Дейтерированный препарат
представляет Дейтерированное лекарственное средство собой низкомолекулярный лекарственный препарат, в котором один или несколько атомов водорода в молекуле лекарственного средства заменены его более тяжелым стабильным изотопом дейтерием . Из-за кинетического изотопного эффекта дейтерийсодержащие препараты могут иметь значительно более низкую скорость метаболизма и, следовательно, более длительный период полураспада . [1] [2] [3]
Способ действия
[ редактировать ]Водород — химический элемент с атомным номером 1. Он имеет один протон и один электрон. Дейтерий — более тяжелый природный стабильный изотоп водорода. Дейтерий был открыт Гарольдом Юри в 1931 году, за что он получил Нобелевскую премию в 1934 году. Эффект изотопа дейтерия стал важным инструментом в выяснении механизма химических реакций. Дейтерий содержит один протон, один электрон и нейтрон, что фактически удваивает массу изотопа дейтерия без существенного изменения его свойств. Однако связь C–D немного короче, [4] и это уменьшило электронную поляризуемость и меньшую гиперконъюгативную стабилизацию соседних связей, включая развитие разрыхляющей орбитали как части вновь образованной связи. Потенциально это может привести к более слабой стабилизации Ван-дер-Ваальса и вызвать другие изменения свойств, которые трудно предсказать, включая изменения внутримолекулярного объема и объема переходного состояния . [3] Замена водорода дейтерием дает дейтерированные соединения, которые по размеру и форме аналогичны соединениям на основе водорода.
История
[ редактировать ]Концепция замены водорода дейтерием является примером биоизостеризма , при котором биологические эффекты, аналогичные известному лекарству, производятся в аналоге , предназначенном для придания превосходных свойств. [5] Первый патент в США на дейтерированные молекулы был выдан в 1970-х годах. С тех пор патенты на дейтерированные лекарства стали более распространенными. [6]
Применение эффекта изотопа дейтерия со временем расширилось, и в настоящее время он широко применяется в механистических исследованиях метаболизма лекарств , а также в других исследованиях, посвященных фармакокинетике (ФК), эффективности , переносимости , биодоступности и безопасности. [7] Внедрение кандидатов в дейтерированные лекарственные средства, начавшееся в 1970-х годах, развилось из более ранних работ с дейтерированными метаболитами. Однако потребовалось более 40 лет, чтобы первый дейтерированный препарат Аустедо® ( дейтетрабеназин ) был одобрен FDA. [8] Во многих публикациях обсуждаются преимущества и недостатки дейтерированных препаратов. [8] [9] [1] [2] [3] В ряде публикаций обсуждались аспекты интеллектуальной собственности на дейтерированные версии лекарств. [10] [11] [12]
Примеры
[ редактировать ]Дейтетрабеназин представляет собой дейтерированную версию тетрабеназина . Он был разработан компанией Auspex, а затем приобретен компанией Teva в 2015 году. [13] и одобрен FDA в 2017 году для лечения хореи, связанной с болезнью Хантингтона ; у него более длительный период полураспада, чем у недейтерированной формы тетрабеназина, которая ранее была одобрена для того же использования. [14]
Деукравацитиниб – дейтерированный [15] Ингибитор JAK (в частности, TYK2 ) ингибитор [16] одобрен для лечения бляшечного псориаза . [17]
Concert Pharmaceuticals специализируется на дейтерированных препаратах для лечения различных заболеваний. [18] [19] [20] Concert была приобретена Sun Pharma в марте 2023 года. [21]
Компания Retrotope обнаружила и разрабатывает дейтерированную жирную кислоту RT001 для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как атаксия Фридрейха и детская нейроаксональная дистрофия . Их предпосылка заключается в том, что жирные кислоты в клеточных мембранах являются источником активных форм кислорода , а дейтерированные версии менее склонны к их образованию. [22] [23]
Poxel SA, французская биофармацевтическая компания клинической стадии, специализирующаяся на лечении редких метаболических заболеваний, разрабатывает PXL065 для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). В 2018 году компания приобрела PXL065 (стабилизированный дейтерием ( R )-энантиомер пиоглитазона ) и портфель дейтерированных тиазолидиндионов (TZD) у DeuteRx, LLC. [24] и опубликовал положительные результаты исследования фазы 2 в марте 2023 года. [25]
| Сложный | Статус | Полезный эффект дейтерия |
|---|---|---|
| Флудаланин (МК-0641) | Снято с производства | Уменьшить токсичный метаболит, 3-фторлактат |
| Аустедо ( детрабеназин ) (SD-809) | Одобренный | Уменьшить образование токсичного метаболита с помощью CYP2D6. |
| ALK-001 (d3- витамин А ) | Этап 3 | Замедляет скорость димеризации витамина А. |
| AVP-786 (d6- декстрометорфан ) | Этап 3 | Уменьшить образование токсичного метаболита с помощью CYP2D6. |
| VX-561 (ранее CTP-656) (d9- ivacaftor ) | Этап 2 | Снижает скорость окисления трет -Bu-группы и in vivo клиренс с помощью CYP3A4. |
| VX-984 (Новый агент рака) | Этап 1 | Снижает метаболизм, управляемый альдегидоксидазой. |
| PXL065 (ранее DRX-065 [24] ) (d1- (R ) -пиоглитазон ) [26] | Этап 2 | Стабилизировать предпочтительный R-энантиомер для получения модуляции митохондриальной функции без активности агониста гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ) (благодаря S-пиоглитазону). [27] [25] |
| RT001 (этиловый эфир d2-линолевой кислоты) | Фаза 1/2 | Ограничить перекисное окисление липидов |
| SP-3164 (ранее DRX-164 [28] ) (d-( S ) -авадомид ) | Доклинический | Стабилизировать предпочтительный S-энантиомер для повышения цереблона (CRBN). аффинности связывания [29] |
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Сандерсон К. (март 2009 г.). «Большой интерес к тяжелым наркотикам». Природа . 458 (7236): 269. дои : 10.1038/458269a . ПМИД 19295573 . S2CID 4343676 .
- ^ Перейти обратно: а б Кацнельсон А (июнь 2013 г.). «Тяжелые лекарства вызывают большой интерес со стороны спонсоров фармацевтических компаний» . Природная медицина . 19 (6): 656. doi : 10.1038/nm0613-656 . ПМИД 23744136 . S2CID 29789127 .
- ^ Перейти обратно: а б с Гант Т.Г. (май 2014 г.). «Использование дейтерия при открытии лекарств: оставить этикетку на препарате». Журнал медицинской химии . 57 (9): 3595–3611. дои : 10.1021/jm4007998 . ПМИД 24294889 .
- ^ Бартелл Л.С., Рот Э.А., Холлоуэлл К.Д., Кучицу К., Янг-младший Дж.Э. (апрель 1965 г.). «Электронно-дифракционное исследование строения C 2 H 4 и C 2 D 4 ». Журнал химической физики . 42 (8): 2683–6. Бибкод : 1965JChPh..42.2683B . дои : 10.1063/1.1703223 .
- ^ Минвелл Н.А. (апрель 2011 г.). «Краткий обзор некоторых недавних тактических применений биоизостеров в разработке лекарств». Журнал медицинской химии . 54 (8): 2529–2591. дои : 10.1021/jm1013693 . ПМИД 21413808 .
- ^ «Лекарства, живущие долго, будут процветать» . Экономист . ISSN 0013-0613 . Проверено 18 сентября 2015 г.
- ^ Пирали Т., Серафини М., Каргнин С., Генаццани А.А. (июнь 2019 г.). «Применение дейтерия в медицинской химии». Журнал медицинской химии . 62 (11): 5276–5297. doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b01808 . ПМИД 30640460 . S2CID 58610901 .
- ^ Перейти обратно: а б Лю Дж. Ф., Харбесон С. Л., Браммел К. Л., Тунг Р., Сильверман Р., Доллер Д. (2017). «Десятилетие дейтерирования в медицинской химии». Платформенные технологии в открытии и проверке лекарств . Годовые отчеты по медицинской химии. Том. 50. стр. 519–542. дои : 10.1016/bs.armc.2017.08.010 . ISBN 978-0-12-813069-8 .
- ^ Фостер А.Б. (1985). «Эффекты изотопа дейтерия в метаболизме лекарств и ксенобиотиков: значение для разработки лекарств». Достижения в области исследований лекарственных средств . 14 :1–40.
- ^ Тимминс Г.С. (декабрь 2017 г.). «Дейтерированные препараты; обновления и анализ очевидности». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 27 (12): 1353–1361. дои : 10.1080/13543776.2017.1378350 . ПМИД 28885861 . S2CID 25694617 .
- ^ Тимминс Г.С. (октябрь 2014 г.). «Дейтерированные препараты: где мы сейчас?» . Экспертное заключение о терапевтических патентах . 24 (10): 1067–1075. дои : 10.1517/13543776.2014.943184 . ПМЦ 4579527 . ПМИД 25069517 .
- ^ Буто КС (2009). «Дейтерированные препараты: неожиданно неочевидно?» (PDF) . Журнал права высоких технологий . 10 (1): 22–73.
- ^ «Teva завершает приобретение Auspex Pharmaceuticals» . www.tevapharm.com . 05 мая 2015 г. Проверено 2 марта 2024 г.
- ^ Шмидт С. (июнь 2017 г.). «Первый одобренный дейтерированный препарат». Природная биотехнология . 35 (6): 493–494. дои : 10.1038/nbt0617-493 . ПМИД 28591114 . S2CID 205269152 .
- ^ Маллард, Ашер (сентябрь 2022 г.). «Первый дейтерированный препарат de novo готов к одобрению». Nature Reviews Открытие лекарств . 21 (9): 623–625. дои : 10.1038/d41573-022-00139-6 . ПМИД 35974147 . S2CID 251623586 .
- ^ Чималаконда, А; Берк, Дж; Ченг, Л; Кэтлетт, я; Таген, М; Чжао, Вопрос; Патель, А; Шен, Дж; Гиргис, И.Г.; Банерджи, С; Трауп, Дж. (октябрь 2021 г.). «Профиль селективности ингибитора тирозинкиназы 2 деукравацитиниба по сравнению с ингибиторами янус-киназы 1/2/3» . Дерматология и терапия . 11 (5): 1763–1776. дои : 10.1007/s13555-021-00596-8 . ПМЦ 8484413 . ПМИД 34471993 .
- ^ «Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило препарат Сотикту™ (деукравацитиниб) для перорального применения у взрослых с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени» . Деловой провод . 10 сентября 2022 г. Проверено 10 сентября 2022 г.
- ^ «Интервью с научным основателем, президентом и генеральным директором Concert Pharmaceuticals, Inc. (CNCE)» (PDF) . Стенограмма Уолл-стрит . 2 апреля 2015 г.
- ^ «Деудекстрометорфан» . АдисИнсайт . Проверено 16 февраля 2017 г.
- ^ Гард Д (13 февраля 2014 г.). «IPO биотехнологий продолжается с арией концерта стоимостью 84 миллиона долларов» . Жестокая биотехнология .
- ^ Фарма, Вс. «Sun Pharma завершает приобретение компании Concert Pharmaceuticals» . www.prnewswire.com . Проверено 2 марта 2024 г.
- ^ Хамзелу Дж. (13 мая 2015 г.). «Таблетка суперзащитного «тяжелого» жира может стать ключом к вечной молодости» . Новый учёный .
- ^ «РТ 001» . АдисИнсайт . Проверено 15 января 2018 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Poxel расширяет метаболический портфель посредством соглашения о стратегическом приобретении с DeuteRx для DRX-065, нового кандидатного препарата на клинической стадии для лечения НАСГ и других программ» . Поксел С.А. 30 августа 2018 г. Проверено 23 мая 2023 г.
- ^ Перейти обратно: а б Жак, Винсент; Бользе, Себастьен; Халлаку-Божец, Софи; Чарник, Энтони В.; Дивакаруни, Аджит С.; Фукере, Паскаль; Мерфи, Энн Н.; Ван дер Плог, Лекс ХТ; ДеВитт, Шейла (август 2021 г.). «Дейтерий-стабилизированный (R)-пиоглитазон (PXL065) отвечает за эффективность пиоглитазона при НАСГ, но при этом практически не проявляет активности PPARγ» . Гепатологические сообщения . 5 (8): 1412–1425. дои : 10.1002/hep4.1723 . ISSN 2471-254X . ПМЦ 8369945 . ПМИД 34430785 .
- ^ «Дейтеропиоглитазон dcl, (5R)-» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov .
- ^ «PXL065 (ДЕЙТЕРИЙ-СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ R-ЭНАНТИОМЕР ПИОГЛИТАЗОНА) СНИЖАЕТ СОДЕРЖАНИЕ ЖИРА В ПЕЧЕНИ И УЛУЧШАЕТ ГИСТОЛОГИЮ ПЕЧЕНИ БЕЗ PPARG-ОПРЕДЕЛЕННЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ У ПАЦИЕНТОВ С НАСГ: АНАЛИЗ 36-НЕДЕЛЬНОГО ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ФАЗЫ 2 (DESTINY1) | ЛД» . www.aasld.org . Проверено 23 мая 2023 г.
- ^ «Salarius Pharmaceuticals расширяет линию разработки онкологических препаратов за счет стратегического приобретения портфеля продуктов направленной деградации белков у DeuteRx, LLC» . Информационный центр GlobeNewswire (пресс-релиз). 13 января 2022 г. Проверено 23 мая 2023 г.
- ^ «SP-3164, новый деградатор цереблон-связывающего белка, проявляет активность на доклинических моделях лимфомы» . ashpublications.org . Проверено 23 мая 2023 г.