Цереблон

КРБН
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	4M91, 4TZ4, 5FQD, 5HXB
Идентификаторы
Псевдонимы	КРБН , МРТ2, МРТ2А, Цереблон
Внешние идентификаторы	Опустить : 609262 ; МГИ : 1913277 ; Гомологен : 9461 ; GeneCards : CRBN ; OMA : CRBN — ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 3 (human)
End	3,179,727 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 6 (mouse)
End	106,777,038 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	Achilles tendon; ; Brodmann area 23; ; skin of hip; ; biceps brachii; ; endothelial cell; ; Skeletal muscle tissue of biceps brachii; ; superficial temporal artery; ; tail of epididymis; ; middle temporal gyrus; ; corpus callosum;
	Top expressed in
	pontine nuclei; ; spermatocyte; ; medial vestibular nucleus; ; medial dorsal nucleus; ; dorsal tegmental nucleus; ; lobe of cerebellum; ; ventral tegmental area; ; Region I of hippocampus proper; ; mammillary body; ; epithelium of small intestine;
	More reference expression data
	n/a
showГенная онтология
Molecular function	protein binding; metal ion binding;
Cellular component	cytoplasm; Cul4A-RING E3 ubiquitin ligase complex; nucleolus; membrane; nucleus;
Biological process	negative regulation of protein homooligomerization; positive regulation of protein homodimerization activity; protein ubiquitination; proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process; negative regulation of ion transmembrane transport;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	51185
	58799
	ENSG00000113851
	ENSMUSG00000005362
	Q96SW2
	Q8C7D2
	НМ_001173482 ; НМ_016302
	НМ_021449 ; НМ_175357
	НП_001166953 ; НП_057386
	НП_067424 ; НП_780566
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Цереблон — это белок , который у человека кодируется CRBN геном . ^{[ 5 ]} Ген, кодирующий белок цереблона, находится на хромосоме 3 человека , на коротком плече в положении p26.3 от пары оснований 3190676 до пары оснований 3221394. CRBN Ортологи высоко консервативны от растений до человека. ^{[ 5 ]}

Функция

Убиквитинирование и роль в развитии

E3 Цереблон образует комплекс убиквитинлигазы с поврежденным ДНК-связывающим белком 1 ( DDB1 ), куллином-4А ( CUL4A ) и регулятором куллинов 1 ( ROC1 ). ^{[ 6 ]} Этот комплекс убиквитинирует ряд других белков и маркирует их для деградации через протеасому . По механизму, который еще не полностью выяснен, это убиквитинирование приводит к снижению уровней фактора роста фибробластов 8 ( FGF8 ) и фактора роста фибробластов 10 ( FGF10 ). FGF8, в свою очередь, регулирует ряд процессов развития , таких как образование конечностей и слуховых пузырьков . Конечным результатом является то, что этот комплекс убиквитин-лигазы важен для роста конечностей у эмбрионов . ^{[ 7 ]}

В отсутствие цереблона DDB1 образует комплекс с DDB2 , который действует как белок, связывающий повреждения ДНК . Более того, цереблона и DDB2 конкурентно связываются с DDB1. ^{[ 7 ]}

Регуляция калиевых каналов

Цереблон связывается с кальций-активируемым калиевым каналом большой проводимости ( KCNMA1 ) и регулирует его активность. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Более того, у мышей, лишенных этого канала, развиваются неврологические расстройства. ^{[ 10 ]}

Клиническое значение

Врожденные дефекты

Препарат талидомид связывается с цереблоном и изменяет субстраты, которые могут им разрушаться, что приводит к антипролиферативному действию на клетки миеломы и, возможно, тератогенному влиянию на развитие плода . ^{[ 7 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}^{[ 13 ]} Талидомид использовался для лечения утренней тошноты с 1957 по 1961 год, но был снят с продажи после того, как было обнаружено, что он вызывает врожденные дефекты. ^{[ 14 ]} По оценкам, пострадало от 10 000 до 20 000 детей. ^{[ 15 ]} Однако идея о том, что модуляция цереблона ответственна за тератогенную активность талидомида у кур и рыбок данио, была поставлена под сомнение из-за сообщения 2013 года о том, что помалидомид (более мощный аналог талидомида) не вызывает тератогенного эффекта в этих же модельных системах, хотя он связывается с цереблоном сильнее, чем талидомид. ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}

Интеллектуальная инвалидность

Мутации в гене CRBN связаны с аутосомно-рецессивной несиндромальной умственной отсталостью . ^{[ 5 ]} возможно, в результате нарушения регуляции кальций-активируемых калиевых каналов в головном мозге (см. ниже) во время развития. ^{[ 7 ]}

Целенаправленная деградация белка

На основании открытия, что талидомид и родственные аналоги связывают CRBN, были разработаны гетеробифункциональные молекулы, связывающие талидомид с лигандами других представляющих интерес белков. ^{[ 18 ]}^{[ 19 ]} Эти молекулы, называемые химерами, нацеленными на протеолиз (PROTAC) или деградаторами белков, привлекают CRBN к интересующему белку, что приводит к его убиквитинированию и последующей деградации. Эта технология изучается в клинических испытаниях рядом биотехнологических компаний, таких как Arvinas, C4 Therapeutics и Kymera Therapeutics. ^{[ 20 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000113851 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000005362 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Хиггинс Дж.Дж., Пуциловска Дж., Ломбарди Р.К., Руни Дж.П. (ноябрь 2004 г.). «Мутация в новом гене АТФ-зависимой Lon-протеазы у родственника с легкой умственной отсталостью» . Неврология . 63 (10): 1927–31. дои : 10.1212/01.wnl.0000146196.01316.a2 . ПМК 1201536 . ПМИД 15557513 .
^ Анже С., Ли Т., Икс, Маккосс М.Дж., Мун RT, Чжэн Н. (октябрь 2006 г.). «Молекулярная архитектура и сборка механизма убиквитинлигазы DDB1-CUL4A». Природа . 443 (7111): 590–3. Бибкод : 2006Natur.443..590A . дои : 10.1038/nature05175 . ПМИД 16964240 . S2CID 4337993 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Ито Т, Андо Х, Сузуки Т, Огура Т, Хотта К, Имамура Ю, Ямагути Ю, Ханда Х (2010). «Идентификация основной мишени тератогенности талидомида» . Наука 327 (5971): 1345–1350. Бибкод : 2010Sci...327.1345I . дои : 10.1126/science.1177319 . ПМИД 20223979 . S2CID 17575104 .
^ Джо С., Ли К.Х., Сонг С., Юнг Ю.К., Пак К.С. (сентябрь 2005 г.). «Идентификация и функциональная характеристика цереблона как связывающего белка для кальций-активируемого калиевого канала с большой проводимостью в мозге крыс». Дж. Нейрохем . 94 (5): 1212–24. дои : 10.1111/j.1471-4159.2005.03344.x . ПМИД 16045448 . S2CID 20578294 .
^ Хиггинс Дж.Дж., Хао Дж., Кософски Б.Е., Раджадхьякша А.М. (июль 2008 г.). «Нарушение регуляции экспрессии Ca2+-активируемых K+-каналов с большой проводимостью при несиндромальной умственной отсталости из-за мутации цереблона p.R419X». Нейрогенетика . 9 (3): 219–23. дои : 10.1007/s10048-008-0128-2 . ПМИД 18414909 . S2CID 20729122 .
^ Сосбир М, Ху Х, Арнц К, Фейл С, Камм С, Адельсбергер Х, Сосбир Ю, Зайлер К.А., Фейл Р, Хофманн Ф, Корт М, Шипстон МДж, Кнаус Х.Г., Вольфер Д.П., Педроарена СМ, Сторм Дж.Ф., Рут П. (июнь 2004 г.). «Мозжечковая атаксия и дисфункция клеток Пуркинье, вызванная дефицитом Ca2+-активируемых K+-каналов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 101 (25): 9474–8. Бибкод : 2004PNAS..101.9474S . дои : 10.1073/pnas.0401702101 . ПМК 439001 . ПМИД 15194823 .
^ Карл Циммер (15 марта 2010 г.). «Начинают появляться ответы о том, как талидомид вызывает дефекты» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 21 марта 2010 г. Как они сообщают в последнем выпуске журнала Science, белок, известный как цереблона, тесно связан с талидомидом.
^ «Обнаружен талидомидсвязывающий белок» . Химический мир . Королевское химическое общество. 11 марта 2010 г. Проверено 11 марта 2010 г.
^ Мойсс К. (11 марта 2010 г.). «Исследователи получают новое понимание тайны врожденного дефекта, вызванного талидомидом» . Научный американец . Проверено 11 марта 2010 г.
^ Анон. «Талидомид – второй шанс? – краткое содержание программы» . Би-би-си . Проверено 1 мая 2009 г.
^ Анон. «Прирожденный урод» . С Днем Рождения, Талидомид . Канал 4 . Проверено 1 мая 2009 г.
^ Махони С., Эрскин Л., Нивен Дж., Грейг Н.Х., Фигг В.Д., Варгессон Н. (2013). «Помалидомид нетератогенен для эмбрионов кур и рыбок данио и не нейротоксичен in vitro» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 110 (31): 12703–8. Бибкод : 2013PNAS..11012703M . дои : 10.1073/pnas.1307684110 . ПМЦ 3732931 . ПМИД 23858438 .
^ Лопес-Жирона А., Менди Д., Ито Т., Миллер К., Ганди А.К., Канг Дж., Карасава С., Кармель Г., Джексон П., Аббасиан М., Махмуди А., Катерс Б., Рычак Е., Гайдарова С., Чен Р., Шафер П.Х., Ханда Х, Дэниел Т.О., Эванс Дж.Ф., Чопра Р. (2012). «Цереблон является прямой белковой мишенью иммуномодулирующей и антипролиферативной активности леналидомида и помалидомида» . Лейкемия . 26 (11): 2326–35. дои : 10.1038/leu.2012.119 . ПМК 3496085 . ПМИД 22552008 .
^ Уинтер Дж.Э., Бакли Д.Л., Полк Дж., Робертс Дж.М., Соуза А., Де-Паганон С., Брэднер Дж.Э. (19 июня 2015 г.). «РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВ. Конъюгация фталимида как стратегия деградации целевого белка in vivo» . Наука . 348 (6241): 1376–1381. дои : 10.1126/science.aab1433 . ISSN 1095-9203 . ПМЦ 4937790 . ПМИД 25999370 .
^ Лу Дж., Цянь Ю., Алтиери М., Донг Х., Ван Дж., Райна К., Хайнс Дж., Винклер Дж.Д., Крю AP, Коулман К., Крюс CM (18 июня 2015 г.). «Похищение убиквитинлигазы E3 Cereblon для эффективного воздействия на BRD4» . Химия и биология . 22 (6): 755–763. doi : 10.1016/j.chembiol.2015.05.009 . ISSN 1879-1301 . ПМЦ 4475452 . ПМИД 26051217 .
^ Маллард А. (06 марта 2019 г.). «Первый препарат целевого действия, разрушающий белок, поступил в клинику» . Nature Reviews Открытие лекарств . 18 (4): 237–239. дои : 10.1038/d41573-019-00043-6 . ПМИД 30936511 .

Дальнейшее чтение

Хиггинс Дж.Дж., Розен Д.Р., Лавлесс Дж.М. и др. (2000). «Ген несиндромальной умственной отсталости картируется на хромосоме 3p25-pter». Неврология . 55 (3): 335–40. дои : 10.1212/wnl.55.3.335 . ПМИД 10932263 . S2CID 19568703 .
Ота Т., Сузуки Ю., Нисикава Т. и др. (2004). «Полное секвенирование и характеристика 21 243 полноразмерных кДНК человека» . Нат. Жене . 36 (1): 40–5. дои : 10.1038/ng1285 . ПМИД 14702039 .
Синь В., Сяохуа Н., Пейлин С. и др. (2008). «Анализ первичной функции гена CRBN человека, связанного с умственной отсталостью». Мол. Биол. Представитель . 35 (2): 251–6. дои : 10.1007/s11033-007-9077-3 . ПМИД 17380424 . S2CID 5810442 .
Ху Р.М., Хан З.Г., Сонг Х.Д. и др. (2000). «Профилирование экспрессии генов в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники человека и полноразмерное клонирование кДНК» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 97 (17): 9543–8. Бибкод : 2000PNAS...97.9543H . дои : 10.1073/pnas.160270997 . ПМК 16901 . ПМИД 10931946 .
Сова М.Э., Беннетт Э.Дж., Гиги С.П., Харпер Дж.В. (2009). «Определение ландшафта взаимодействия деубиквитинирующих ферментов человека» . Клетка . 138 (2): 389–403. дои : 10.1016/j.cell.2009.04.042 . ПМК 2716422 . ПМИД 19615732 .

Внешние ссылки

Белок CRBN, человеческий, в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q96SW2 (Protein cereblon) на PDBe-KB .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000113851 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000005362 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid15557513-5] Jump up to: ^а ^б ^с Хиггинс Дж.Дж., Пуциловска Дж., Ломбарди Р.К., Руни Дж.П. (ноябрь 2004 г.). «Мутация в новом гене АТФ-зависимой Lon-протеазы у родственника с легкой умственной отсталостью» . Неврология . 63 (10): 1927–31. дои : 10.1212/01.wnl.0000146196.01316.a2 . ПМК 1201536 . ПМИД 15557513 .

[pmid16964240-6] Анже С., Ли Т., Икс, Маккосс М.Дж., Мун RT, Чжэн Н. (октябрь 2006 г.). «Молекулярная архитектура и сборка механизма убиквитинлигазы DDB1-CUL4A». Природа . 443 (7111): 590–3. Бибкод : 2006Natur.443..590A . дои : 10.1038/nature05175 . ПМИД 16964240 . S2CID 4337993 .

[Ito_2010-7] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Ито Т, Андо Х, Сузуки Т, Огура Т, Хотта К, Имамура Ю, Ямагути Ю, Ханда Х (2010). «Идентификация основной мишени тератогенности талидомида» . Наука 327 (5971): 1345–1350. Бибкод : 2010Sci...327.1345I . дои : 10.1126/science.1177319 . ПМИД 20223979 . S2CID 17575104 .

[pmid16045448-8] Джо С., Ли К.Х., Сонг С., Юнг Ю.К., Пак К.С. (сентябрь 2005 г.). «Идентификация и функциональная характеристика цереблона как связывающего белка для кальций-активируемого калиевого канала с большой проводимостью в мозге крыс». Дж. Нейрохем . 94 (5): 1212–24. дои : 10.1111/j.1471-4159.2005.03344.x . ПМИД 16045448 . S2CID 20578294 .

[pmid18414909-9] Хиггинс Дж.Дж., Хао Дж., Кософски Б.Е., Раджадхьякша А.М. (июль 2008 г.). «Нарушение регуляции экспрессии Ca2+-активируемых K+-каналов с большой проводимостью при несиндромальной умственной отсталости из-за мутации цереблона p.R419X». Нейрогенетика . 9 (3): 219–23. дои : 10.1007/s10048-008-0128-2 . ПМИД 18414909 . S2CID 20729122 .

[pmid15194823-10] Сосбир М, Ху Х, Арнц К, Фейл С, Камм С, Адельсбергер Х, Сосбир Ю, Зайлер К.А., Фейл Р, Хофманн Ф, Корт М, Шипстон МДж, Кнаус Х.Г., Вольфер Д.П., Педроарена СМ, Сторм Дж.Ф., Рут П. (июнь 2004 г.). «Мозжечковая атаксия и дисфункция клеток Пуркинье, вызванная дефицитом Ca2+-активируемых K+-каналов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 101 (25): 9474–8. Бибкод : 2004PNAS..101.9474S . дои : 10.1073/pnas.0401702101 . ПМК 439001 . ПМИД 15194823 .

[11] Карл Циммер (15 марта 2010 г.). «Начинают появляться ответы о том, как талидомид вызывает дефекты» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 21 марта 2010 г. Как они сообщают в последнем выпуске журнала Science, белок, известный как цереблона, тесно связан с талидомидом.

[urlThalidomide_binding_protein_revealed-12] «Обнаружен талидомидсвязывающий белок» . Химический мир . Королевское химическое общество. 11 марта 2010 г. Проверено 11 марта 2010 г.

[urlResearchers_Gain_New_Insights_into_the_Mystery_of_Thalidomide-Caused_Birth_Defects:_Scientific_American-13] Мойсс К. (11 марта 2010 г.). «Исследователи получают новое понимание тайны врожденного дефекта, вызванного талидомидом» . Научный американец . Проверено 11 марта 2010 г.

[14] Анон. «Талидомид – второй шанс? – краткое содержание программы» . Би-би-си . Проверено 1 мая 2009 г.

[Born_freak-15] Анон. «Прирожденный урод» . С Днем Рождения, Талидомид . Канал 4 . Проверено 1 мая 2009 г.

[pmid23858438-16] Махони С., Эрскин Л., Нивен Дж., Грейг Н.Х., Фигг В.Д., Варгессон Н. (2013). «Помалидомид нетератогенен для эмбрионов кур и рыбок данио и не нейротоксичен in vitro» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 110 (31): 12703–8. Бибкод : 2013PNAS..11012703M . дои : 10.1073/pnas.1307684110 . ПМЦ 3732931 . ПМИД 23858438 .

[pmid22552008-17] Лопес-Жирона А., Менди Д., Ито Т., Миллер К., Ганди А.К., Канг Дж., Карасава С., Кармель Г., Джексон П., Аббасиан М., Махмуди А., Катерс Б., Рычак Е., Гайдарова С., Чен Р., Шафер П.Х., Ханда Х, Дэниел Т.О., Эванс Дж.Ф., Чопра Р. (2012). «Цереблон является прямой белковой мишенью иммуномодулирующей и антипролиферативной активности леналидомида и помалидомида» . Лейкемия . 26 (11): 2326–35. дои : 10.1038/leu.2012.119 . ПМК 3496085 . ПМИД 22552008 .

[18] Уинтер Дж.Э., Бакли Д.Л., Полк Дж., Робертс Дж.М., Соуза А., Де-Паганон С., Брэднер Дж.Э. (19 июня 2015 г.). «РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВ. Конъюгация фталимида как стратегия деградации целевого белка in vivo» . Наука . 348 (6241): 1376–1381. дои : 10.1126/science.aab1433 . ISSN 1095-9203 . ПМЦ 4937790 . ПМИД 25999370 .

[19] Лу Дж., Цянь Ю., Алтиери М., Донг Х., Ван Дж., Райна К., Хайнс Дж., Винклер Дж.Д., Крю AP, Коулман К., Крюс CM (18 июня 2015 г.). «Похищение убиквитинлигазы E3 Cereblon для эффективного воздействия на BRD4» . Химия и биология . 22 (6): 755–763. doi : 10.1016/j.chembiol.2015.05.009 . ISSN 1879-1301 . ПМЦ 4475452 . ПМИД 26051217 .

[20] Маллард А. (06 марта 2019 г.). «Первый препарат целевого действия, разрушающий белок, поступил в клинику» . Nature Reviews Открытие лекарств . 18 (4): 237–239. дои : 10.1038/d41573-019-00043-6 . ПМИД 30936511 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]