Деулинолеат этиловый
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | РТ001; Дидейтерированный этиллинолеат; Этиловый эфир дидейтерированной линолевой кислоты, 11,11 -d 2 -этиллинолеат или этил 11,11- d 2 -линолеат. |
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 20 Н 34 Д 2 О 2 |
| Молярная масса | 310.517 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Плотность | 0,88 г/см 3 |
| Точка кипения | 173–177 ° C (343–351 ° F) |
  (что это?) | |
Деулинолеат этил (также известный как дидейтерированный этиллинолеат , этиловый эфир дидейтерированной линолевой кислоты , 11,11 -d 2 -этиллинолеат или этил 11,11 - d 2 -линолеат ) [ 1 ] представляет собой экспериментальную биодоступную перорально синтетическую дейтерированную полиненасыщенную жирную кислоту (ПНЖК), входящую в состав усиленных липидов . Это изотополог линолевой кислоты , незаменимой ПНЖК омега-6 . Дейтерированное соединение, идентичное природной линолевой кислоте, за исключением присутствия дейтерия, устойчиво к перекисному окислению липидов , что делает целесообразным изучение его клеточно-защитных свойств.
Механизм действия
[ редактировать ]Деулинолеат этил распознается клетками как идентичный нормальной линолевой кислоте. Но при поглощении он превращается в 13,13- d 2 -арахидоновую кислоту, тяжелую изотопную версию арахидоновой кислоты , которая включается в липидные мембраны. Дейтерированное соединение противостоит неферментативному перекисному окислению липидов (ПОЛ) посредством изотопного эффекта — неантиоксидантного механизма, который защищает митохондриальные, нейрональные и другие липидные мембраны, тем самым значительно снижая уровни многочисленных токсичных продуктов, производных ПОЛ, таких как реактивные карбонилы . [ 2 ] [ 3 ]
Деулинолеат этил ингибирует ферроптоз, останавливая процесс автоокисления за счет кинетического изотопного эффекта. Защитный эффект D-ПНЖК был подтвержден на моделях ферроптоза, индуцированного эрастином и RSL3, с продемонстрированной эффективностью на моделях различных заболеваний, особенно нейродегенеративных расстройств, а также клинических испытаний деулинолеат-этила, начавшихся в 2018 году. [ 4 ]
Клиническая разработка
[ редактировать ]Атаксия Фридрейха
[ редактировать ]двойное слепое контролируемое компаратором фазы I/II клиническое исследование атаксии Фридрейха , спонсируемое Retrotope и Friedreich's Ataxia Research Alliance . Для определения профиля безопасности и подходящей дозировки для последующих исследований было проведено [ 5 ] Деулинолеат этил быстро всасывался и оказался безопасным и переносимым в течение 28 дней при максимальной дозе 9 г/день. Это улучшило пиковую рабочую нагрузку и пиковое потребление кислорода в тестовой группе по сравнению с контрольной группой, которая получала равные дозы обычного недейтерированного этиллинолеата. [ 6 ] Еще одно рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование началось в 2019 году. [ 7 ]
Детская нейроаксональная дистрофия
[ редактировать ]Летом 2018 года началось открытое клиническое исследование детской нейроаксональной дистрофии с целью оценки долгосрочной эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетики этилдеулинолеата, который при приеме с пищей может защитить нейрональные клетки от дегенерации. [ 8 ]
Нейродегенерация, связанная с фосфолипазой 2G6
[ редактировать ]В 2017 году FDA предоставило статус деулинолеата этил- орфанного препарата для лечения нейродегенерации, связанной с фосфолипазой 2G6 ( PLAN ). [ 9 ]
Боковой амиотрофический склероз
[ редактировать ]В 2018 году деулинолеат этил был назначен пациенту с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) по «схеме сострадательного применения». [ 10 ]
Прогрессирующий надъядерный паралич
[ редактировать ]В 2020 году FDA предоставило орфанному препарату деулинолеат этил для лечения пациентов с прогрессирующим супрануклеарным параличом (ПНП). ПСП представляет собой заболевание, связанное с модификацией и дисфункцией тау-белка; Механизм действия этил деулинолеата не только снижает перекисное окисление липидов, но и предотвращает гибель митохондриальных клеток нейронов, что связано с началом и прогрессированием заболевания. [ 11 ]
Доклинические исследования
[ редактировать ]болезнь Альцгеймера
[ редактировать ]Было показано, что деулинолеат этил эффективен на модели болезни Альцгеймера у мышей. [ 12 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Эловый эфир 9-цис, 12-цис-11,11-D2-линолевой кислоты» . ПабХим .
- ^ Хилл С., Ламберсон С.Р., Сюй Л., То Р., Цуй Х.С., Шманай В.В. и др. (август 2012 г.). «Небольшие количества усиленных изотопами полиненасыщенных жирных кислот подавляют автоокисление липидов» . Свободно-радикальная биология и медицина . 53 (4): 893–906. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2012.06.004 . ПМЦ 3437768 . ПМИД 22705367 .
- ^ Демидов В.В. (август 2020). «Сайт-специфические дейтерированные незаменимые липиды как новые лекарства против дегенерации нейронов, сетчатки и сосудов». Открытие наркотиков сегодня . 25 (8): 1469–1476. дои : 10.1016/j.drudis.2020.03.014 . ПМИД 32247036 . S2CID 214794450 .
- ^ Скарпеллини С, Клейборовска Г, Лантье С, Хасанния Б, Ванден Берге Т, Августинс К (сентябрь 2023 г.). «Помимо ферростатина-1: всесторонний обзор ингибиторов ферроптоза» . Тенденции фармакологических наук : S0165–6147(23)00182–7. дои : 10.1016/j.tips.2023.08.012 . hdl : 1854/LU-01HJ90DJVXAJ7NPCGA09GG3NFR . ПМИД 37770317 .
- ^ Номер клинического исследования NCT02445794 «Первое исследование RT001 на людях у пациентов с атаксией Фридрейха» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Зесевич Т., Херинкс Ф., Де Ягер Р., Омидвар О., Килпатрик М., Шоу Дж., Щепинов М.С. (июль 2018 г.). «Рандомизированное клиническое исследование RT001: ранние сигналы эффективности при атаксии Фридрейха». Двигательные расстройства . 33 (6): 1000–1005. дои : 10.1002/mds.27353 . ПМИД 29624723 . S2CID 4664990 .
- ^ Номер клинического исследования NCT04102501 «Исследование по оценке эффективности, долгосрочной безопасности и переносимости RT001 у субъектов с атаксией Фридрейха» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Номер клинического исследования NCT03570931 «Исследование по оценке эффективности и безопасности RT001 у субъектов с детской нейроаксональной дистрофией» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ «FDA США предоставляет статус орфанного препарата RT001 компании Retrotope для лечения нейродегенерации, связанной с фосфолипазой 2G6 (PLA2G6)» . Глобальная лента новостей . 2 ноября 2017 года. Архивировано из оригинала 1 апреля 2019 года . Проверено 12 марта 2019 г.
- ^ Инасио П. (18 сентября 2018 г.). «Экспериментальный RT001 теперь доступен для лечения БАС в расширенном доступе» . Новости БАС сегодня .
- ^ «RT001 получил статус орфанного препарата при прогрессирующем супрануклеарном параличе» .
- ^ Баттерфилд Д.А., Холливелл Б. (март 2019 г.). «Окислительный стресс, дисфункциональный метаболизм глюкозы и болезнь Альцгеймера» . Обзоры природы. Нейронаука . 20 (3): 148–160. дои : 10.1038/s41583-019-0132-6 . ПМЦ 9382875 . ПМИД 30737462 . S2CID 59617957 .