Jump to content

Армированные липиды

Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), нормальные и дейтерированные, для синтеза армированных липидов. Атомы водорода (H) явно показаны там, где они заменены дейтерием (D), в склонных к окислению бис-аллильных (между двойными связями) положениях. «R» означает «радикал», например, водород или сложный эфир .

Армированные липиды — это липидные молекулы, в которых некоторые жирные кислоты содержат дейтерий . Их можно использовать для защиты живых клеток за счет замедления цепной реакции за счет изотопного воздействия на перекисное окисление липидов . [1] Липидный бислой мембран клеток (ПНЖК) , и органелл содержит полиненасыщенные жирные кислоты которые являются ключевыми компонентами мембран клеток и органелл. Любой процесс, который либо увеличивает окисление ПНЖК, либо препятствует их замене, может привести к серьезному заболеванию. Соответственно, использование армированных липидов, останавливающих цепную реакцию перекисного окисления липидов, имеет профилактический и терапевтический потенциал.

Примеры усиленных липидов

[ редактировать ]

Существует ряд полиненасыщенных жирных кислот, которые можно усилить дейтерированием. [2] К ним относятся (названия усиленных дейтерированных версий разделяются косой чертой):

Механизм действия

[ редактировать ]

Водород — химический элемент с атомным номером 1. Он имеет только один протон и один электрон. Дейтерий — более тяжелый природный стабильный изотоп водорода. Дейтерий содержит один протон, один электрон и нейтрон, что удваивает массу без существенного изменения его свойств. Замена водорода дейтерием дает дейтерированные соединения, которые по размеру и форме аналогичны обычным соединениям водорода.

Один из наиболее пагубных и непоправимых типов окислительного повреждения, наносимого активными формами кислорода (АФК) биомолекулам, включает разрыв связи углерод-водород (отщепление водорода). Теоретически замена водорода на дейтерий «укрепляет» связь за счет кинетического изотопного эффекта , и такие усиленные биомолекулы, усваиваемые организмом, будут более устойчивы к АФК. [3]

Липиды, усиленные дейтерием, противостоят неферментативному перекисному окислению липидов (ПОЛ) посредством изотопного эффекта — неантиоксидантного механизма, который защищает митохондриальные, нейрональные и другие липидные мембраны, тем самым значительно снижая уровни многочисленных токсичных продуктов, полученных из ПОЛ, таких как реактивные карбонилы . [4] [5]

Обработка клеток дейтерийсодержащими ПНЖК (D-ПНЖК) может предотвратить ферроптоз. Такая обработка останавливает процесс автоокисления за счет кинетического изотопного эффекта (КИЭ), как показано в таблице 1 [66]. Эффективность D-ПНЖК в предотвращении ферроптоза была продемонстрирована на моделях, индуцированных эрастином и RSL3, и показала многообещающие результаты на моделях различных заболеваний, особенно тех, которые связаны с нейродегенеративными расстройствами. [6]

Лабораторные исследования и исследования на животных

[ редактировать ]

Концепция использования усиленных липидов для ингибирования перекисного окисления липидов была проверена на многочисленных исследованиях на клетках и животных.модели, в том числе:

Клинические исследования

[ редактировать ]

Атаксия Фридрейха

[ редактировать ]

Двойное слепое клиническое исследование фазы I/II , контролируемое компаратором , с использованием D 2 этилового эфира -линолевой кислоты (RT001) при атаксии Фридрейха , спонсируемое Retrotope и Friedreich's Ataxia Research Alliance , было проведено для определения профиля безопасности и подходящей дозировки для последующего лечения. испытания. [11] RT001 быстро всасывался и оказался безопасным и переносимым в течение 28 дней при максимальной дозе 9 г/день. Это улучшило пиковую рабочую нагрузку и пиковое потребление кислорода в тестовой группе по сравнению с контрольной группой, которая получала равные дозы обычного этилового эфира недейтерированной линолевой кислоты. [12] Еще одно рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование началось в 2019 году. [13]

Детская нейроаксональная дистрофия

[ редактировать ]

Летом 2018 года началось открытое клиническое исследование детской нейроаксональной дистрофии, оценивающее долгосрочную оценку эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетики RT001, который при приеме с пищей может защитить нейрональные клетки от дегенерации. [14]

Нейродегенерация, связанная с фосфолипазой 2G6

[ редактировать ]

В 2017 году FDA предоставило статус орфанного препарата RT001 для лечения нейродегенерации, связанной с фосфолипазой 2G6 ( PLAN ). [15]

Боковой амиотрофический склероз

[ редактировать ]

В 2018 году RT001 был назначен пациенту с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) по «схеме сострадательного применения». [16]

Прогрессирующий надъядерный паралич

[ редактировать ]

В 2020 году FDA предоставило препарату-орфану обозначение RT001 для лечения пациентов с прогрессирующим супрануклеарным параличом (PSP). ПСП представляет собой заболевание, связанное с модификацией и дисфункцией тау-белка; Механизм действия RT001 снижает перекисное окисление липидов и предотвращает гибель митохондриальных клеток нейронов, которая связана с началом и прогрессированием заболевания. [17]

  1. ^ Демидов Вадим В. (1 апреля 2020 г.). «Сайт-специфические дейтерированные незаменимые липиды как новые лекарства против дегенерации нейронов, сетчатки и сосудов». Открытие наркотиков сегодня . 25 (8): 1469–1476. дои : 10.1016/j.drudis.2020.03.014 . ПМИД   32247036 . S2CID   214794450 .
  2. ^ Щепинов, М.С. (2020). «Дейтерирование полиненасыщенных жирных кислот против нейродегенерации» . Тенденции в фармакологических науках . 41 (4): 236–248. дои : 10.1016/j.tips.2020.01.010 . ПМИД   32113652 . S2CID   211724987 .
  3. ^ Щепинов, Михаил С (2007). «Активные формы кислорода, изотопный эффект, необходимые питательные вещества и увеличение продолжительности жизни». Исследования омоложения . 10 (1): 47–59. дои : 10.1089/rej.2006.0506 . ПМИД   17378752 .
  4. ^ Хилл С., Ламберсон С.Р., Сюй Л., То Р., Цуй Х.С., Шманай В.В. и др. (август 2012 г.). «Небольшие количества усиленных изотопами полиненасыщенных жирных кислот подавляют автоокисление липидов» . Свободно-радикальная биология и медицина . 53 (4): 893–906. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2012.06.004 . ПМЦ   3437768 . ПМИД   22705367 .
  5. ^ Демидов, Вадим В. (апрель 2020 г.). «Сайт-специфические дейтерированные незаменимые липиды как новые лекарства против дегенерации нейронов, сетчатки и сосудов». Открытие наркотиков сегодня . 25 (8): 1469–1476. дои : 10.1016/j.drudis.2020.03.014 . ПМИД   32247036 . S2CID   214794450 .
  6. ^ Скарпеллини, Камилла; Клейборовская, Грета; Лантье, Кэролайн; Хасанния, Бехруз; Ванден Берге, Том; Августинс, Коэн (2023). «Помимо ферростатина-1: всесторонний обзор ингибиторов ферроптоза» . Тенденции фармакологических наук : S0165–6147(23)00182–7. дои : 10.1016/j.tips.2023.08.012 . hdl : 1854/LU-01HJ90DJVXAJ7NPCGA09GG3NFR . ПМИД   37770317 .
  7. ^ Щепинов, М.С.; Чоу, вице-президент; Поллок, Э.; Лэнгстон, JW; Кантор, ЧР; Молинари, Р.Дж.; Мэннинг-Бог, AB (2011). «Изотопное усиление незаменимых полиненасыщенных жирных кислот уменьшает нигростриарную дегенерацию на мышиной модели болезни Паркинсона». Письма по токсикологии . 207 (2): 97–103. дои : 10.1016/j.toxlet.2011.07.020 . ПМИД   21906664 .
  8. ^ Хатами, А.; Чжу, К.; Реланьо-Хинес, А.; Элиас, К.; Галстян А.; Джун, М.; Милн, Г.; Кантор, ЧР; Чессле, МФ; Щепинов, М.С. (2018). «Линолевая кислота, усиленная дейтерием, снижает перекисное окисление липидов и смягчает когнитивные нарушения при ноке Q140 на мышиной модели болезни Хантингтона» . Журнал ФЭБС . 285 (16): 3002–3012. дои : 10.1111/февраль 14590 . ПМИД   29933522 . S2CID   49379087 .
  9. ^ Раефский, С.М.; Фурман, Р.; Милн, Г.; Поллок, Э.; Аксельсен, П.; Мэттсон, член парламента; Щепинов, М.С. (2018). «Дейтерированные полиненасыщенные жирные кислоты снижают перекисное окисление липидов в головном мозге и уровень β-пептида амилоида в гиппокампе без заметных поведенческих эффектов в модели трансгенной мышиной модели болезни Альцгеймера с мутацией APP/PS1» . Нейробиология старения . 66 : 165–176. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2018.02.024 . ПМЦ   5924637 . ПМИД   29579687 .
  10. ^ Бербе JFP; Мол, ИМ; Милн, GL; Поллок, Э.; Хоке, Г.; Лютьоханн, Д.; Монако, К.; Ренсен ПКН; ван дер Плёг LHT; Щепинов, М.С. (2017). «Полиненасыщенные жирные кислоты, усиленные дейтерием, защищают от атеросклероза, снижая перекисное окисление липидов и гиперхолестеринемию» . Атеросклероз . 264 : 100–107. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2017.06.916 . ПМИД   28655430 .
  11. ^ Номер клинического испытания NCT02445794 «Первое исследование RT001 на людях у пациентов с атаксией Фридрейха» на сайте ClinicalTrials.gov.
  12. ^ Зесевич Т., Херинкс Ф., Де Ягер Р., Омидвар О., Килпатрик М., Шоу Дж., Щепинов М.С. (июль 2018 г.). «Рандомизированное клиническое исследование RT001: ранние сигналы эффективности при атаксии Фридрейха». Двигательные расстройства . 33 (6): 1000–1005. дои : 10.1002/mds.27353 . ПМИД   29624723 . S2CID   4664990 .
  13. ^ Номер клинического исследования NCT04102501 «Исследование по оценке эффективности, долгосрочной безопасности и переносимости RT001 у субъектов с атаксией Фридрейха» на сайте ClinicalTrials.gov.
  14. ^ Номер клинического исследования NCT03570931 «Исследование по оценке эффективности и безопасности RT001 у субъектов с детской нейроаксональной дистрофией» на сайте ClinicalTrials.gov.
  15. ^ «FDA США предоставляет статус орфанного препарата RT001 компании Retrotope для лечения нейродегенерации, связанной с фосфолипазой 2G6 (PLA2G6)» . Глобальная лента новостей . 2 ноября 2017 г.
  16. ^ Инасио П. (18 сентября 2018 г.). «Экспериментальный RT001 теперь доступен для лечения БАС в расширенном доступе» . Новости БАС сегодня .
  17. ^ «RT001 получил статус орфанного препарата при прогрессирующем супрануклеарном параличе» .
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 3f822df8565921fd36cd536f5166dff3__1713646740
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/3f/f3/3f822df8565921fd36cd536f5166dff3.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Reinforced lipids - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)