Армированные липиды
Армированные липиды — это липидные молекулы, в которых некоторые жирные кислоты содержат дейтерий . Их можно использовать для защиты живых клеток за счет замедления цепной реакции за счет изотопного воздействия на перекисное окисление липидов . [1] Липидный бислой мембран клеток (ПНЖК) , и органелл содержит полиненасыщенные жирные кислоты которые являются ключевыми компонентами мембран клеток и органелл. Любой процесс, который либо увеличивает окисление ПНЖК, либо препятствует их замене, может привести к серьезному заболеванию. Соответственно, использование армированных липидов, останавливающих цепную реакцию перекисного окисления липидов, имеет профилактический и терапевтический потенциал.
Примеры усиленных липидов
[ редактировать ]Существует ряд полиненасыщенных жирных кислот, которые можно усилить дейтерированием. [2] К ним относятся (названия усиленных дейтерированных версий разделяются косой чертой):
- линолевая кислота / D 2- линолевая кислота (Д2-Лин)
- α-линоленовая кислота / D 4 -α-линоленовая кислота (D4-Lnn)
- арахидоновая кислота /D6 - арахидоновая кислота (D6-ARA)
- эйкозапентаеновая кислота / D 8- эйкозапентаеновая кислота (D8-EPA)
- докозагексаеновая кислота / D 10- докозагексаеновая кислота (D10-DHA)
Механизм действия
[ редактировать ]Водород — химический элемент с атомным номером 1. Он имеет только один протон и один электрон. Дейтерий — более тяжелый природный стабильный изотоп водорода. Дейтерий содержит один протон, один электрон и нейтрон, что удваивает массу без существенного изменения его свойств. Замена водорода дейтерием дает дейтерированные соединения, которые по размеру и форме аналогичны обычным соединениям водорода.
Один из наиболее пагубных и непоправимых типов окислительного повреждения, наносимого активными формами кислорода (АФК) биомолекулам, включает разрыв связи углерод-водород (отщепление водорода). Теоретически замена водорода на дейтерий «укрепляет» связь за счет кинетического изотопного эффекта , и такие усиленные биомолекулы, усваиваемые организмом, будут более устойчивы к АФК. [3]
Липиды, усиленные дейтерием, противостоят неферментативному перекисному окислению липидов (ПОЛ) посредством изотопного эффекта — неантиоксидантного механизма, который защищает митохондриальные, нейрональные и другие липидные мембраны, тем самым значительно снижая уровни многочисленных токсичных продуктов, полученных из ПОЛ, таких как реактивные карбонилы . [4] [5]
Обработка клеток дейтерийсодержащими ПНЖК (D-ПНЖК) может предотвратить ферроптоз. Такая обработка останавливает процесс автоокисления за счет кинетического изотопного эффекта (КИЭ), как показано в таблице 1 [66]. Эффективность D-ПНЖК в предотвращении ферроптоза была продемонстрирована на моделях, индуцированных эрастином и RSL3, и показала многообещающие результаты на моделях различных заболеваний, особенно тех, которые связаны с нейродегенеративными расстройствами. [6]
Лабораторные исследования и исследования на животных
[ редактировать ]Концепция использования усиленных липидов для ингибирования перекисного окисления липидов была проверена на многочисленных исследованиях на клетках и животных.модели, в том числе:
- Болезнь Паркинсона (модели MPTP и a-Syn на мышах и крысах) [7]
- Болезнь Хантингтона (у мышей) [8]
- Болезнь Альцгеймера (мышиные модели APP/PS1 и ALDH2) [9]
- Диабетическая ретинопатия (мыши акита)
- Возрастная дегенерация желтого пятна (световое облучение у крыс, перегрузка глаз железом у мышей)
- Атеросклероз (лейденские мыши) [10]
Клинические исследования
[ редактировать ]Атаксия Фридрейха
[ редактировать ]Двойное слепое клиническое исследование фазы I/II , контролируемое компаратором , с использованием D 2 этилового эфира -линолевой кислоты (RT001) при атаксии Фридрейха , спонсируемое Retrotope и Friedreich's Ataxia Research Alliance , было проведено для определения профиля безопасности и подходящей дозировки для последующего лечения. испытания. [11] RT001 быстро всасывался и оказался безопасным и переносимым в течение 28 дней при максимальной дозе 9 г/день. Это улучшило пиковую рабочую нагрузку и пиковое потребление кислорода в тестовой группе по сравнению с контрольной группой, которая получала равные дозы обычного этилового эфира недейтерированной линолевой кислоты. [12] Еще одно рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование началось в 2019 году. [13]
Детская нейроаксональная дистрофия
[ редактировать ]Летом 2018 года началось открытое клиническое исследование детской нейроаксональной дистрофии, оценивающее долгосрочную оценку эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетики RT001, который при приеме с пищей может защитить нейрональные клетки от дегенерации. [14]
Нейродегенерация, связанная с фосфолипазой 2G6
[ редактировать ]В 2017 году FDA предоставило статус орфанного препарата RT001 для лечения нейродегенерации, связанной с фосфолипазой 2G6 ( PLAN ). [15]
Боковой амиотрофический склероз
[ редактировать ]В 2018 году RT001 был назначен пациенту с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) по «схеме сострадательного применения». [16]
Прогрессирующий надъядерный паралич
[ редактировать ]В 2020 году FDA предоставило препарату-орфану обозначение RT001 для лечения пациентов с прогрессирующим супрануклеарным параличом (PSP). ПСП представляет собой заболевание, связанное с модификацией и дисфункцией тау-белка; Механизм действия RT001 снижает перекисное окисление липидов и предотвращает гибель митохондриальных клеток нейронов, которая связана с началом и прогрессированием заболевания. [17]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Демидов Вадим В. (1 апреля 2020 г.). «Сайт-специфические дейтерированные незаменимые липиды как новые лекарства против дегенерации нейронов, сетчатки и сосудов». Открытие наркотиков сегодня . 25 (8): 1469–1476. дои : 10.1016/j.drudis.2020.03.014 . ПМИД 32247036 . S2CID 214794450 .
- ^ Щепинов, М.С. (2020). «Дейтерирование полиненасыщенных жирных кислот против нейродегенерации» . Тенденции в фармакологических науках . 41 (4): 236–248. дои : 10.1016/j.tips.2020.01.010 . ПМИД 32113652 . S2CID 211724987 .
- ^ Щепинов, Михаил С (2007). «Активные формы кислорода, изотопный эффект, необходимые питательные вещества и увеличение продолжительности жизни». Исследования омоложения . 10 (1): 47–59. дои : 10.1089/rej.2006.0506 . ПМИД 17378752 .
- ^ Хилл С., Ламберсон С.Р., Сюй Л., То Р., Цуй Х.С., Шманай В.В. и др. (август 2012 г.). «Небольшие количества усиленных изотопами полиненасыщенных жирных кислот подавляют автоокисление липидов» . Свободно-радикальная биология и медицина . 53 (4): 893–906. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2012.06.004 . ПМЦ 3437768 . ПМИД 22705367 .
- ^ Демидов, Вадим В. (апрель 2020 г.). «Сайт-специфические дейтерированные незаменимые липиды как новые лекарства против дегенерации нейронов, сетчатки и сосудов». Открытие наркотиков сегодня . 25 (8): 1469–1476. дои : 10.1016/j.drudis.2020.03.014 . ПМИД 32247036 . S2CID 214794450 .
- ^ Скарпеллини, Камилла; Клейборовская, Грета; Лантье, Кэролайн; Хасанния, Бехруз; Ванден Берге, Том; Августинс, Коэн (2023). «Помимо ферростатина-1: всесторонний обзор ингибиторов ферроптоза» . Тенденции фармакологических наук : S0165–6147(23)00182–7. дои : 10.1016/j.tips.2023.08.012 . hdl : 1854/LU-01HJ90DJVXAJ7NPCGA09GG3NFR . ПМИД 37770317 .
- ^ Щепинов, М.С.; Чоу, вице-президент; Поллок, Э.; Лэнгстон, JW; Кантор, ЧР; Молинари, Р.Дж.; Мэннинг-Бог, AB (2011). «Изотопное усиление незаменимых полиненасыщенных жирных кислот уменьшает нигростриарную дегенерацию на мышиной модели болезни Паркинсона». Письма по токсикологии . 207 (2): 97–103. дои : 10.1016/j.toxlet.2011.07.020 . ПМИД 21906664 .
- ^ Хатами, А.; Чжу, К.; Реланьо-Хинес, А.; Элиас, К.; Галстян А.; Джун, М.; Милн, Г.; Кантор, ЧР; Чессле, МФ; Щепинов, М.С. (2018). «Линолевая кислота, усиленная дейтерием, снижает перекисное окисление липидов и смягчает когнитивные нарушения при ноке Q140 на мышиной модели болезни Хантингтона» . Журнал ФЭБС . 285 (16): 3002–3012. дои : 10.1111/февраль 14590 . ПМИД 29933522 . S2CID 49379087 .
- ^ Раефский, С.М.; Фурман, Р.; Милн, Г.; Поллок, Э.; Аксельсен, П.; Мэттсон, член парламента; Щепинов, М.С. (2018). «Дейтерированные полиненасыщенные жирные кислоты снижают перекисное окисление липидов в головном мозге и уровень β-пептида амилоида в гиппокампе без заметных поведенческих эффектов в модели трансгенной мышиной модели болезни Альцгеймера с мутацией APP/PS1» . Нейробиология старения . 66 : 165–176. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2018.02.024 . ПМЦ 5924637 . ПМИД 29579687 .
- ^ Бербе JFP; Мол, ИМ; Милн, GL; Поллок, Э.; Хоке, Г.; Лютьоханн, Д.; Монако, К.; Ренсен ПКН; ван дер Плёг LHT; Щепинов, М.С. (2017). «Полиненасыщенные жирные кислоты, усиленные дейтерием, защищают от атеросклероза, снижая перекисное окисление липидов и гиперхолестеринемию» . Атеросклероз . 264 : 100–107. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2017.06.916 . ПМИД 28655430 .
- ^ Номер клинического испытания NCT02445794 «Первое исследование RT001 на людях у пациентов с атаксией Фридрейха» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Зесевич Т., Херинкс Ф., Де Ягер Р., Омидвар О., Килпатрик М., Шоу Дж., Щепинов М.С. (июль 2018 г.). «Рандомизированное клиническое исследование RT001: ранние сигналы эффективности при атаксии Фридрейха». Двигательные расстройства . 33 (6): 1000–1005. дои : 10.1002/mds.27353 . ПМИД 29624723 . S2CID 4664990 .
- ^ Номер клинического исследования NCT04102501 «Исследование по оценке эффективности, долгосрочной безопасности и переносимости RT001 у субъектов с атаксией Фридрейха» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Номер клинического исследования NCT03570931 «Исследование по оценке эффективности и безопасности RT001 у субъектов с детской нейроаксональной дистрофией» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ «FDA США предоставляет статус орфанного препарата RT001 компании Retrotope для лечения нейродегенерации, связанной с фосфолипазой 2G6 (PLA2G6)» . Глобальная лента новостей . 2 ноября 2017 г.
- ^ Инасио П. (18 сентября 2018 г.). «Экспериментальный RT001 теперь доступен для лечения БАС в расширенном доступе» . Новости БАС сегодня .
- ^ «RT001 получил статус орфанного препарата при прогрессирующем супрануклеарном параличе» .