окситозе/ферроптозе. Во время окситоза/ферроптоза нейроны выделяют липидные метаболиты изнутри тела клетки. В этом ключевое различие между окситозом/ферроптозом и апоптозом.
В нейронах
[ редактировать ]
Нейронные связи внутри нервной системы постоянно меняются. Синаптические связи, которые используются чаще, сохраняются и укрепляются, тогда как синаптические связи, которые используются редко, подвергаются деградации. Повышенные уровни потери синаптических связей и деградации нейронов связаны с нейродегенеративными заболеваниями. [21] Совсем недавно окситоз/ферроптоз был связан с различными заболеваниями головного мозга. [22] в частности, болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз и болезнь Паркинсона . [23] Два новых исследования показывают, что окситоз/ферроптоз способствуют гибели нейронов после внутримозгового кровоизлияния. [24] [25] Нейроны, деградировавшие в результате окситоза/ферроптоза, высвобождают липидные метаболиты изнутри тела клетки. Липидные метаболиты вредны для окружающих нейронов, вызывая воспаление в мозге. Воспаление является патологическим признаком болезни Альцгеймера и внутримозгового кровоизлияния.
В исследовании, проведенном на мышах, было обнаружено, что отсутствие Gpx4 способствует окситозу/ферроптозу. Продукты с высоким содержанием витамина Е способствуют активности Gpx4, следовательно, ингибируя окситоз/ферроптоз и предотвращая воспаление в областях мозга. [ нужна ссылка ] В экспериментальной группе мышей, которым проводили манипуляции с целью снижения уровня Gpx4, наблюдались когнитивные нарушения и нейродегенерация нейронов гиппокампа, что снова связывает окситоз/ферроптоз с нейродегенеративными заболеваниями.
Аналогичным образом, присутствие факторов транскрипции, в частности ATF4 , может влиять на то, насколько легко нейрон подвергается гибели клеток. Присутствие ATF4 способствует устойчивости клеток к окситозу/ферроптозу. [ нужна ссылка ] Однако эта устойчивость может привести к прогрессированию и злокачественному перерождению других заболеваний, таких как рак. [ нужна ссылка ] В то время как ATF4 обеспечивает резистентный окситоз/ферроптоз, избыток ATF4 вызывает нейродегенерацию. [ нужна ссылка ]
Недавние исследования показали, что окситоз/ферроптоз способствуют гибели нейронов после черепно-мозговой травмы. [26]
Потенциальная роль в лечении рака
[ редактировать ]
Предварительные сообщения предполагают, что окситоз/ферроптоз могут быть средством уничтожения опухолевых клеток. Окситоз/ферроптоз вовлечен в развитие нескольких типов рака, в том числе:
- Грудь
- Острый миелоидный лейкоз
- Аденокарцинома протоков поджелудочной железы
- яичник
- В-клеточная лимфома
- Почечноклеточный рак
- Легкое
- Глиобластома
Предполагается, что эти формы рака очень чувствительны к индукции окситоза/ферроптоза. Также было замечено, что повышение уровня железа вызывает окситоз/ферроптоз при некоторых типах рака, таких как рак молочной железы. [8] Клетки рака молочной железы проявили уязвимость к окситозу/ферроптозу из-за комбинации сирамезина и лапатиниба. Эти клетки также демонстрировали аутофагический цикл, независимый от ферроптотической активности, что указывает на то, что две разные формы гибели клеток можно контролировать и активировать в определенное время после лечения. [27]
Примечательно, что не все виды рака обязательно чувствительны к индукции окситоза/ферроптоза. Например, одно исследование продемонстрировало, что окситоз/ферроптоз в полиморфно -ядерных миелоидных супрессорных клетках в микроокружении опухоли высвобождает окисленные липиды, которые способствуют подавлению иммунитета .
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Ширли Тан, издательство Bentham Science; Дэвид Шуберт, издательство Bentham Science; Памела Махер, издательство Bentham Science (2001). «Окситоз: новая форма запрограммированной гибели клеток» . Актуальные темы медицинской химии . 1 (6): 497–506. дои : 10.2174/1568026013394741 . ПМИД 11895126 . Проверено 15 марта 2023 г.
- ^ Перейти обратно: а б Ян В.С., Стоквелл Б.Р. (март 2016 г.). «Ферроптоз: смерть от перекисного окисления липидов» . Тенденции в клеточной биологии . 26 (3): 165–176. дои : 10.1016/j.tcb.2015.10.014 . ПМЦ 4764384 . ПМИД 26653790 .
- ^ Перейти обратно: а б Цао JY, Диксон SJ (июнь 2016 г.). «Механизмы ферроптоза» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (11–12): 2195–209. дои : 10.1007/s00018-016-2194-1 . ПМЦ 4887533 . ПМИД 27048822 .
- ^ Зилка О., Шах Р., Ли Б., Фридман Анжели Дж.П., Гриссер М., Конрад М., Пратт Д.А. (март 2017 г.). «О механизме цитопротекции ферростатин-1 и липроксстатином-1 и роли перекисного окисления липидов в ферроптотической гибели клеток» . Центральная научная служба ACS . 3 (3): 232–243. дои : 10.1021/accentsci.7b00028 . ПМК 5364454 . ПМИД 28386601 .
- ^ Перейти обратно: а б с Диксон С.Дж., Лемберг К.М., Лампрехт М.Р., Скута Р., Зайцев Е.М., Глисон К.Э. и др. (май 2012 г.). «Ферроптоз: железозависимая форма неапоптотической гибели клеток» . Клетка . 149 (5): 1060–72. дои : 10.1016/j.cell.2012.03.042 . ПМЦ 3367386 . ПМИД 22632970 .
- ^ Гаттеридж Дж. М. (июль 1984 г.). «Перекисное окисление липидов, инициируемое супероксид-зависимыми гидроксильными радикалами с использованием комплексов железа и перекиси водорода» . Письма ФЭБС . 172 (2): 245–9. дои : 10.1016/0014-5793(84)81134-5 . ПМИД 6086389 . S2CID 22040840 .
- ^ Махер, Памела (17 декабря 2020 г.). «Использование пути окситоза/ферроптоза для понимания и лечения возрастных нейродегенеративных заболеваний» . Клеточная хим. биол . 27 (12): 1456–1471. doi : 10.1016/j.chembiol.2020.10.010 . ПМК 7749085 . ПМИД 33176157 .
- ^ Перейти обратно: а б Лу Б, Чен XB, Инь МД, Хэ QJ, Цао Дж, Ян Б (12 января 2018 г.). «Роль ферроптоза в развитии рака и реакции на лечение» . Границы в фармакологии . 8 : 992. дои : 10.3389/fphar.2017.00992 . ПМК 5770584 . ПМИД 29375387 .
- ^ Перейти обратно: а б Хао С., Лян Б., Хуан Ц., Донг С., У З., Хе В., Ши М. (апрель 2018 г.). «Метаболические сети при ферроптозе» . Письма об онкологии . 15 (4): 5405–5411. дои : 10.3892/ol.2018.8066 . ПМЦ 5844144 . ПМИД 29556292 .
- ^ Нирмала, Дж. Грейс; Лопус, Ману (2020). «Механизмы гибели клеток у эукариот». Клеточная биология и токсикология . 36 (2): 145–164. дои : 10.1007/s10565-019-09496-2 . ПМИД 31820165 . S2CID 254369328 .
- ^ Май, Транг Тхи; Хамаи, Ахмед; Хинцш, Антье; Каньеке, Татьяна; Мюллер, Себастьян; Вичински, Жюльен; Кабо, Оливье; Лерой, Кристина; Дэвид, Амандин; Асеведо, Вероника; Ре, Акихидэ; Жинестье, Кристоф; Бирнбаум, Дэниел; Шараф-Жофре, Эммануэль; Кодоньо, Патрис; Мехпур, Марьям; xРодригес, Рафаэль Родригес (октябрь 2017 г.). «Салиномицин убивает раковые стволовые клетки, связывая железо в лизосомах» . Природная химия . 9 (10): 1025–1033. Бибкод : 2017НатЧ...9.1025М . дои : 10.1038/nchem.2778 . ПМК 5890907 . ПМИД 28937680 .
- ^ Перейти обратно: а б Берсукер К., Хендрикс Дж. М., Ли З., Магтанонг Л., Форд Б., Тан П.Х. и др. (ноябрь 2019 г.). «CoQ-оксидоредуктаза FSP1 действует параллельно с GPX4, ингибируя ферроптоз» . Природа . 575 (7784): 688–692. Бибкод : 2019Natur.575..688B . дои : 10.1038/s41586-019-1705-2 . ПМК 6883167 . ПМИД 31634900 .
- ^ Перейти обратно: а б Долл С., Фрейтас Ф.П., Шах Р., Альдрованди М., да Силва М.К., Ингольд I и др. (ноябрь 2019 г.). «FSP1 представляет собой глутатион-независимый супрессор ферроптоза» (PDF) . Природа . 575 (7784): 693–698. Бибкод : 2019Natur.575..693D . дои : 10.1038/s41586-019-1707-0 . hdl : 10044/1/75345 . ПМИД 31634899 . S2CID 204833583 .
- ^ Крафт В.А., Безжиан К.Т., Пфайффер С., Рингельстеттер Л., Мюллер С., Зандкарими Ф. и др. (январь 2020 г.). «GTP-циклогидролаза 1/тетрагидробиоптерин противодействует ферроптозу посредством ремоделирования липидов» . Центральная научная служба ACS . 6 (1): 41–53. дои : 10.1021/accentsci.9b01063 . ПМЦ 6978838 . ПМИД 31989025 .
- ^ Соула М., Вебер Р.А., Зилка О., Алвасим Х., Ла К., Йен Ф. и др. (декабрь 2020 г.). «Метаболические детерминанты чувствительности раковых клеток к каноническим индукторам ферроптоза» . Химическая биология природы . 16 (12): 1351–1360. дои : 10.1038/s41589-020-0613-y . ПМЦ 8299533 . ПМИД 32778843 .
- ^ Итон Дж.К., Ферст Л., Руберто Р.А., Моосмайер Д., Хилпманн А., Райан М.Дж. и др. (май 2020 г.). «Селективное ковалентное нацеливание на GPX4 с использованием замаскированных электрофилов нитрилоксида» . Химическая биология природы . 16 (5): 497–506. дои : 10.1038/s41589-020-0501-5 . ПМК 7251976 . ПМИД 32231343 .
- ^ Бартолаччи, К.; Андреани, К.; Эль-Гаммаль, Ю.; Скальони, ПП (2021). «Липидный обмен регулирует окислительный стресс и ферроптоз при раке, вызванном РАС: взгляд на прогрессирование рака и терапию» . Границы молекулярной биологии . 8 . дои : 10.3389/fmolb.2021.706650 . ПМЦ 8415548 . ПМИД 34485382 .
- ^ Цзян, Сюэцзюнь; Стоквелл, Брент Р.; Конрад, Маркус (2021). «Ферроптоз: механизмы, биология и роль в заболевании» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 22 (4): 266–282. дои : 10.1038/s41580-020-00324-8 . ПМК 8142022 . ПМИД 33495651 .
- ^ Рид Дж. К. (ноябрь 2000 г.). «Механизмы апоптоза» . Американский журнал патологии . 157 (5): 1415–30. дои : 10.1016/S0002-9440(10)64779-7 . ПМК 1885741 . ПМИД 11073801 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Кристиансен М., Хэм Дж. (июль 2014 г.). «Запрограммированная гибель клеток во время развития нейронов: модель симпатических нейронов» . Смерть клеток и дифференцировка . 21 (7): 1025–35. дои : 10.1038/cdd.2014.47 . ПМК 4207485 . ПМИД 24769728 .
- ^ Хэмбрайт В.С., Фонсека Р.С., Чен Л., На Р., Ран Кью (август 2017 г.). «Аблация регулятора ферроптоза глутатионпероксидазы 4 в нейронах переднего мозга способствует когнитивным нарушениям и нейродегенерации» . Редокс-биология . 12 :8–17. дои : 10.1016/j.redox.2017.01.021 . ПМЦ 5312549 . ПМИД 28212525 .
- ^ Вейланд А., Ван Ю, Ву В, Лан Х, Хань Х, Ли Ц, Ван Дж (июль 2019 г.). «Ферроптоз и его роль в различных заболеваниях головного мозга» . Молекулярная нейробиология . 56 (7): 4880–4893. дои : 10.1007/s12035-018-1403-3 . ПМК 6506411 . ПМИД 30406908 .
- ^ Райан, Шон К.; Угальде, Кэтрин Л.; Роллан, Анн-Софи; Скидмор, Джон; Девос, Дэвид; Хаммонд, Тимоти Р. (2023). «Терапевтическое ингибирование ферроптоза при нейродегенеративных заболеваниях» . Тенденции в фармакологических науках . 44 (10): 674–688. дои : 10.1016/j.tips.2023.07.007 . ПМИД 37657967 .
- ^ Ли Кью, Хань Х, Лан Х, Гао Ю, Ван Дж, Дарем Ф. и др. (апрель 2017 г.). «Ингибирование нейронального ферроптоза защищает геморрагический мозг» . JCI-инсайт . 2 (7): е90777. doi : 10.1172/jci.insight.90777 . ПМК 5374066 . ПМИД 28405617 .
- ^ Ли Кью, Вейланд А., Чен Х, Лан Х, Хан Х, Дарем Ф. и др. (июль 2018 г.). «Ультраструктурные характеристики гибели нейронов и повреждения белого вещества в тканях головного мозга мышей после внутримозгового кровоизлияния: сосуществование ферроптоза, аутофагии и некроза» . Границы в неврологии . 9 : 581. doi : 10.3389/fneur.2018.00581 . ПМК 6056664 . ПМИД 30065697 .
- ^ Цинь Д., Ван Дж., Ле А., Ван Ти.Дж., Чен Х., Ван Дж. (апрель 2021 г.). «Черепно-мозговая травма: ультраструктурные особенности нейронального ферроптоза, активации и поляризации глиальных клеток, а также разрушения гематоэнцефалического барьера» . Клетки . 10 (5): 1009. doi : 10.3390/cells10051009 . ПМЦ 8146242 . ПМИД 33923370 .
- ^ Ма С., Дильшнайдер Р.Ф., Хенсон Э.С., Сяо В., Чокетт Т.Р., Бланкштейн А.Р. и др. (2017). «Ферроптоз и гибель клеток, вызванная аутофагией, происходят независимо после лечения сирамезином и лапатинибом в клетках рака молочной железы» . ПЛОС ОДИН . 12 (8): e0182921. Бибкод : 2017PLoSO..1282921M . дои : 10.1371/journal.pone.0182921 . ПМК 5565111 . ПМИД 28827805 .