Ингибитор Hsp90

Ингибитор Hsp90
Ингибитор Hsp90
Класс препарата
	Гелданамицин — первый обнаруженный ингибитор Hsp90.
Идентификаторы классов
Использовать	противоопухолевый
Биологическая цель	Hsp90
Юридический статус
	В Викиданных

Ингибитор Hsp90 — это вещество, которое ингибирует активность Hsp90 белка теплового шока . Поскольку Hsp90 стабилизирует различные белки, необходимые для выживания раковых клеток, эти вещества могут иметь терапевтическую пользу при лечении различных типов злокачественных новообразований. ^{[ 2 ]} Кроме того, ряд ингибиторов Hsp90 в настоящее время проходит клинические испытания при различных видах рака. ^{[ 3 ]} Ингибиторы Hsp90 включают природные продукты гелданамицин , гидрохлорид ретаспимицина (IPI 504, производное гидрохлоридной соли гидрохинона 17-AAG ) и радицикол , а также полусинтетические производные 17-N-аллиламино-17-деметоксигельданамицина (17AAG).

Механизм действия

Среди белков теплового шока внимание к HSP90 возросло из-за его участия в некоторых клеточных явлениях и, что более важно, в прогрессировании заболевания. HSP90 удерживает белки смерти в состоянии, устойчивом к апоптозу, путем прямой ассоциации. Его широкий спектр функций обусловлен способностью HSP90 сопровождать несколько клиентских белков, которые играют центральную патогенную роль в заболеваниях человека, включая рак, нейродегенеративные заболевания и вирусные инфекции. ^{[ 4 ]} Гелданамицин напрямую связывается с АТФ-связывающим карманом в N-концевом домене Hsp90 и, следовательно, блокирует связывание нуклеотидов с Hsp90. Анализ влияния гельданамицина на активацию стероидных рецепторов показывает, что антибиотик блокирует шаперонный цикл в промежуточном комплексе, предотвращая высвобождение рецептора из Hsp90 и, в конечном итоге, приводя к его деградации. ^{[ 5 ]} Саркома Юинга демонстрирует несколько дерегулированных аутокринных петель, обеспечивающих выживание и пролиферацию клеток. Так что их блокада — многообещающий терапевтический подход. Протеосомный анализ показал, что Hsp90 по-разному экспрессируется в клеточных линиях саркомы Юинга, чувствительных и устойчивых к специфическим ингибиторам IGF1R/KIT. Блокада пути IGF1R/KIT in vitro на линиях клеток саркомы Юинга позволила классифицировать клеточные линии саркомы Юинга как устойчивые и чувствительные к блокаде пути. Ингибирование Hsp90 с помощью 17AAG и siRNA приводило к снижению роста и выживаемости клеточных линий. Ингибирование Hsp90 вызывает протеосомное разрушение белков-клиентов — Akt, KIT и IGF1R. Этот эффект может быть обусловлен предотвращением физического контакта между белками-клиентами и Hsp90. ^{[ 6 ]} Таким образом, поскольку молекулярные шапероны сверхэкспрессируются в самых разных раковых клетках и в клетках, трансформированных вирусом, ингибирование функции этих шаперонов имеет важное значение для контроля раковых клеток, поскольку это может повлиять на активность сигнальных белков. Доступность лекарств, которые могут специфически воздействовать на Hsp90 и ингибировать его функцию, что приводит к истощению клиентских белков, сделало Hsp90 новой и интересной мишенью для терапии рака. Было описано, что ингибитор HSP90 NVP-BEP800 влияет на стабильность клиентов SRC-киназ и рост T-клеточных и B-клеточных острых лимфобластных лейкозов. ^{[ 7 ]}

Ингибиторы натуральных продуктов

Первые ингибиторы HSP90 были разработаны на основе гельданамицина и радицикола , которые являются природными ингибиторами и являются отправной точкой для нового подхода.

HSP 90 необходим для АТФ-зависимой рефолдинга денатурированных или развернутых белков, а также для конформационного созревания подмножества белков, участвующих в ответе клеток на внеклеточные сигналы. К ним относятся стероидные рецепторы Raf-1, Akt, Met и Her 2. HSP90 сохранил уникальный карман в N-концевой области. Он связывает АТФ и АДФ и обладает слабой АТФазной активностью. Это предполагает, что сайт действует как сенсор нуклеотидов или соотношений нуклеотидов. Замечено, что нуклеотиды принимают уникальную изогнутую С-образную форму при связывании с этим карманом. Это особенно необычно, поскольку нуклеотиды никогда не меняют форму в сайтах с высоким сродством АТФ/АДФ. Это также указывает на то, что разрабатываемые лекарства также должны иметь потенциал принятия уникальной конформации C-образной формы для связывания уникального кармана. Обоснование этой необычной необходимости, т.е. изгиба структуры, основано на термодинамическом факте, что молекула, которой необходимы минимальные структурные изменения для перехода из несвязанного состояния в связанное, не должна испытывать больших энтропийных потерь, а связывание будет отражаться энтальпийными факторами. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Гелданамицин и радицикол прочно связываются с этим карманом и предотвращают высвобождение белка из шаперонного комплекса. Таким образом, белок не может достичь нативной конформации и разрушается протеосомой. ^{[ 10 ]} Добавление такого ингибитора вызывает протеосомную деградацию сигнальных белков, таких как стероидные рецепторы, киназа Raf и Akt. Гелданамицин и радицикол также ингибируют мутировавшие белки в раковых клетках, такие как P53 , Vsrc, BCR-ABL . Стоит отметить, что обычные аналоги не тормозятся. Гелданамицин является эффективным ингибитором HSP90, однако его нельзя использовать in vivo из-за его высокой токсичности и способности повреждать печень. Предполагается, что за это ответственна бензохиноновая функциональная группа. Полусинтетическое производное 17-ААГ с меньшей токсичностью, но такой же эффективностью, как гелданамицин, разработано и в настоящее время проходит клинические испытания.

Производное гельданамицина 17 AAG

17-N-Аллиламино-17-деметоксигельданамицин (17AAG) представляет собой полусинтетическое производное природного продукта гельданамицина. Он менее токсичен и имеет тот же терапевтический потенциал, что и гелданамицин. Это первый ингибитор HSP90, прошедший клинические испытания. В настоящее время 17AAG оценивается как сильнодействующее лекарство против ОМЛ. Известно, что 17-ААГ снижает концентрацию клиентских белков, но остается дискуссионным вопрос о том, влияет ли 17-ААГ на гены клиентских белков или ингибирует цитозольные белки. Профилирование экспрессии генов в клеточных линиях рака толстой кишки человека с помощью 17AAG доказывает, что гены клиентского белка Hsp90 не затрагиваются, но клиентские белки, такие как hsc, кератин 8, кератин 18, akt, c-raf1 и кавеолин-1, дерегулируются, что приводит к ингибированию передачи сигнала. . ^{[ 11 ]} Острый миелогенный лейкоз (ОМЛ) остается наиболее распространенной формой лейкоза у взрослого и пожилого населения. В настоящее время антрациклины , цитарабин и этопозид широко используются при лечении ОМЛ благодаря их способности индуцировать апоптоз в лейкемических клетках. Сигнальные пути, посредством которых действуют эти препараты, до конца не изучены, но были продемонстрированы или выдвинуты гипотезы о прямых эффектах, таких как повреждение ДНК, нарушение транспорта митохондрий электронов, генерация окислительных радикалов и активация протеасом. ^{[ 12 ]} Производное 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицина (17-ААГ) ГК в настоящее время проходит клинические испытания при раке. В нормальных условиях Hsp90 действует на широкий спектр белков-клиентов и необходим для конформационного созревания многочисленных онкогенных сигнальных белков, включая протеинкиназы и лиганд-регулируемые факторы транскрипции. Hsp90 действует в составе мультибелкового комплекса с несколькими кошаперонами. Один из них, кошаперон р23, по-видимому, стабилизирует комплексы Hsp90 со стероидными рецепторами и онкогенными тирозинкиназами. p23 также обладает шаперонной активностью сам по себе и способен ингибировать агрегацию денатурированных белков в отсутствие АТФ. Антагонист АТФ GA и его производное 17AAG блокируют ассоциацию p23 с Hsp90, индуцируют протеасомную деградацию передачи сигналов выживания. Клиентские белки Hsp90 активируют связанную с апоптозом двухцепочечную РНК-зависимую протеинкиназу PKR и способствуют апоптотическому, а не некротическому типу смерти. p23 имеет повышенную экспрессию при карциномах молочной железы. В своем исследовании Гаусдал и его коллеги обнаружили, что антрациклины и другие химиотерапевтические препараты, такие как цитарабин и этопозид, но не только ГК, индуцируют каспазозависимое расщепление р23. Расщепление может катализироваться либо каспазой-7, либо каспазой-3 и происходить на D142 или D145 в C-концевом хвосте р23, который, как полагают, необходим для активности шаперона. Было обнаружено, что ингибитор Hsp90 GA усиливает активацию каспаз, расщепление p23 и апоптоз, индуцированные антрациклинами. Наконец, они пришли к выводу, что Hsp90 и, следовательно, передача сигналов, опосредованная клиентскими белками в мультибелковом комплексе Hsp90, могут быть направлены через p23 при гибели клеток, вызванной химиотерапией, при ОМЛ. ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}

Пуриновый каркас

Одним из важных результатов, полученных в результате изучения природного ингибитора гелданамицина и его взаимодействия с HSP90, является то, что использование более мелких молекул в качестве ингибиторов вместо сложных молекул, таких как радицикол, является более эффективным. На основе этой информации и передовых методов рационального проектирования лекарств можно построить феноменологически значимые каркасы. Случайный скрининг in vitro библиотеки небольших пуриновых молекул привел к идентификации и скринингу более 60 000 соединений, обладающих ингибирующей активностью. Хиозис и его коллеги сообщили о новом классе ингибиторов HSP90, используя рациональный дизайн. Важными факторами, учитываемыми в этой рациональной конструкции, являются:

Ключевое взаимодействие между ингибитором и Asp 93/ser 52 и lys 112/lys 58 у основания и верха кармана соответственно.
Заселение ингибитором гидрофобного кармана, расположенного посередине сайта связывания и состоящего из met98, val 150, leu 107, leu 103, phe 138 и val 186, важно для аффинности и селективности.
Молекулы должны иметь более высокое сродство к HSP90 по сравнению с природными нуклеотидами.
Поскольку функция многих белков зависит от пуринсодержащих лигандов, производные пуринового скелета должны обладать биологической активностью, клеточной проницаемостью и растворимостью.

Итак, основываясь на этих соображениях и наблюдениях, Хиосис и его коллеги теоретически разработали следующий класс пуринов, в котором PU3 является ведущей молекулой. PU3 имеет структурное сходство с АТФ, который является естественным лигандом N-концевого домена. Данные рентгеновской кристаллографии показывают, что PU3 имеет складчатую С-образную структуру как в связанном, так и в свободном состоянии. Таким образом, PU3 образует приемлемый лидер для дальнейшей разработки препаратов пуринового каркаса. PU3 присоединяется к N-концевому домену посредством следующих ключевых взаимодействий.

Верхняя 2-метоксигруппа фенильного кольца прикрепляется к lys 112 N-концевого домена.
Бутильная цепь 9-N занимает боковой гидрофобный карман. Фактически эта цепочка представляет собой один из наиболее важных элементов селективности PU3 в отношении HSp90 по сравнению с аналогичными карманами.
В основании аминогруппы С6 образуются водородные связи с asp93 – ser52. ^{[ 15 ]}

Попробуйте это

Нацеливание на сети сигнальных путей вместо одного пути является эффективным способом лечения рака. Hsp90 отвечает за сворачивание белков в множественных сигнальных сетях при онкогенезе. Митохондриальный Hsp90 участвует в сложном сигнальном пути, который предотвращает инициацию индуцированного апоптоза. Гамитриниб представляет собой небольшую резорциновую молекулу, специфически воздействующую на митохондриальный Hsp90. Он вызывает внезапную потерю мембранного потенциала, за которой следует разрыв мембраны и инициация апоптоза. Также гамитриниб обладает высокой селективностью и не влияет на нормальные клетки. ^{[ 9 ]}

Клинические кандидаты

В июне 2022 года пимитеспиб получил первое одобрение в Японии для лечения ГИСО, прогрессировавшего после химиотерапии. Пимитеспиб представляет собой пероральный низкомолекулярный ингибитор альфа- и бета-изоформ белка теплового шока 90 (HSP90). Пимитеспиб в настоящее время находится на стадии I разработки для лечения солидных опухолей в ЕС и США.

Будущая перспектива

HSP90 приобретает все большее значение в качестве мишени рака, во многом из-за возможности комбинаторного воздействия на множество онкогенных белковых путей и биологических эффектов. Хорошая переносимость первого в своем классе препарата 17-ААГ побудила многие биотехнологические и крупные фармацевтические компании выйти на этот рынок. Возможность продемонстрировать концепцию целевой модуляции у пациентов также обнадеживает, как и ранние доказательства клинической активности при меланоме. 17-ААГ в настоящее время находится на стадии II исследований в качестве монотерапии и в комбинированных исследованиях с цитотоксическими и другими агентами, такими как также разрабатывается ингибитор протеасом бортезомиб. В клинике также проходят оценку улучшенные составы для парентерального применения. Ингибиторы на основе радицикола еще не вступили в клиническую разработку. После первоначального подтверждения концептуальных исследований с использованием натуральных агентов был достигнут значительный прогресс в доклинической разработке низкомолекулярных синтетических ингибиторов, примером чего является Соединения на основе пуринов и пиразолов . Недавний быстрый прогресс основан на богатых знаниях, полученных с ингибиторами натуральных продуктов, и является хорошим примером ценности химико-биологических исследований, в которых сначала идентифицируется биологическая активность, а затем посредством подробных биологических исследований обнаруживается молекулярная мишень. Текущая деятельность в области медицинской химии сосредоточена на комбинированном использовании высокопроизводительного скрининга и структурного проектирования в сочетании с оценкой соединений в надежных и механистически информативных биологических анализах. Следующее десятилетие будет интересным в области HSP90, поскольку клиническая активность первых препаратов на основе гелданамицина будет тщательно оценена, а ряд синтетических низкомолекулярных препаратов вступит в доклиническую и клиническую разработку. Особые области интересов будут включать потенциал перорально активных ингибиторов HSP90 и разработку селективных к изоформам препаратов, нацеленных на конкретных членов семейства HSP90 (DMAG –N-OXIDE). Ингибиторы HSP90 также могут быть оценены при заболеваниях, отличных от рака, и при которых в патологию заболевания вовлечены дефекты сворачивания белков. Можно предсказать, что дополнительные молекулярные шапероны теперь будут использоваться для терапевтического вмешательства при раке и других заболеваниях. Кроме того, можно предусмотреть портфель лекарств, которые воздействуют на различные точки путей контроля качества белка злокачественных клеток и других болезненных состояний.

См. также

Ссылки

^ Уайтселл Л., Мимно Э.Г., Де Коста Б., Майерс К.Э., Некерс Л.М. (август 1994 г.). «Ингибирование образования гетеропротеинового комплекса белка теплового шока HSP90-pp60v-src бензохиноновыми ансамицинами: важная роль белков стресса в онкогенной трансформации» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 91 (18): 8324–8. дои : 10.1073/pnas.91.18.8324 . ПМК 44598 . ПМИД 8078881 .
^ Портер-младший, Фриц К.С., Депью К.М. (июнь 2010 г.). «Открытие и разработка ингибиторов Hsp90: многообещающий путь терапии рака». Curr Opin Chem Biol . 14 (3): 412–20. дои : 10.1016/j.cbpa.2010.03.019 . ПМИД 20409745 .
^ Ким Ю.С., Аларкон С.В., Ли С., Ли М.Дж., Джакконе Дж., Некерс Л., Трепель Дж.Б. (2009). «Обновленная информация об ингибиторах Hsp90, проходящих клинические испытания» . Curr Top Med Chem . 9 (15): 1479–92. дои : 10.2174/156802609789895728 . ПМК 7241864 . ПМИД 19860730 .
^ Чжао Р., Хури, Вашингтон (декабрь 2005 г.). «Hsp90: шаперон для сворачивания белков и регуляции генов». Биохим. Клеточная Биол . 83 (6): 703–10. дои : 10.1139/o05-158 . ПМИД 16333321 .
^ Хэдден МК, ди-джей Любберс, Благг Б.С. (2006). «Гелданамицин, радицикол и химерные ингибиторы N-концевого сайта связывания АТФ Hsp90». Curr Top Med Chem . 6 (11): 1173–82. дои : 10.2174/156802606777812031 . ПМИД 16842154 .
^ Мартинс А.С., Ордоньес Х.Л., Гарсия-Санчес А., Эрреро Д., Севильяно В., Осуна Д., Макинтош К., Кабальеро Г., Отеро А.П., Поремба К., Мадос-Гурпиде Х., де Алава Е. (август 2008 г.). «Ключевая роль белка теплового шока 90 в устойчивости саркомы Юинга к лечению рецептором антиинсулиноподобного фактора роста 1: исследование in vitro и in vivo» . Рак Рез . 68 (15): 6260–70. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-07-3074 . ПМИД 18676850 .
^ Мшаик Р., Симонет Дж., Георгиевски А., Джамал Л., Бешуа С., Баллерини П., Беллайе П.С., Мламла З., Паис де Баррос Ж.П., Гейсслер А., Франсен П.Дж., Жиродон Ф., Гарридо С., Кере Р. (март 2021 г.). «Ингибитор HSP90 NVP-BEP800 влияет на стабильность киназ SRC и рост Т-клеточных и В-клеточных острых лимфобластных лейкозов» . Рак крови Дж. 3 (11): 61. дои : 10.1038/s41408-021-00450-2 . ПМЦ 7973815 . ПМИД 33737511 .
^ Чандрасекаран А., Паккирисвами С., Ю Дж.Л., Ачарья А., Пакирисами М., Максвелл Д. (2008). «Биорезистивная идентификация белка теплового шока 90» . Биомикрофлюидика . 2 (3): 34102. дои : 10.1063/1.2963104 . ПМК 2716925 . ПМИД 19693369 .
^ Jump up to: ^а ^б Кан Б.Х., Плешиа Дж., Сонг Х.И., Мели М., Коломбо Дж., Биби К., Скроггинс Б., Некерс Л., Алтиери, округ Колумбия (март 2009 г.). «Разработка комбинаторных препаратов, нацеленных на множественные сигнальные сети рака, контролируемые митохондриальным Hsp90» . Дж. Клин. Инвестируйте . 119 (3): 454–64. дои : 10.1172/JCI37613 . ПМЦ 2648691 . ПМИД 19229106 .
^ Лаурия А., Ипполито М., Альмерико А.М. (февраль 2009 г.). «Внутри режима связывания ингибиторов Hsp90 посредством индуцированной стыковки» . Дж. Мол. График. Модель . 27 (6): 712–22. дои : 10.1016/j.jmgm.2008.11.004 . ПМИД 19084447 .
^ Кларк П.А., Хостейн И., Банерджи Ю., Стефано Ф.Д., Мэлони А., Уолтон М., Джадсон И., Уоркман П. (август 2000 г.). «Профилирование экспрессии генов в клетках рака толстой кишки человека после ингибирования передачи сигнала 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицином, ингибитором молекулярного шаперона hsp90» . Онкоген . 19 (36): 4125–33. дои : 10.1038/sj.onc.1203753 . ПМИД 10962573 .
^ Аль Шаер Л., Уолсби Э., Гилкс А., Тонкс А., Уолш В., Миллс К., Бернетт А., Раунтри С. (май 2008 г.). «Ингибирование белка теплового шока 90 является цитотоксичным для первичных клеток ОМЛ, экспрессирующих мутантный FLT3, и приводит к изменению последующей передачи сигналов» . Бр. Дж. Гематол . 141 (4): 483–93. дои : 10.1111/j.1365-2141.2008.07053.x . ПМИД 18373709 . S2CID 19960441 .
^ Гаусдал Г., Йертсен Б.Т., Фладмарк К.Е., Демол Х., Вандекеркхове Дж., Дёскеланд С.О. (декабрь 2004 г.). «Каспаза-зависимое, усиленное гельданамицином расщепление ко-шаперона р23 при лейкемическом апоптозе» . Лейкемия . 18 (12): 1989–96. дои : 10.1038/sj.leu.2403508 . ПМИД 15483679 .
^ Пайпер П.В., Миллсон С.Х., Моллапур М., Панарету Б., Силигарди Дж., Перл Л.Х., Продрому К. (декабрь 2003 г.). «Чувствительность к препаратам, нацеленным на Hsp90, может возникнуть в результате мутации шаперона Hsp90, кошаперонов и кассетных транспортеров АТФ, связывающих плазматическую мембрану дрожжей» . Евро. Дж. Биохим . 270 (23): 4689–95. дои : 10.1046/j.1432-1033.2003.03866.x . ПМИД 14622256 .
^ Хиосис Дж., Лукас Б., Уэсо Х., Солит Д., Бассо А., Розен Н. (октябрь 2003 г.). «Разработка низкомолекулярных ингибиторов пуринового каркаса Hsp90». Цели Curr по лечению рака . 3 (5): 371–6. дои : 10.2174/1568009033481778 . ПМИД 14529388 .

[pmid8078881-1] Уайтселл Л., Мимно Э.Г., Де Коста Б., Майерс К.Э., Некерс Л.М. (август 1994 г.). «Ингибирование образования гетеропротеинового комплекса белка теплового шока HSP90-pp60v-src бензохиноновыми ансамицинами: важная роль белков стресса в онкогенной трансформации» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 91 (18): 8324–8. дои : 10.1073/pnas.91.18.8324 . ПМК 44598 . ПМИД 8078881 .

[pmid20409745-2] Портер-младший, Фриц К.С., Депью К.М. (июнь 2010 г.). «Открытие и разработка ингибиторов Hsp90: многообещающий путь терапии рака». Curr Opin Chem Biol . 14 (3): 412–20. дои : 10.1016/j.cbpa.2010.03.019 . ПМИД 20409745 .

[pmid19860730-3] Ким Ю.С., Аларкон С.В., Ли С., Ли М.Дж., Джакконе Дж., Некерс Л., Трепель Дж.Б. (2009). «Обновленная информация об ингибиторах Hsp90, проходящих клинические испытания» . Curr Top Med Chem . 9 (15): 1479–92. дои : 10.2174/156802609789895728 . ПМК 7241864 . ПМИД 19860730 .

[pmid16333321-4] Чжао Р., Хури, Вашингтон (декабрь 2005 г.). «Hsp90: шаперон для сворачивания белков и регуляции генов». Биохим. Клеточная Биол . 83 (6): 703–10. дои : 10.1139/o05-158 . ПМИД 16333321 .

[pmid16842154-5] Хэдден МК, ди-джей Любберс, Благг Б.С. (2006). «Гелданамицин, радицикол и химерные ингибиторы N-концевого сайта связывания АТФ Hsp90». Curr Top Med Chem . 6 (11): 1173–82. дои : 10.2174/156802606777812031 . ПМИД 16842154 .

[pmid18676850-6] Мартинс А.С., Ордоньес Х.Л., Гарсия-Санчес А., Эрреро Д., Севильяно В., Осуна Д., Макинтош К., Кабальеро Г., Отеро А.П., Поремба К., Мадос-Гурпиде Х., де Алава Е. (август 2008 г.). «Ключевая роль белка теплового шока 90 в устойчивости саркомы Юинга к лечению рецептором антиинсулиноподобного фактора роста 1: исследование in vitro и in vivo» . Рак Рез . 68 (15): 6260–70. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-07-3074 . ПМИД 18676850 .

[pmid33737511-7] Мшаик Р., Симонет Дж., Георгиевски А., Джамал Л., Бешуа С., Баллерини П., Беллайе П.С., Мламла З., Паис де Баррос Ж.П., Гейсслер А., Франсен П.Дж., Жиродон Ф., Гарридо С., Кере Р. (март 2021 г.). «Ингибитор HSP90 NVP-BEP800 влияет на стабильность киназ SRC и рост Т-клеточных и В-клеточных острых лимфобластных лейкозов» . Рак крови Дж. 3 (11): 61. дои : 10.1038/s41408-021-00450-2 . ПМЦ 7973815 . ПМИД 33737511 .

[pmid19693369-8] Чандрасекаран А., Паккирисвами С., Ю Дж.Л., Ачарья А., Пакирисами М., Максвелл Д. (2008). «Биорезистивная идентификация белка теплового шока 90» . Биомикрофлюидика . 2 (3): 34102. дои : 10.1063/1.2963104 . ПМК 2716925 . ПМИД 19693369 .

[pmid19229106-9] Jump up to: ^а ^б Кан Б.Х., Плешиа Дж., Сонг Х.И., Мели М., Коломбо Дж., Биби К., Скроггинс Б., Некерс Л., Алтиери, округ Колумбия (март 2009 г.). «Разработка комбинаторных препаратов, нацеленных на множественные сигнальные сети рака, контролируемые митохондриальным Hsp90» . Дж. Клин. Инвестируйте . 119 (3): 454–64. дои : 10.1172/JCI37613 . ПМЦ 2648691 . ПМИД 19229106 .

[pmid19084447-10] Лаурия А., Ипполито М., Альмерико А.М. (февраль 2009 г.). «Внутри режима связывания ингибиторов Hsp90 посредством индуцированной стыковки» . Дж. Мол. График. Модель . 27 (6): 712–22. дои : 10.1016/j.jmgm.2008.11.004 . ПМИД 19084447 .

[pmid10962573-11] Кларк П.А., Хостейн И., Банерджи Ю., Стефано Ф.Д., Мэлони А., Уолтон М., Джадсон И., Уоркман П. (август 2000 г.). «Профилирование экспрессии генов в клетках рака толстой кишки человека после ингибирования передачи сигнала 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицином, ингибитором молекулярного шаперона hsp90» . Онкоген . 19 (36): 4125–33. дои : 10.1038/sj.onc.1203753 . ПМИД 10962573 .

[pmid18373709-12] Аль Шаер Л., Уолсби Э., Гилкс А., Тонкс А., Уолш В., Миллс К., Бернетт А., Раунтри С. (май 2008 г.). «Ингибирование белка теплового шока 90 является цитотоксичным для первичных клеток ОМЛ, экспрессирующих мутантный FLT3, и приводит к изменению последующей передачи сигналов» . Бр. Дж. Гематол . 141 (4): 483–93. дои : 10.1111/j.1365-2141.2008.07053.x . ПМИД 18373709 . S2CID 19960441 .

[pmid15483679-13] Гаусдал Г., Йертсен Б.Т., Фладмарк К.Е., Демол Х., Вандекеркхове Дж., Дёскеланд С.О. (декабрь 2004 г.). «Каспаза-зависимое, усиленное гельданамицином расщепление ко-шаперона р23 при лейкемическом апоптозе» . Лейкемия . 18 (12): 1989–96. дои : 10.1038/sj.leu.2403508 . ПМИД 15483679 .

[pmid14622256-14] Пайпер П.В., Миллсон С.Х., Моллапур М., Панарету Б., Силигарди Дж., Перл Л.Х., Продрому К. (декабрь 2003 г.). «Чувствительность к препаратам, нацеленным на Hsp90, может возникнуть в результате мутации шаперона Hsp90, кошаперонов и кассетных транспортеров АТФ, связывающих плазматическую мембрану дрожжей» . Евро. Дж. Биохим . 270 (23): 4689–95. дои : 10.1046/j.1432-1033.2003.03866.x . ПМИД 14622256 .

[pmid14529388-15] Хиосис Дж., Лукас Б., Уэсо Х., Солит Д., Бассо А., Розен Н. (октябрь 2003 г.). «Разработка низкомолекулярных ингибиторов пуринового каркаса Hsp90». Цели Curr по лечению рака . 3 (5): 371–6. дои : 10.2174/1568009033481778 . ПМИД 14529388 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]