Протеолиз, нацеленный на химеру
Протеолиз , нацеленный на химеру ( ПРОТАК ) [2] представляет собой молекулу, которая может удалять определенные нежелательные белки. Вместо того, чтобы действовать как обычный ингибитор ферментов , ПРОТАК действует, вызывая селективный внутриклеточный протеолиз . Гетеробифункциональная молекула с двумя активными доменами и линкером, PROTACs состоит из двух ковалентно связанных молекул, связывающих белок: одна способна взаимодействовать с убиквитинлигазой E3 , а другая связывается с белком-мишенью, предназначенным для деградации. Привлечение лигазы Е3 к целевому белку приводит к убиквитинированию и последующей деградации целевого белка через протеасому . Поскольку PROTAC необходимо только связывать свои мишени с высокой селективностью (а не ингибировать ферментативную активность целевого белка), в настоящее время предпринимается много попыток переоборудовать ранее неэффективные молекулы-ингибиторы в PROTAC для лекарств следующего поколения. [3] [4]
Первоначально описанный Кэтлин Сакамото, Крейгом Крюсом и Рэем Деше в 2001 году. [5] Технология PROTAC применялась рядом лабораторий по разработке лекарств с использованием различных лигаз E3, [6] в том числе пВХЛ , [7] [8] [9] КРБН , [10] [11] Мдм2 , [12] бета-TrCP1 , [5] ДКВА15 , [13] ДКВА16, [13] РНФ114 , [13] и c-IAP1 . [14] Йельский университет предоставил компании Arvinas лицензию на технологию PROTAC в 2013–2014 годах. [15] [16]
В 2019 году компания Arvinas провела клинические испытания двух препаратов PROTAC: бавдегалутамида (АРВ-110), деградатора андрогенных рецепторов , и вепдегестранта (АРВ-471), деградатора эстрогеновых рецепторов . [17] [18]
Механизм действия
[ редактировать ]
PROTACs достигают деградации путем «взлома» клеточной системы убиквитин-протеасома (UPS) путем объединения целевого белка и лигазы E3. [19]
Во-первых, E1 активирует и конъюгирует убиквитин с E2. [13] Затем E2 образует комплекс с лигазой E3. Лигаза Е3 нацелена на белки и ковалентно присоединяет убиквитин к интересующему белку. [19] В конце концов, после образования цепи убиквитина белок распознается и разрушается протеасомой 26S . [17] PROTACs используют преимущества этой клеточной системы, помещая интересующий белок в непосредственной близости от лигазы E3, чтобы катализировать деградацию. [17]
В отличие от традиционных ингибиторов, PROTAC имеют каталитический механизм , при котором сам PROTAC перерабатывается после разрушения целевого белка. [17]
Проектирование и разработка
[ редактировать ]При разработке PROTAC необходимо учитывать боеголовку, нацеленную на белок, лигазу E3 и линкер. Образование тройного комплекса между интересующим белком, PROTAC и лигазой E3 можно оценить для характеристики активности PROTAC, поскольку оно часто приводит к убиквитинированию и последующей деградации целевого белка. [13] Эффект крючка обычно наблюдается при высоких концентрациях PROTAC из-за бифункциональной природы деструктора. [13]
В настоящее время pVHL и CRBN используются в доклинических исследованиях в качестве лигаз Е3. [13] Тем не менее, еще предстоит изучить сотни лигаз E3, некоторые из которых дают возможность определить клеточную специфичность.
Преимущества
[ редактировать ]По сравнению с традиционными ингибиторами PROTAC обладают множеством преимуществ, которые делают их желательными кандидатами на лекарства. Благодаря своему каталитическому механизму ПРОТАК можно назначать в более низких дозах по сравнению с аналогами-ингибиторами. [18] хотя необходимо соблюдать осторожность при достижении биодоступности при пероральном приеме таким путем. [20] Было показано, что некоторые PROTAC более селективны, чем их аналоги-ингибиторы, что снижает нецелевые эффекты. [18] PROTAC обладают способностью воздействовать на ранее не поддающиеся лечению белки, поскольку им не нужно нацеливаться на каталитические карманы. [18] вызванную мутациями, Это также помогает предотвратить резистентность к лекарствам, часто возникающую при применении ингибиторов ферментов.
Базы данных ПРОТАК
[ редактировать ]- BioGRID — это открытый общедоступный ресурс, содержащий данные о молекулярных взаимодействиях, тщательно отобранные вручную. [21] В дополнение к обширному каталогу генетических и белковых взаимодействий, BioGRID также курирует химические взаимодействия, включая экспериментально определенные PROTAC и связанные с PROTAC молекулы с сопутствующей информацией о мишенях и E3 .
- PROTACpedia — база данных общего доступа, созданная вручную и добавляемая пользователями для PROTAC.
- E3 Atlas , обширная база данных E3, которая характеризует потенциал конкретных лигаз E3, которые будут использоваться для разработки PROTAC. [22]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Ишуи, Метте; Чорн, Сомет; Сингх, Натеш; Джагер, Мартин Г.; Брэнд, Матиас; Полк, Джошиава; Бауэр, Софи; Эрб, Майкл А.; Парапатик, Катя; Мюллер, Андре К.; Беннетт, Кейрин Л.; Экер, Герхард Ф.; Брэднер, Джеймс Э.; Зима, Георг Э. (2018). «Фактор терминации трансляции GSPT1 является фенотипически значимым нецелевым мишенью гетеробифункциональных деградаторов фталимида». АКС Химическая биология . 13 (3): 553–560. дои : 10.1021/acschembio.7b00969 . ПМИД 29356495 .
- ^ Лух, Лаура М.; Шейб, Ульрике; Юнеманн, Катрин; Вортманн, Ларс; Брэндс, Майкл; Кромм, Филипп М. (2020). «Добыча протеасомы: целенаправленная деградация белка - взгляд медицинского химика» . Международное издание «Прикладная химия» . 59 (36): 15448–15466. дои : 10.1002/anie.202004310 . ПМЦ 7496094 . ПМИД 32428344 .
- ^ Чермакова К., Ходжес ХК (август 2018 г.). «Лекарства следующего поколения и зонды для биологии хроматина: от целенаправленной деградации белка к фазовому разделению» . Молекулы . 23 (8): 1958. doi : 10.3390/molecules23081958 . ПМК 6102721 . ПМИД 30082609 .
- ^ Ноблехас-Лопес, Мария Морская; Тебар-Гарсия, Дэвид; Лопес-Роза, Рэйчел; Алькарас-Санабриа, Ханна; Кристофер-Куэто, Пол; Пинедо-Серрано, Александр; Ривас-Гарсия, Лоуренс; Галан-Мойя, Ева М. (октябрь 2023 г.). «Борьба с раком путем избирательной деградации белка» . Фармацевтика . 15 10):2442.doi : ( 10.3390/pharmaceutics15102442 . ISSN 1999-4923 . ПМЦ 10610449 . ПМИД 37896202 .
- ^ Перейти обратно: а б Сакамото К.М., Ким К.Б., Кумагай А., Меркурио Ф., Крюс СМ, Деше Р.Дж. (июль 2001 г.). «Протакс: химерные молекулы, которые направляют белки в бокс-комплекс Skp1-Cullin-F для убиквитинирования и деградации» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (15): 8554–9. Бибкод : 2001PNAS...98.8554S . дои : 10.1073/pnas.141230798 . ПМЦ 37474 . ПМИД 11438690 .
- ^ Чи КР (май 2016 г.). «Разработчики лекарств углубляются в механизмы клеточной утилизации мусора». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 15 (5): 295–7. дои : 10.1038/номер.2016.86 . ПМИД 27139985 . S2CID 34652880 .
- ^ Зенгерле М., Чан К.Х., Чулли А. (август 2015 г.). «Селективная деградация бромодоменного белка BRD4, вызванная малыми молекулами» . АКС Химическая биология . 10 (8): 1770–7. дои : 10.1021/acschembio.5b00216 . ПМЦ 4548256 . ПМИД 26035625 .
- ^ Бондесон Д.П., Марес А., Смит И.Е., Ко Э., Кампос С., Миа А.Х. и др. (август 2015 г.). «Каталитический нокдаун белков in vivo низкомолекулярными PROTAC» . Химическая биология природы . 11 (8): 611–7. дои : 10.1038/nchembio.1858 . ПМЦ 4629852 . ПМИД 26075522 .
- ^ Бакли Д.Л., Райна К., Даррикаррер Н., Хайнс Дж., Густафсон Дж.Л., Смит И.Е., Миа А.Х., Харлинг Дж.Д., Крюс CM (август 2015 г.). «HaloPROTACS: использование малых молекул PROTAC для индукции деградации слитых белков HaloTag» . АКС Химическая биология . 10 (8): 1831–7. doi : 10.1021/acschembio.5b00442 . ПМЦ 4629848 . ПМИД 26070106 .
- ^ Лу Дж., Цянь Ю., Алтиери М., Донг Х., Ван Дж., Райна К., Хайнс Дж., Винклер Дж.Д., Крю AP, Коулман К., Крюс CM (июнь 2015 г.). «Похищение убиквитинлигазы E3 Cereblon для эффективного воздействия на BRD4» . Химия и биология . 22 (6): 755–63. doi : 10.1016/j.chembiol.2015.05.009 . ПМЦ 4475452 . ПМИД 26051217 .
- ^ Уинтер Дж.Э., Бакли Д.Л., Полк Дж., Робертс Дж.М., Соуза А., Де-Паганон С., Брэднер Дж.Э. (июнь 2015 г.). «Разработка лекарств. Конъюгация фталимида как стратегия деградации целевого белка in vivo» . Наука . 348 (6241): 1376–81. дои : 10.1126/science.aab1433 . ПМЦ 4937790 . ПМИД 25999370 .
- ^ Шнеклот А.Р., Пюшо М., Тае Х.С., Крюс К.М. (ноябрь 2008 г.). «Направленная внутриклеточная деградация белка, индуцированная небольшой молекулой: на пути к химической протеомике» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (22): 5904–8. дои : 10.1016/j.bmcl.2008.07.114 . ПМК 3175619 . ПМИД 18752944 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Оканья, Альберто; Пандиелла, Атанасио (15 сентября 2020 г.). «Протеолиз, нацеленный на химеры (PROTAC) в терапии рака» . Журнал экспериментальных и клинических исследований рака . 39 (1): 189. дои : 10.1186/s13046-020-01672-1 . ISSN 1756-9966 . ПМЦ 7493969 . ПМИД 32933565 .
- ^ Ито Ю., Китагути Р., Исикава М., Наито М., Хасимото Ю. (ноябрь 2011 г.). «Разработка, синтез и биологическая оценка индукторов деградации ядерных рецепторов». Биоорганическая и медицинская химия . 19 (22): 6768–78. дои : 10.1016/j.bmc.2011.09.041 . ПМИД 22014751 .
- ^ «Коннектикут поддержит биотехнологию Нью-Хейвена на сумму 4,25 миллиона долларов» . Регистр Нью-Хейвена . 26 сентября 2013 г. Проверено 13 мая 2016 г.
- ^ «Ученый хочет угнать крошечные мусоровозы клеток, чтобы бороться с раком» . Бостон Глобус . Проверено 21 мая 2016 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д Шнайдер, Мелани; Раду, Крис Дж.; Геркулес, Эндрю; Очоа, Дэвид; Данэм, Ян; Залмас, Ликургос-Панагиотис; Хесслер, Герхард; Руф, Свен; Шанмугасундарам, Вирабаху; Лайт, Майкл М.; Томас, Пэм Дж. (июль 2021 г.). «Геном PROTACtable» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 20 (10): 789–797. дои : 10.1038/s41573-021-00245-x . ISSN 1474-1784 . ПМИД 34285415 . S2CID 236157200 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Чеккини, Карлотта; Паннилунги, Сара; Тарди, Себастьен; Скапоцца, Леонардо (2021). «От концепции к разработке: исследование свойств PROTAC для улучшения проницаемости клеток и успешной деградации белка» . Границы в химии . 9 : 672267. Бибкод : 2021FrCh....9..215C . дои : 10.3389/fchem.2021.672267 . ISSN 2296-2646 . ПМЦ 8093871 . ПМИД 33959589 .
- ^ Перейти обратно: а б Бондесон, Дэниел П.; Крюс, Крейг М. (06 января 2017 г.). «Направленная деградация белка малыми молекулами» . Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 57 : 107–123. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-010715-103507 . ISSN 0362-1642 . ПМК 5586045 . ПМИД 27732798 .
- ^ Шаде, Маркус; Скотт, Джеймс С.; Хэйхау, Томас Г.; Пайк, Энди; Терстиге, Ина; Альквист, Мари; Йоханссон, Йохан Р.; Дьен, Кура Р.; Фаллан, Шарлин; Балаж, Эмбер Ю.С.; Кьярпарен, Элизабет; Уилсон, Дэвид (июль 2024 г.). «Структурные и физико-химические особенности пероральных PROTAC» . Журнал медицинской химии . doi : 10.1021/acs.jmedchem.4c01017 . ISSN 0022-2623 .
- ^ Отред, Роуз; Раст, Дженнифер; Чанг, Кристи; Брейткройц, Бобби-Джо; Старк, Крис; Виллемс, Эндрю; Баучер, Лорри; Люнг, Джинн; Колас, Надин; Чжан, Фредерик; Долма, Сонам; Куломб-Хантингтон, Жасмин; Чатр-Арьямонтри, Эндрю; Долински, Кара; Тайерс, Майк (январь 2021 г.). «База данных BioGRID: комплексный биомедицинский ресурс тщательно подобранных белковых, генетических и химических взаимодействий» . Белковая наука . 30 (1): 187–200. дои : 10.1002/pro.3978 . ISSN 1469-896X . ПМЦ 7737760 . ПМИД 33070389 .
- ^ Ямей; Чэнь, Чэнсюань; Чжоу, Юбин, Эйтан; Лю, Юань, Цзинвэнь; Ван, Мэй , Расширение вселенной PROTACtable генома лигаз E3» . Nature Communications . 14 (1): 6509. Bibcode : 2023NatCo..14.6509L . doi : /s41467-023-42233-2 . ISSN 2041-1723 . PMC 10579327 . 10.1038 3 7845222 .