Jump to content

Крейг М. Крюс

Крейг М. Крюс
Рожденный 1 июня 1964 г. ( 1964-06 ) ( 60 лет)
Альма-матер Университет Вирджинии
Гарвардский университет
Известный Химеры, нацеленные на протеолиз (PROTAC)
Контролируемый протеостаз
Карфилзомиб
Награды Премия Фридриха Вильгельма Бесселя за исследования (Фонд Александра фон Гумбольдта) (2005)
Премия UCB-Эрлиха за выдающиеся достижения в области медицинской химии (2014 г.)
Премия Национального института рака выдающемуся исследователю (2015 г.)
Премия AACR за выдающиеся достижения в области химии в исследованиях рака (2017 г.)
Премия Пьера Фабра (2018)
Премия РСК «Хорана» (2018)
Научная карьера
Поля Химическая биология
Учреждения Йельский университет
Докторские консультанты Раймонд Л. Эриксон
Стюарт Шрайбер (постдокторант)

Крейг М. Крюс (родился 1 июня 1964 г.) — американский учёный из Йельского университета, известный своим вкладом в химическую биологию . Он известен своим вкладом в область индуцированной близости благодаря своей работе по созданию гетеробифункциональных молекул, которые «похищают» клеточные процессы, вызывая взаимодействие двух белков внутри живой клетки. [ 1 ] Его первоначальная работа была сосредоточена на открытии химер PROteoлиз-TArgeting (PROTAC), которые запускают деградацию белков, вызывающих заболевания, процесс, известный как целевая деградация белков (TPD), и с тех пор он разработал новые версии -TAC для использования других клеточных процессов. и семейства белков для лечения заболеваний. [ 2 ]

В Йельском университете он занимает должность профессора Джона К. Мэлоуна в области молекулярной, клеточной биологии и биологии развития , а также занимает совместные должности на кафедрах химии и фармакологии . [ 3 ] [ 4 ] Крюс основал и является исполнительным директором Йельского центра молекулярных открытий. [ 5 ]

Образование и обучение

[ редактировать ]

Крюс окончил Университет Вирджинии в 1986 году со степенью бакалавра химии, после чего проводил исследования в Тюбингенском университете в качестве научного сотрудника Немецкой службы академических обменов (DAAD). [ 6 ] Будучи аспирантом лаборатории Рэймонда Эриксона в Гарвардском университете , Крюс первым очистил и клонировал киназу MAP-киназы MEK1 . [ 7 ] [ 8 ] ключевая сигнальная молекула, контролирующая клеточные процессы, вызывающие рак, включая пролиферацию и выживание. [ 9 ] [ 10 ] использовать MEK1 для лечения рака . С тех пор несколько биотехнологических компаний начали [ 11 ]

Впоследствии он работал в исследовательской группе Стюарта Шрайбера в качестве научного сотрудника Института исследования рака , а затем в 1995 году поступил на факультет Йельского университета в качестве доцента кафедры молекулярной, клеточной биологии и биологии развития. [ 6 ]

Исследовать

[ редактировать ]

Экипажи изучают контролируемый протеостаз , то есть фармакологическую модуляцию белкового обмена. [ 12 ] В 2001 году Крюс в сотрудничестве с Рэем Деше разработал протеолиз, нацеленный на химеры (PROTAC), [ 13 ] [ 14 ] новая технология индукции протеолиза . [ 12 ] PROTACs представляют собой димерные молекулы, которые рекрутируют специфические внутриклеточные белки в механизм контроля качества клеток (т.е. убиквитинлигазу E3 ) каталитическим способом для последующего удаления протеасомой. [ 15 ] Эта технология потенциально может позволить фармакологическое воздействие на белки, которые ранее считались «неизлечимыми», включая многие из них, ответственные за лекарственную устойчивость при раке. [ 16 ] Ажиотаж в этой области привел к значительному увеличению частных и государственных инвестиций в терапевтические подходы, основанные на целенаправленной деградации белков. [ 17 ] До начала работы над PROTACs лаборатория Крюса провела исследования синтеза и механизма действия природного продукта эпоксомицина, которые показали, что он является мощным и селективным ингибитором протеасом . [ 18 ] Последующие усилия в области медицинской химии привели к созданию эпоксикетона, содержащего ингибитор протеасом YU101. [ 19 ] который послужил основой для при множественной миеломе препарата карфилзомиба . [ 20 ] [ 21 ]

Первоначальные исследования Крюса в Йельском университете изучали синтез и механизм действия природного продукта эпоксомицина, который оказался мощным и селективным ингибитором протеасом благодаря своему фармакофору эпоксикетону. [ 22 ] [ 23 ] Последующие в области медицинской химии усилия Крюса привели к созданию ингибитора протеасом , содержащего эпоксикетон , YU101. [ 24 ]

В 2003 году Крюс стал соучредителем биотехнологической компании Proteolix для разработки YU101, который в конечном итоге послужил исходным соединением для множественной миеломы — препарата препарата карфилзомиба (кипролис) . [ 25 ] На основании успешных испытаний карфилзомиба II фазы , Onyx Pharmaceuticals приобрела Proteolix в 2009 году, а в 2013 году сама была приобретена Amgen . [ 26 ] [ 27 ] Карфилзомиб был одобрен FDA для лечения множественной миеломы в 2012 году. [ 28 ]

Индуцированная близость

[ редактировать ]

Работа Крюса над ингибиторами протеасом в конечном итоге вдохновила концепцию индуцированной близости, начиная с использования гетеробифункциональных молекул, теперь известных как PROTAC , для захвата механизма деградации клетки и индукции деградации белков-мишеней. [ 29 ]

Работа команд в области индуцированной близости привела к разработке ряда экспериментальных терапевтических кандидатов, направленных на введение лекарств в белки, на которые трудно воздействовать с помощью существующей технологии малых молекул. [ 16 ] [ 17 ] Клинически продвинутый ПРОТАК , ARV-471, разрабатывается компанией Крюса Arvinas и является первой индуцированной гетеробифункциональной молекулой близости, продемонстрировавшей клиническое подтверждение концепции. [ 30 ]

Он и его соавтор Рэй Деше впервые разработали концепцию PROTAC в 2001 году. [ 31 ] PROTAC представляют собой гетеробифункциональные молекулы, которые инициируют протеасомно -зависимое удаление специфических белков путем одновременного связывания белка и убиквитинлигазы (т.е. убиквитинлигазы E3 ). Индуцированная близость мишени и лигазы катализирует убиквитинирование целевого белка, помечая целевой белок для распознавания протеасомой. [ 32 ] PROTAC обладают потенциалом, позволяющим фармакологическое воздействие на белки, которые ранее считались «неизлечимыми», например, белки с недоступными или неселективными активными центрами, в том числе многие из которых ответственны за лекарственную устойчивость при раке . [ 16 ]

Биотехнологические компании

[ редактировать ]

Крюс основал три биотехнологические компании для разработки TAC, обнаруженных в его исследовательской лаборатории в Йельском университете , каждая из которых индуцирует белок-белковые взаимодействия внутри отдельных целевых классов для достижения терапевтического эффекта.

В 2013 году Крюс основал компанию Arvinas в Нью-Хейвене , которая использует технологию PROTAC , открытую в его лаборатории, для разработки лекарств для лечения рака, нейродегенерации и других заболеваний . [ 33 ] компании Arvinas Примечательно, что препараты PROTAC успешно продемонстрировали пероральную доступность в клинических испытаниях , преодолев ключевую проблему, с которой сталкивается разработка лекарств на основе PROTAC с момента зачатия, из-за их нетипично большого размера и фармакологических свойств. [ 34 ]

По состоянию на 2023 год у Арвинаса проходят клинические испытания три препарата ПРОТАК. [ 35 ] Наиболее продвинутым препаратом является вепдегестант (ARV-471), ПРОТАК, нацеленный на рецептор эстрогена , находящийся в третьей фазе исследований по лечению метастатического рака молочной железы . В 2021 году компании Arvinas и Pfizer, Inc. объединились для совместной разработки вепдегестанта . [ 36 ] Данные фазы 1/2 показали многообещающую безопасность, переносимость и фармакокинетику для обоих препаратов, и оба препарата оказались хорошо переносимыми. [ 34 ] [ 37 ] Более того, текущие клинические испытания продемонстрировали доказательства эффективности . [ 37 ] [ 38 ]

В 2019 году Крюс основал Halda Therapeutics, биотехнологическую компанию с венчурным капиталом, которая разрабатывает RIPTAC, или химеры с регулируемым индуцированным нацеливанием на близость, для лечения рака. [ 39 ] В отличие от PROTAC , RIPTAC не вызывают непосредственно деградацию целевого белка. [ 40 ] Вместо этого RIPTAC индуцируют образование стабильного комплекса между белком-мишенью, избирательно экспрессируемым в раковой ткани, и более широко экспрессируемым белком, необходимым для выживания клеток. [ 41 ] Возникающее в результате кооперативное белок-белковое взаимодействие (PPI) отменяет функцию основного белка, что приводит к гибели раковых клеток, экспрессирующих целевой белок.

В 2021 году Крюс основал Siduma Therapeutics для продвижения других новых гетеробифункциональных концепций, имеющих широкое применение при разработке лекарств. [ 42 ]

Публикации

[ редактировать ]

Награды и признание

[ редактировать ]
  1. ^ «Угон деградации белка» . Химическая биология природы . 16 (11): 1151. 2020. doi : 10.1038/s41589-020-00685-3 . ISSN   1552-4469 . ПМИД   33067603 .
  2. ^ Бонд, Майкл Дж.; Крюс, Крейг М. (10 июня 2021 г.). «Химеры, нацеленные на протеолиз (PROTAC), достигают совершеннолетия: вступает в третье десятилетие целенаправленной деградации белков» . РНЦ химической биологии . 2 (3): 725–742. дои : 10.1039/D1CB00011J . ISSN   2633-0679 . ПМК   8190915 . ПМИД   34212149 .
  3. ^ Jump up to: а б «Лаборатория экипажей» . Crewslab.yale.edu . Проверено 11 декабря 2023 г.
  4. ^ «Крейг Крюс назвал профессором Джона К. Мэлоуна» . Medicine.yale.edu . Проверено 11 декабря 2023 г.
  5. ^ «Йельский центр открытия малых молекул» . Йельская медицина . 29 апреля 2012 года . Проверено 11 декабря 2023 г.
  6. ^ Jump up to: а б с «Лаборатория экипажей» . Crewslab.yale.edu . Проверено 20 августа 2021 г.
  7. ^ Крюс CM, Алессандрини А., Эриксон Р.Л. (октябрь 1992 г.). «Первичная структура MEK, протеинкиназы, которая фосфорилирует продукт гена ERK». Наука . 258 (5081): 478–80. Бибкод : 1992Sci...258..478C . дои : 10.1126/science.1411546 . ПМИД   1411546 .
  8. ^ Крюс CM, Эриксон Р.Л. (сентябрь 1992 г.). «Очистка мышиной протеинтирозин/треонинкиназы, которая фосфорилирует и активирует продукт гена Erk-1: взаимосвязь с продуктом гена делящихся дрожжей byr1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (17): 8205–9. Бибкод : 1992PNAS...89.8205C . дои : 10.1073/pnas.89.17.8205 . ПМК   49886 . ПМИД   1381507 .
  9. ^ Крюс, Крейг М.; Алессандрини, Алессандро; Эриксон, Раймонд Л. (1 октября 1992 г.). «Первичная структура MEK, протеинкиназы, которая фосфорилирует продукт гена ERK» . Наука . 258 (5081): 478–480. Бибкод : 1992Sci...258..478C . дои : 10.1126/science.1411546 . ISSN   0036-8075 . ПМИД   1411546 .
  10. ^ Экипажи, СМ; Эриксон, Р.Л. (1992). «Очистка мышиной протеинтирозин/треонинкиназы, которая фосфорилирует и активирует продукт гена Erk-1: взаимосвязь с продуктом гена делящихся дрожжей byr1» . Национальная медицинская библиотека . 89 (17): 8205–8209. Бибкод : 1992PNAS...89.8205C . дои : 10.1073/pnas.89.17.8205 . ПМК   49886 . ПМИД   1381507 .
  11. ^ Каунт, Кристофер Дж.; Сейл, Мэтью Дж.; Смит, Пол Д.; Кук, Саймон Дж. (2015). «Ингибиторы MEK1 и MEK2 и терапия рака: долгий и извилистый путь» . Обзоры природы. Рак . 15 (10): 577–592. дои : 10.1038/nrc4000 . ISSN   1474-1768 . ПМИД   26399658 .
  12. ^ Jump up to: а б Бонд MJ, Crews CM (март 2021 г.). «Химеры, нацеленные на протеолиз (PROTAC), достигают совершеннолетия: вступает в третье десятилетие целенаправленной деградации белков» . РНЦ химической биологии . 2 (3): 725–742. дои : 10.1039/D1CB00011J . ПМК   8190915 . ПМИД   34212149 .
  13. ^ «ПРОТАК: новый тип препарата, который может воздействовать на все белки, вызывающие заболевания» . СайТехДейли. 11 июня 2015 года . Проверено 22 мая 2016 г.
  14. ^ «Ученый хочет угнать крошечные мусоровозы клеток, чтобы бороться с раком» . Бостон Глоуб. 19 мая 2016 года . Проверено 22 мая 2016 г.
  15. ^ «Как химики выбрасывают плохие белки вместе с клеточным мусором | Выпуск от 18 января 2016 г. – Том 94 Выпуск 3 | Новости химии и техники» . Cen.acs.org . 18 января 2016 года . Проверено 5 мая 2016 г.
  16. ^ Jump up to: а б с Сунь Х, Гао Х, Ян Ю, Хэ М, У Ю, Сун Ю и др. (24 декабря 2019 г.). «ПРОТАК: большие возможности для научных кругов и промышленности» . Сигнальная трансдукция и таргетная терапия . 4 (1): 64. дои : 10.1038/s41392-019-0101-6 . ПМК   6927964 . PMID   31885879 .
  17. ^ Jump up to: а б Анализ корней. «Ожидается, что благодаря капитальным инвестициям в размере более 3,5 миллиардов долларов США и многочисленным дорогостоящим лицензионным сделкам рынок целевого деградации белка будет расти в годовом исчислении более чем на 30%, - утверждает Roots Analysis» . Cision (Пресс-релиз) . Проверено 12 мая 2020 г.
  18. ^ «Карфилзомиб: последний триумф развития таргетной терапии» . Йельский научный институт. 10 ноября 2012 года . Проверено 22 мая 2016 г.
  19. ^ «Доктор Крейг Крюс из лаборатории Крюса Йельского университета описывает свое открытие и разработку карфилзомиба (кипролиса) и то, что нужно, чтобы доставить новый препарат через «Долину смерти» – толпу миеломы» . 12 сентября 2013 года . Проверено 24 апреля 2018 г.
  20. ^ «Доктор Крейг Крюс из лаборатории Крюса Йельского университета описывает свое открытие и разработку карфилзомиба (кипролиса) и то, что нужно, чтобы новый препарат преодолел финишную черту в лечении миеломы» . Миеломная толпа . Проверено 20 августа 2021 г.
  21. ^ «Крейг Крюс, доктор философии» . Medicine.yale.edu . Проверено 20 августа 2021 г.
  22. ^ «Карфилзомиб: последний триумф разработки таргетной терапии - Йельский научный журнал» . www.yalescientific.org . Проверено 11 декабря 2023 г.
  23. ^ Ким, КБ; Фонсека, ФН; Экипажи, CM (2005). Разработка и характеристика ингибиторов протеасом . Методы энзимологии. Том. 399. стр. 585–609. дои : 10.1016/S0076-6879(05)99039-3 . ISBN  978-0-12-182804-2 . ПМЦ   2556561 . ПМИД   16338383 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )
  24. ^ «Доктор Крюс описывает свое открытие» . Healthtree.org . Проверено 11 декабря 2023 г.
  25. ^ Ким, КБ; Экипажи, CM (2013). «От эпоксомицина к карфилзомибу: химия, биология и медицинские результаты» . Национальная медицинская библиотека . 30 (5): 600–604. дои : 10.1039/c3np20126k . ПМЦ   3815659 . ПМИД   23575525 .
  26. ^ «Onyx заключила сделку на покупку Proteolix на сумму 851 миллион долларов» .
  27. ^ Маккаффри, Кевин (26 августа 2013 г.). «Перспективы роста Кипролиса в центре сделки Amgen-Onyx» . ММ+М - Медицинский маркетинг и медиа . Проверено 11 декабря 2023 г.
  28. ^ «ЦЕНТР ОЦЕНКИ И ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВ (PDF)» (PDF) .
  29. ^ «Записанный вебинар: от Кипролиса до PROTAC — идеи Рэя Деше из Amgen» . www.collaborativedrug.com . Проверено 11 декабря 2023 г.
  30. ^ Лю, З.; Ху, М.; Ян, Ю.; Ду, К.; Чжоу, Х.; Лю, К.; Чен, Ю.; Фан, Л.; Ма, Х.; Гонг, Ю.; Се, Ю. (2022). «Обзор PROTAC: многообещающая парадигма открытия лекарств» . Молекулярная биомедицина . 3 (1): 46. дои : 10.1186/s43556-022-00112-0 . ПМЦ   9763089 . ПМИД   36536188 .
  31. ^ Сакамото, Кэтлин М.; Ким, Кён Б.; Кумагай, Акико; Меркурио, Фрэнк; Крюс, Крейг М.; Деше, Раймонд Дж. (17 июля 2001 г.). «Протакс: химерные молекулы, которые направляют белки в бокс-комплекс Skp1-Cullin-F для убиквитинирования и деградации» . Труды Национальной академии наук . 98 (15): 8554–8559. Бибкод : 2001PNAS...98.8554S . дои : 10.1073/pnas.141230798 . ISSN   0027-8424 . ПМЦ   37474 . ПМИД   11438690 .
  32. ^ «Как химики выбрасывают плохие белки вместе с клеточным мусором» . Новости химии и техники . Проверено 11 декабря 2023 г.
  33. ^ «Деградация белка с помощью деградаторов белка PROTAC» . Арвинас . Проверено 11 декабря 2023 г.
  34. ^ Jump up to: а б Маллард, Ашер (6 ноября 2019 г.). «PROTAC компании Arvinas проходят первый анализ безопасности и фармакологического анализа» . Nature Reviews Открытие лекарств . 18 (12): 895. doi : 10.1038/d41573-019-00188-4 . ПМИД   31780851 .
  35. ^ «Пионер будущего в области таргетной терапии деградации белка (PDF)» .
  36. ^ «Arvinas и Pfizer объявляют о глобальном сотрудничестве по разработке и коммерциализации деструктора белков PROTAC® ARV-471 | Pfizer» . www.pfizer.com . Получено 11 . декабря
  37. ^ Jump up to: а б «Потенциал средств, разрушающих АР PROTAC® AR от Arvinas, усиленный 11,1-месячным рПФС с бавдегалутамидом и обновленными положительными промежуточными данными по АРВ-766 второго поколения при мКРРПЖ» .
  38. ^ «Арвинас объявляет о том, что ARV-471 достигает уровня клинической эффективности 38% у пациентов, подлежащих оценке, и продолжает демонстрировать благоприятный профиль переносимости в расширенном исследовании фазы 2 (VERITAC)» .
  39. ^ «Крейг Мартин Крюс (PDF)» (PDF) .
  40. ^ «Хальда выходит из тайны с бифункциональными молекулами для лечения рака» . Новости химии и техники . Проверено 11 декабря 2023 г.
  41. ^ Райна, Канак; Форбс, Крис Д.; Стронк, Ребекка; Раппи, Джонатан П.; Истман, Кайл Дж.; Герритц, Сэмюэл В.; Ю, Синьхэн; Ли, Хао; Бхардвадж, Амит (2 января 2023 г.), «Химеры с регулируемым индуцированным нацеливанием на близость (RIPTAC): новая гетеробифункциональная терапевтическая стратегия малых молекул для избирательного уничтожения раковых клеток» , bioRxiv: Сервер препринтов для биологии : 2023.01.01.522436, doi : 10.1101/ 2023.01.01.522436 , PMC   9881854 , PMID   36711980 , получено 11 декабря 2023 г.
  42. ^ «Сидума Терапевтикс» . Сидума Терапевтикс . Проверено 11 декабря 2023 г.
  43. ^ Jump up to: а б с д и ж г «Крейг Крюс | Химический факультет» . chem.yale.edu . Проверено 11 декабря 2023 г.
  44. ^ «Профиль» . www.humboldt-foundation.de . Проверено 11 декабря 2023 г.
  45. ^ «Лидерство» . Арвинас . Проверено 11 декабря 2023 г.
  46. ^ «Экипажи награждены премией UCB-Ehrlich за работу в области противораковой терапии» . Йельские новости . 18 августа 2014 года . Проверено 11 декабря 2023 г.
  47. ^ Агнью, Вики. «Крейг Крюс, доктор философии, получает награду NCI за выдающийся исследователь» . Medicine.yale.edu . Проверено 11 декабря 2023 г.
  48. ^ «Крейг М. Крюс, доктор философии, получает премию Йельского онкологического центра за трансляционные исследования» . www.yalecancercenter.org . Проверено 11 декабря 2023 г.
  49. ^ «Крейг Крюс из Йельского университета получил награду за исследования рака» . Йельские новости . 28 февраля 2017 г. . Проверено 11 декабря 2023 г.
  50. ^ «Открытый приз «Интерфейс химии и биологии: Премия Хораны» . Королевское химическое общество . Проверено 11 декабря 2023 г.
  51. ^ «Крейг Крюс получает Премию Пьера Фабра 2018 года за терапевтические инновации | Кафедра химии» . chem.yale.edu . Проверено 11 декабря 2023 г.
  52. ^ «Лауреаты премии 2019 года» . www . Проверено 11 декабря 2023 г.
  53. ^ «2020: Профессор доктор Крейг М. Крюс - Премия Генриха Виланда - Домашняя страница» . www.heinrich-wieland-prize.de . Проверено 11 декабря 2023 г.
  54. ^ «Награды и награды» . www.yalecancercenter.org . Проверено 11 декабря 2023 г.
  55. ^ Хэтэуэй, Билл (16 мая 2022 г.). «Ученый из Йельского университета получает технологическую медаль Коннектикута за новаторскую работу» . Йельские новости . Проверено 11 декабря 2023 г.
  56. ^ «Ученые Крейг Крюс и Раймон Деше выбраны на премию Габбея» . Брандейс СЕЙЧАС . Проверено 11 декабря 2023 г.
  57. ^ «Премия Бристол Майерс Сквибб в области ферментной химии - отдел биологической химии» . Проверено 11 декабря 2023 г.
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 542db22692c108bc67ee5c9f9d2c082c__1720925940
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/54/2c/542db22692c108bc67ee5c9f9d2c082c.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Craig M. Crews - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)