✖


Jump to content

Протеостаз

Протеостаз — это динамическая регуляция сбалансированного функционального протеома . включает Сеть протеостаза конкурирующие и интегрированные биологические пути внутри клеток, которые контролируют биогенез , сворачивание, транспортировку и деградацию белков, присутствующих внутри и снаружи клетки. [1] [2] Утрата протеостаза имеет центральное значение для понимания причин заболеваний, связанных с чрезмерным неправильным сворачиванием и деградацией белков, потери функции приводящих к фенотипам . [3] а также дегенеративные расстройства, связанные с агрегацией. [4] Терапевтическое восстановление протеостаза может лечить или устранять эти патологии. [5]

Клеточный протеостаз является ключом к обеспечению успешного развития, здорового старения , устойчивости к стрессам окружающей среды и минимизации гомеостатических нарушений, вызываемых патогенами, такими как вирусы . [2] Клеточные механизмы поддержания протеостаза включают регулируемую трансляцию белков, сворачивание белков с помощью шаперонов и пути деградации белков. Корректировка каждого из этих механизмов на основе потребности в определенных белках необходима для поддержания всех клеточных функций, зависящих от правильно свернутого протеома .

Механизмы протеостаза

[ редактировать ]

Роль рибосомы в протеостазе

[ редактировать ]

Одним из первых пунктов регуляции протеостаза является процесс трансляции . Эта регуляция осуществляется посредством структуры рибосомы , комплекса, играющего центральную роль в трансляции. Его характеристики формируют способ сворачивания белка и влияют на будущие взаимодействия белка. Синтез новой пептидной цепи с помощью рибосомы происходит очень медленно; Рибосома может даже остановиться, когда она встретит редкий кодон , кодон, обнаруженный в клетке в низких концентрациях. [6] Медленная скорость синтеза и любые подобные паузы дают отдельному белковому домену необходимое время для сворачивания перед образованием последующих доменов. Это облегчает правильное сворачивание многодоменных белков. [6]

Вновь синтезированная пептидная цепь выходит из рибосомы в клеточную среду через узкий выходной канал рибосомы (ширина: от 10 Å до 20 Å, длина 80 Å). [6] Характеристики выходного канала контролируют формирование вторичных и ограниченных третичных структур в зарождающейся цепи. Например, альфа-спираль — это структурное свойство, которое обычно возникает в этом выходном канале. [7] В то же время выходной канал предотвращает преждевременное сворачивание, препятствуя крупномасштабным взаимодействиям внутри пептидной цепи, которые потребовали бы большего пространства.

Молекулярные шапероны и посттрансляционное поддержание в протеостазе

[ редактировать ]

Чтобы поддерживать посттрансляционный гомеостаз белков, клетка использует молекулярные шапероны , иногда включая шаперонины , которые помогают в сборке или разборке белков. [8] Они распознают открытые сегменты гидрофобных аминокислот в формирующейся пептидной цепи, а затем способствуют правильному формированию нековалентных взаимодействий , которые приводят к желаемому свернутому состоянию. [8] Шапероны начинают способствовать сворачиванию белка, как только образующаяся цепь длиной более 60 аминокислот выходит из выходного канала рибосомы. [9]

Одним из наиболее изученных шаперонов, связывающих рибосомы, является триггерный фактор. Триггерный фактор стабилизирует пептид, способствует его сворачиванию, предотвращает агрегацию и способствует рефолдингу денатурированных модельных субстратов. [10] Эксперименты по профилированию рибосом показали, что TF преимущественно нацелен на рибосомы, транслирующие белки внешней мембраны in vivo, и, более того, недостаточно представлен на рибосомах, транслирующих белки внутренней мембраны. [11] Триггерный фактор не только напрямую способствует правильному сворачиванию белка, но также привлекает к рибосоме другие шапероны, такие как Hsp70. Hsp70 окружает развернутую пептидную цепь, тем самым предотвращая агрегацию и способствуя сворачиванию. [8] [9]

Шаперонины представляют собой особый класс шаперонов, которые способствуют сворачиванию нативного состояния путем циклической инкапсуляции пептидной цепи. [9] Шаперонины делятся на две группы. Шаперонины группы 1 обычно обнаруживаются в бактериях, хлоропластах и ​​митохондриях. Шаперонины 2-й группы обнаружены в цитозоле эукариотических клеток, а также у архей. [12] Шаперонины группы 2 также содержат дополнительный спиральный компонент, который действует как крышка для цилиндрической белковой камеры, в отличие от группы 1, которая вместо этого полагается на дополнительный кошаперон, действующий как крышка. Все шаперонины имеют два состояния (открытое и закрытое), между которыми они могут циклически переключаться. Этот циклический процесс важен во время сворачивания отдельной полипептидной цепи, поскольку он помогает избежать нежелательных взаимодействий, а также предотвратить переход пептида в кинетически захваченные состояния. [12]

Регуляция протеостаза путем деградации белка

[ редактировать ]

Третий компонент сети протеостаза — это механизм деградации белка. Деградация белка происходит в протеостазе, когда клеточные сигналы указывают на необходимость снижения общего уровня клеточного белка. Эффекты деградации белка могут быть локальными, когда клетка испытывает только последствия потери самого деградированного белка, или широко распространенными, когда весь белковый ландшафт меняется из-за потери взаимодействия других белков с деградировавшим белком. [7]

Множественные субстраты являются мишенями протеостатической деградации. Эти разлагаемые субстраты включают нефункциональные белковые фрагменты, образующиеся в результате остановки рибосом во время трансляции, неправильно свернутые или развернутые белки, агрегированные белки и белки, которые больше не нужны для выполнения клеточных функций.

Существует несколько различных путей осуществления этих процессов разложения. Когда выясняется, что белки развернуты или неправильно свернуты, они обычно разрушаются посредством реакции развернутого белка (UPR) или деградации белков, связанных с эндоплазматическим ретикулумом (ERAD). Субстраты, которые развернуты, неправильно свернуты или больше не требуются для клеточной функции, также могут быть помечены убиквитином для деградации с помощью АТФ-зависимых протеаз, таких как протеасома у эукариот или ClpXP у прокариот. Аутофагия или самопоглощение, нацеливание на лизосомы и фагоцитоз (поглощение продуктов жизнедеятельности другими клетками) также могут использоваться в качестве механизмов протеостатической деградации. [7]

Сигнальные события в протеостазе

[ редактировать ]

Неправильное сворачивание белков обнаруживается с помощью механизмов, специфичных для клеточного компартмента, в котором они происходят. Отдельные механизмы надзора, которые реагируют на развернутый белок, охарактеризованы в цитоплазме, ЭР и митохондриях. Этот ответ действует локально, независимо от клеток, но может также распространяться на межклеточную передачу сигналов для защиты организма от ожидаемого протеотоксического стресса.

Клеточные автономные реакции на стресс

[ редактировать ]

Пути клеточной реакции на стресс обнаруживают и облегчают протеотоксический стресс, вызванный дисбалансом протеостаза. Автономная клеточная регуляция происходит посредством прямого обнаружения неправильно свернутых белков или ингибирования активации пути путем секвестрации активирующих компонентов в ответ на тепловой шок. Клеточные ответы на эту передачу стрессовых сигналов включают транскрипционную активацию экспрессии шаперонов, повышение эффективности транспортировки белков, их деградацию и снижение трансляции.

Сигнальная реакция протеостаза на стресс

Цитозольный ответ на тепловой шок

[ редактировать ]

Цитозольный HSR в основном опосредован семейством транскрипционных факторов HSF (семейство теплового шока). HSF конститутивно связывается с Hsp90. При протеотоксическом стимуле Hsp90 рекрутируется из HSF, который затем может связываться с элементами теплового ответа в ДНК и усиливать экспрессию генов белков, участвующих в поддержании протеостаза.

Реакция развернутого белка ER

[ редактировать ]

Реакция развернутого белка в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) активируется дисбалансом развернутых белков внутри ЭР и белков, опосредующих белковый гомеостаз. Различные «детекторы», такие как IRE1, ATF6 и PERK, могут распознавать неправильно свернутые белки в ЭР и опосредовать транскрипционные реакции, которые помогают смягчить последствия стресса ЭР.

Реакция митохондриального развернутого белка

[ редактировать ]

Реакция митохондриального развернутого белка обнаруживает дисбаланс в стехиометрии белков митохондриальных белков и неправильно свернутых белков. Экспрессия митохондриальных шаперонов усиливается за счет активации факторов транскрипции ATF-1 и/или DVE-1 с помощью UBL-5.

Сигнализация системного стресса

[ редактировать ]

Реакции на стресс также могут запускаться неавтономным образом за счет межклеточной коммуникации. Таким образом, стресс, который ощущается в одной ткани, может передаваться другим тканям для защиты протеома организма или системной регуляции протеостаза. Неавтономная активация клеток может происходить при всех трех реакциях на стресс.

Работа над модельным организмом C. elegans показала, что нейроны играют роль в межклеточной коммуникации цитозольного HSR. Стресс, вызванный нейронами червя, может в долгосрочной перспективе защитить другие ткани, такие как мышечные и кишечные клетки, от хронической протеотоксичности . Аналогичным образом ER и митохондриальные UPR в нейронах передаются клеткам кишечника. Эти системные реакции участвуют в обеспечении системного протеостаза; они также влияют на старение организма. [13]

Заболевания протеостаза

[ редактировать ]

Протеостаз и болезни сворачивания белков

[ редактировать ]

Дисфункция протеостаза может возникнуть из-за ошибок или неправильной регуляции сворачивания белка. Классическими примерами являются миссенс-мутации и делеции, которые изменяют термодинамические и кинетические параметры процесса сворачивания белка. [1] Эти мутации часто передаются по наследству, а фенотипическая тяжесть варьируется от отсутствия заметного эффекта до эмбриональной летальности. Заболевание развивается, когда эти мутации делают белок значительно более восприимчивым к неправильному сворачиванию, агрегации и деградации.

Если эти эффекты изменят только мутировавший белок, негативными последствиями будут лишь локальные потери функции. Однако, если эти мутации происходят в шапероне или белке, который взаимодействует со многими другими белками, произойдут драматические глобальные изменения на границе протеостаза. Примеры заболеваний, возникающих в результате протеостатических изменений из-за ошибок в сворачивании белков, включают муковисцидоз, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, лизосомальные нарушения накопления и другие. [14]

Роль модельных систем в выяснении заболеваний, связанных с неправильным сворачиванием белков

[ редактировать ]

Модельные системы мелких животных были и продолжают играть важную роль в выявлении функциональных механизмов, обеспечивающих протеостаз. Модельные системы различных белков, склонных к неправильному сворачиванию, к настоящему времени выявили многочисленные шапероны и кошапероны, модифицирующие протеотоксичность . [15]

Протеостаз и рак

[ редактировать ]

Нерегулируемое деление клеток, которое отмечает развитие рака, требует увеличения синтеза белка для функционирования и выживания раковых клеток. Этот повышенный синтез белка обычно наблюдается в белках, которые модулируют клеточный метаболизм и процессы роста. Раковые клетки иногда чувствительны к препаратам, которые ингибируют шапероны и нарушают протеостаз, например, к ингибиторам Hsp90 или ингибиторам протеасом . [1]

Более того, раковые клетки имеют тенденцию производить неправильно свернутые белки, которые удаляются главным образом путем протеолиза. [16] Ингибиторы протеолиза позволяют накапливать в раковых клетках как неправильно свернутые белковые агрегаты, так и белки, сигнализирующие апоптоз. [17] [18] Это может изменить чувствительность раковых клеток к противоопухолевым препаратам; раковые клетки либо умирают при более низкой концентрации лекарства, либо выживают, в зависимости от типа накапливающихся белков и функции, которую эти белки выполняют. [19] Ингибитор протеасом бортезомиб стал первым препаратом этого типа, получившим одобрение для лечения множественной миеломы. [20]

Протеостаз и ожирение

[ редактировать ]

Отличительной чертой клеточных протеостатических сетей является их способность адаптироваться к стрессу посредством регуляции белка. Метаболические заболевания, например, связанные с ожирением, изменяют способность сетей клеточного протеостаза адаптироваться к стрессу, часто с пагубными последствиями для здоровья. Например, когда выработка инсулина превышает способность клеток к секреции инсулина, происходит протеостатический коллапс и производство шаперонов серьезно нарушается. Это нарушение приводит к симптомам заболевания, проявляющимся у людей с диабетом. [1]

Протеостаз и старение

[ редактировать ]

Со временем сеть протеостаза перегружается белками, модифицированными активными формами кислорода и метаболитами, которые вызывают окислительное повреждение. [1] Эти побочные продукты могут вступать в реакцию с клеточными белками, вызывая неправильное сворачивание и агрегацию (особенно в неделящихся клетках, таких как нейроны). Этот риск особенно высок для внутренне неупорядоченных белков. Было показано, что путь IGFR-1 у C. elegans защищает от этих вредных агрегатов, а некоторые экспериментальные работы показали, что активация рецептора инсулинового фактора роста 1 (IGFR-1) может стабилизировать протеостатическую сеть и предотвратить пагубные последствия старения. [1]

Экспрессия шаперома , ансамбля шаперонов и ко-шаперонов, которые взаимодействуют в сложной сети машин молекулярного сворачивания, регулируя функцию протеома, резко подавляется в стареющем мозге человека и в мозге пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. Функциональные анализы на C. elegans и клетках человека выявили консервативную подсеть шаперомов , состоящую из 16 генов-шаперонов, соответствующих 28 человеческим ортологам, в качестве защиты протеостаза при старении и возрастных нейродегенеративных заболеваниях. [21]

Фармакологическое вмешательство в протеостаз

[ редактировать ]

Существует два основных подхода, которые использовались для разработки терапевтических средств, нацеленных на протеостатическую сеть: фармакологические шапероны и регуляторы протеостаза. Принцип создания фармакологических шаперонов для лечения заболеваний протеостаза заключается в разработке небольших молекул, которые стабилизируют белки, обладающие пограничной стабильностью.

Ранее этот подход использовался для нацеливания и стабилизации рецепторов, связанных с G-белком, рецепторов нейромедиаторов, гликозидаз, лизосомальных запасных белков и мутантного белка CFTR, вызывающего муковисцидоз, и транстиретина, который может неправильно распределяться и агрегироваться, приводя к амилоидозу. [1] Vertex Pharmaceuticals и Pfizer продают одобренные регулирующими органами фармакологические шапероны для лечения муковисцидоза и транстиретинового амилоидоза соответственно. [22] Amicus продает одобренный регулирующим органом фармакологический шаперон для лечения болезни Фабри – лизосомальной болезни накопления.

Принцип действия регуляторов протеостаза иной. Эти молекулы изменяют биологию сворачивания и/или деградации белков путем изменения стехиометрии компонентов сети протеостаза в данном субклеточном компартменте. Например, некоторые регуляторы протеостаза инициируют ответную на стресс передачу сигналов, такую ​​как ответ развернутого белка, который транскрипционно перепрограммирует сеть протеостаза эндоплазматической сети. [23]

Было высказано предположение, что этот подход можно даже применять в профилактических целях, например, для активации определенных защитных путей перед ожидаемым тяжелым клеточным стрессом. Один из теоретических механизмов этого подхода включает активацию реакции на тепловой шок, чтобы спасти белки от деградации во время клеточного стресса. [1]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Пауэрс Э.Т., Моримото Р.И., Диллин А., Келли Дж.В., Балч В.Е. (2009). «Биологические и химические подходы к заболеваниям недостаточности протеостаза». Ежегодный обзор биохимии . 78 : 959–91. doi : 10.1146/annurev.biochem.052308.114844 . ПМИД   19298183 .
  2. ^ Jump up to: а б Балч В.Е., Моримото Р.И., Диллин А., Келли Дж.В. (февраль 2008 г.). «Адаптация протеостаза для лечения заболеваний». Наука . 319 (5865): 916–9. Бибкод : 2008Sci...319..916B . дои : 10.1126/science.1141448 . ПМИД   18276881 . S2CID   20952037 .
  3. ^ Му Т.В., Онг Д.С., Ван Ю.Дж., Балч В.Е., Йейтс-младший, Сегатори Л., Келли Дж.В. (сентябрь 2008 г.). «Химические и биологические подходы взаимодействуют в борьбе с заболеваниями, связанными с фолдингом белков» . Клетка . 134 (5): 769–81. дои : 10.1016/j.cell.2008.06.037 . ПМК   2650088 . ПМИД   18775310 .
  4. ^ Коэн Э., Паулссон Дж. Ф., Блиндер П., Берстин-Коэн Т., Ду Д., Эстепа Г. и др. (декабрь 2009 г.). «Снижение передачи сигналов IGF-1 задерживает возрастную протеотоксичность у мышей» . Клетка . 139 (6): 1157–69. дои : 10.1016/j.cell.2009.11.014 . ПМК   3017511 . ПМИД   20005808 .
  5. ^ Джаджадикерта А., Кешри С., Павел М., Престил Р., Райан Л., Рубинштейн, округ Колумбия (апрель 2020 г.). «Индукция аутофагии как терапевтическая стратегия нейродегенеративных заболеваний» . Журнал молекулярной биологии . Аутофагия при нейродегенеративных заболеваниях. 432 (8): 2799–2821. дои : 10.1016/j.jmb.2019.12.035 . ПМИД   31887286 . S2CID   209518157 .
  6. ^ Jump up to: а б с Федюкина Д.В., Каваньеро С (март 2011 г.). «Сворачивание белка в выходном туннеле» . Ежегодный обзор биофизики . 40 : 337–59. doi : 10.1146/annurev-biophys-042910-155338 . ПМК   5807062 . ПМИД   21370971 .
  7. ^ Jump up to: а б с Бустаманте С.Дж., Кайзер К.М., Майлард Р.А., Голдман Д.Х., Уилсон К.А. (2014). «Механизмы клеточного протеостаза: идеи одномолекулярных подходов» . Ежегодный обзор биофизики . 43 : 119–40. doi : 10.1146/annurev-biophys-051013-022811 . ПМЦ   4620553 . ПМИД   24895851 .
  8. ^ Jump up to: а б с Ким Й.Е., Хипп М.С., Брахер А., Хайер-Хартл М., Хартл Ф.У. (2013). «Функции молекулярного шаперона в сворачивании белка и протеостазе». Ежегодный обзор биохимии . 82 : 323–55. doi : 10.1146/annurev-biochem-060208-092442 . ПМИД   23746257 .
  9. ^ Jump up to: а б с Вабулас Р.М., Райчаудхури С., Хайер-Хартл М., Хартл Ф.У. (декабрь 2010 г.). «Складывание белков в цитоплазме и реакция теплового шока» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 2 (12): а004390. doi : 10.1101/cshperspect.a004390 . ПМЦ   2982175 . ПМИД   21123396 .
  10. ^ Хоффманн А., Букау Б., Крамер Г. (июнь 2010 г.). «Структура и функция триггерного фактора молекулярного шаперона» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1803 (6): 650–61. дои : 10.1016/j.bbamcr.2010.01.017 . ПМИД   20132842 .
  11. ^ О Э., Беккер А.Х., Сандикчи А., Хубер Д., Чаба Р., Глоге Ф. и др. (декабрь 2011 г.). «Селективное профилирование рибосом выявляет котрансляционное шаперонное действие триггерного фактора in vivo» . Клетка . 147 (6): 1295–308. дои : 10.1016/j.cell.2011.10.044 . ПМК   3277850 . ПМИД   22153074 .
  12. ^ Jump up to: а б Йебенес Х., Меса П., Муньос И.Г., Монтойя Г., Вальпуэста Х.М. (август 2011 г.). «Шаперонины: два кольца для складывания». Тенденции биохимических наук . 36 (8): 424–32. дои : 10.1016/j.tibs.2011.05.003 . ПМИД   21723731 .
  13. ^ Тейлор Р.К., Берендзен К.М., Диллин А. (март 2014 г.). «Системная передача сигналов стресса: понимание клеточного неавтономного контроля протеостаза» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 15 (3): 211–7. дои : 10.1038/nrm3752 . ПМК   5922984 . ПМИД   24556842 .
  14. ^ Хипп М.С., Парк С.Х., Хартл Ф.У. (сентябрь 2014 г.). «Нарушение протеостаза при заболеваниях неправильного сворачивания и агрегации белков». Тенденции в клеточной биологии . 24 (9): 506–14. дои : 10.1016/j.tcb.2014.05.003 . hdl : 11858/00-001M-0000-0023-FD0F-4 . ПМИД   24946960 .
  15. ^ Бреме М., Вуазин К. (август 2016 г.). «Модельные системы заболеваний, связанных с неправильным сворачиванием белков, выявляют шапероны-модификаторы протеотоксичности» . Модели и механизмы заболеваний . 9 (8): 823–38. дои : 10.1242/dmm.024703 . ПМК   5007983 . ПМИД   27491084 .
  16. ^ Коэн-Каплан В., Ливне И., Авни Н., Коэн-Розенцвейг С., Чехановер А. (октябрь 2016 г.). «Убиквитин-протеасомная система и аутофагия: скоординированная и независимая деятельность». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 79 : 403–418. дои : 10.1016/j.biocel.2016.07.019 . ПМИД   27448843 .
  17. ^ Мошови М., Крицелис Е., Цен О, Адамаки М., Ламброу Г.И., Хрусос Г.П., Влахопулос С. (2015). «Препараты, влияющие на гомеостаз: вызов адаптации раковых клеток». Экспертный обзор противораковой терапии . 15 (12): 1405–17. дои : 10.1586/14737140.2015.1095095 . ПМИД   26523494 . S2CID   28992964 .
  18. ^ Сионов Р.В., Влахопулос С.А., Гранот З. (сентябрь 2015 г.). «Регулирование Бима в здравоохранении и болезнях» . Онкотаргет . 6 (27): 23058–134. дои : 10.18632/oncotarget.5492 . ПМЦ   4695108 . ПМИД   26405162 .
  19. ^ Ламбру Г.И., Пападимитриу Л., Хрусос Г.П., Влахопулос С.А. (апрель 2012 г.). «Влияние глюкокортикоидов и ингибиторов протеасом на лейкемические лимфобласты: множественные разнообразные сигналы, сходящиеся на нескольких ключевых нижестоящих регуляторах». Молекулярная и клеточная эндокринология . 351 (2): 142–51. дои : 10.1016/j.mce.2012.01.003 . ПМИД   22273806 . S2CID   28749125 .
  20. ^ Адамс Дж. (декабрь 2001 г.). «Ингибирование протеасом при раке: развитие PS-341». Семинары по онкологии . 28 (6): 613–9. дои : 10.1016/s0093-7754(01)90034-x . ПМИД   11740819 .
  21. ^ Бреме М., Вуазин С., Роллан Т., Вачи С., Сопер Дж.Х., Чжу Ю. и др. (ноябрь 2014 г.). «Подсеть шаперомов защищает протеостаз при старении и нейродегенеративных заболеваниях» . Отчеты по ячейкам . 9 (3): 1135–50. дои : 10.1016/j.celrep.2014.09.042 . ПМЦ   4255334 . ПМИД   25437566 .
  22. ^ Булава С.Э., Коннелли С., Девит М., Ван Л., Вейгель С., Флеминг Дж.А. и др. (июнь 2012 г.). «Тафамидис, мощный и селективный кинетический стабилизатор транстиретина, ингибирующий амилоидный каскад» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (24): 9629–34. Бибкод : 2012PNAS..109.9629B . дои : 10.1073/pnas.1121005109 . ПМК   3386102 . ПМИД   22645360 .
  23. ^ Пластина Л., Кули С.Б., Чен Дж.Дж., Паксман Р.Дж., Галлахер С.М., Маду Ф. и др. (июль 2016 г.). «Маленькие молекулы-регуляторы протеостаза, которые перепрограммируют ЭР, чтобы уменьшить агрегацию внеклеточных белков» . электронная жизнь . 5 : 15550. дои : 10.7554/elife.15550 . ПМЦ   4954754 . ПМИД   27435961 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Proteostasis&oldid=1194758946"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: d41164b68349f3fecae63f82b1a99362__1704892560
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/d4/62/d41164b68349f3fecae63f82b1a99362.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Proteostasis - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)