✖


Jump to content

Антрациклин

Эта статья была опубликована в рецензируемом журнале WikiJournal of Medicine (2018). Нажмите, чтобы просмотреть опубликованную версию.
(Перенаправлено с Антрациклины )
Доксорубицин как интеркалирующий агент. Две молекулы доксорубицина интеркалированы в ДНК. [ 1 ]

Антрациклины — это класс препаратов, используемых при химиотерапии рака , которые извлекаются из Streptomyces . бактерии [ 2 ] [ 3 ] Эти соединения используются для лечения многих видов рака, включая лейкозы , лимфомы , рак молочной железы , желудка , матки , яичников , мочевого пузыря и легких . Первым обнаруженным антрациклином был даунорубицин (торговое название дауномицин), который естественным образом вырабатывается Streptomyces peucetius , разновидностью Actinomycetota . Клинически наиболее важными антрациклинами являются доксорубицин , даунорубицин , эпирубицин и идарубицин . [ 4 ]

Антрациклины являются одними из наиболее эффективных когда-либо разработанных противораковых препаратов и эффективны против большего числа типов рака, чем любой другой класс химиотерапевтических агентов. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Их основным побочным эффектом является кардиотоксичность , что значительно ограничивает их полезность. Также было показано, что использование антрациклинов в значительной степени связано с тяжелой или фебрильной нейтропенией в 1-м цикле лечения . [ 7 ] Другие побочные эффекты включают рвоту.

Препараты действуют главным образом путем интеркалирования ДНК и вмешательства в метаболизм ДНК и выработку РНК. Цитотоксичность обусловлена ​​прежде всего ингибированием топоизомеразы II после того, как фермент вызывает разрыв ДНК, предотвращая повторное лигирование разрыва и приводя к гибели клеток. Базовая структура антрациклинов представляет собой тетрациклическую молекулу с антрахиноновым остовом, соединенным с сахарным фрагментом гликозидной связью. При поглощении клеткой четырехкольцевая структура вставляется между парами оснований ДНК, в то время как сахар находится в малой бороздке и взаимодействует с соседними парами оснований.

История

[ редактировать ]
Даунорубицин , прототип антрациклина. Используется против: острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ) и саркомы Капоши.
Доксорубицин . Используется против: рака молочной железы, легких, яичников, печени и щитовидной железы, лейкозов и лимфом.
Эпирубицин . Используется против: рака молочной железы, яичников, желудка, легких и лимфом.
Идарубицин . Используется против: острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
См. Также: Доксорубицин § История , Даунорубицин § История и История химиотерапии рака.

Даунорубицин — препарат с красным пигментом, открытый в начале 1960-х годов. Он был выделен из штамма Streptomyces peucetius А. Ди Марко и его коллегами, работавшими в исследовательских лабораториях Farmitalia в Италии, которые назвали его дауномицином. [ 8 ] Примерно в то же время Дюбо и его коллеги во Франции также обнаружили это соединение и назвали его рубидомицином. [ 9 ] Даунорубицин был принят в качестве международного названия. [ 4 ] Первоначально было обнаружено, что он обладает активностью против опухолей у мышей , а затем в клинических испытаниях было обнаружено, что он активен против лейкемии и лимфомы .

Доксорубицин был выделен из мутировавшего варианта S. peucetius (var. caesius ). Он отличается от даунорубицина только добавлением гидроксильной группы в положении углерода 14. Эта модификация существенно меняет активность препарата, делая его высокоэффективным против широкого спектра солидных опухолей, лейкозов и лимфом. Это стандарт, по которому оцениваются новые антрациклины. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

Первые антрациклины были настолько успешными, что были произведены тысячи аналогов в попытках найти соединения с улучшенным терапевтическим применением. Только эпирубицин и идарубицин были приняты для использования во всем мире. Эпирубицин имеет аналогичную с доксорубицином активность, однако имеет меньше кардиотоксических побочных эффектов. [ 15 ] Идарубицин представляет собой жирорастворимый вариант даунорубицина и биодоступен при пероральном приеме. [ 4 ] [ 16 ]

Несколько групп исследователей сосредоточились на разработке соединений, которые сохраняли бы полициклический ароматический хромофор антрациклинов (способствуя интеркаляции в ДНК) и заменяя остаток сахара простыми боковыми цепями. Это привело к идентификации митоксантрона, который классифицируется как соединение антрацендиона и используется в клинике для лечения различных видов рака. [ 17 ] Было показано, что аналоги дисахарида сохраняют противораковую активность, и механизм их действия дополнительно исследуется. [ 18 ]

Хотя с момента открытия антрациклинов прошло 50 лет и несмотря на недавние достижения в разработке таргетной терапии рака, около 32% больных раком молочной железы, 57–70% пожилых пациентов с лимфомой и 50–60% детей с раком пациентов лечат антрациклинами. [ 19 ] схемы лечения на основе антрациклинов помогают при некоторых видах рака Неоадъювантные , в том числе трижды негативный рак молочной железы, который плохо реагирует на таргетную терапию из-за отсутствия доступных рецепторов, на которые можно воздействовать. [ 20 ] По сравнению с пациентами с нетрижды негативным раком молочной железы, пациенты с тройным негативным раком молочной железы показали лучшую частоту ответа и более высокую частоту патологического ответа при использовании антрациклина - индикатор, используемый для прогнозирования улучшения долгосрочных результатов. [ 20 ]

Клинические испытания

[ редактировать ]

Антрациклины остаются одними из наиболее широко используемых химиотерапевтических агентов, но их потенциал ограничен дозолимитирующей токсичностью. В настоящее время проводится множество исследований по поиску антрациклинов с большей противоопухолевой эффективностью или со сниженными побочными эффектами с использованием различных систем доставки лекарств на основе нанотехнологий. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

Механизм действия

[ редактировать ]
Локализация доксорубицина в ядрах . Локализация доксорубицина (красный) в ядрах клеток MCF-7 cc10 . Зеленая флуоресценция представляет собой лизосому . [ 25 ]

Антрациклины широко изучались на предмет их взаимодействия с клеточными компонентами и влияния на клеточные процессы. Сюда входят исследования на культивируемых клетках и на целых системах животных. В научной литературе описано множество взаимодействий между лекарственными средствами и клетками, которые различаются в зависимости от свойств клеток-мишеней, дозы лекарства и производимых промежуточных продуктов. Поскольку можно наблюдать артефактные механизмы действия, [ 26 ] Наиболее важными являются следующие механизмы, которые происходят при клинически значимых концентрациях лекарственного средства.

Интеркаляция ДНК

[ редактировать ]

Антрациклины легко поглощаются клетками и локализуются в ядре . Хромофорная часть антрациклинов выполняет интеркалирующую функцию и вставляется между соседними парами оснований ДНК. [ 26 ] Интеркалирующая функция ингибирует синтез ДНК и РНК в высокореплицирующихся клетках, впоследствии блокируя процессы транскрипции и репликации. [ 26 ]

Яд топоизомеразы II

[ редактировать ]

На сегодняшний день это наиболее общепринятый механизм, объясняющий действие антрациклинов, поскольку токсичность, опосредованная топоизомеразой-II, очевидна при клинически значимых концентрациях препарата. [ 18 ] [ 26 ] Топоизомераза-II — это фермент, который создает временные разрывы двухцепочечной ДНК (дцДНК) и повторно запечатывает их после перекручивания суперспиралей ДНК . Антрациклины, интеркалированные в ДНК, образуют стабильный тройной комплекс антрациклин-ДНК-топоизомераза II, тем самым «отравляя» фермент и препятствуя повторному лигированию двухцепочечных разрывов ДНК. [ 27 ] Это повреждение ДНК, опосредованное топоизомеразой-II, впоследствии способствует остановке роста и задействованию механизмов восстановления ДНК. Когда процесс восстановления терпит неудачу, повреждения инициируют запрограммированную гибель клеток . [ 5 ]

Активные формы кислорода

[ редактировать ]

Хиноновый фрагмент антрациклинов может подвергаться окислительно-восстановительным реакциям с образованием избыточного количества активных форм кислорода (АФК) в присутствии оксидоредуктивных ферментов, таких как редуктаза цитохрома P450 , НАДН-дегидрогеназа и ксантиноксидаза . Преобразование хинона в семихинон приводит к образованию свободных радикалов, которые активно реагируют с кислородом с образованием супероксидов , гидроксильных радикалов и пероксидов. [ 28 ] [ 29 ] Кроме того, наличие клеточного железа катализирует окислительно-восстановительные реакции и дополнительно генерирует АФК. [ 28 ] [ 29 ] Чрезмерное количество АФК, которое невозможно детоксицировать, приводит к окислительному стрессу, повреждению ДНК и перекисному окислению липидов, тем самым запуская апоптоз. [ 28 ] [ 29 ]

Образование аддукта ДНК

[ редактировать ]

Антрациклины также могут образовывать аддукты с ДНК посредством одинарной ковалентной связи через аминную связь от 3'-амино даунозамина к экзоциклической аминогруппе гуанина. [ 30 ] Поставка внеклеточного формальдегида с помощью пролекарств, высвобождающих формальдегид, может способствовать образованию ковалентного аддукта ДНК. такие аддукты блокируют специфичные для GpC факторы транскрипции и индуцируют апоптотические реакции. Было показано, что [ 30 ] [ 31 ]

Клинические последствия

[ редактировать ]

Результаты недавнего метаанализа свидетельствуют о том, что пациенты с раком молочной железы с дупликацией центромеры 17 или аберрациями в TOP2A , гене, кодирующем топоизомеразу-IIα, получают пользу от адъювантной химиотерапии, включающей антрациклины. [ 32 ] Сюда не входят подгруппы пациентов, у которых наблюдается амплификация HER2. Наблюдения этого исследования также позволяют выявить пациентов, у которых антрациклины можно безопасно исключить из стратегии лечения. [ 32 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Прием антрациклинов часто сопровождается побочными реакциями на лекарства, что ограничивает применение антрациклинов в клинике. Два основных дозолимитирующих токсичности антрациклинов включают миелосупрессию и кардиотоксичность . К счастью, введение терапевтических цитокинов позволяет справиться с миелосупрессией. [ 29 ] [ 21 ] Следовательно, повреждение сердца остается основным недостатком противораковых средств на основе антрациклина. Кардиотоксичность у пациентов и мышей можно снизить за счет циркулирующего гемопексина . [ 33 ]

Кардиотоксичность, опосредованная антрациклинами, является дозозависимой и кумулятивной, при этом повреждение сердца возникает при самой первой дозе и затем накапливается с каждым циклом приема антрациклинов. Описано четыре типа кардиотоксичности, связанной с антрациклинами.

Прогрессирование и симптомы антрациклин-опосредованной кардиотоксичности [ 29 ] [ 34 ]
Виды кардиотоксичности Время презентации Симптомы
Острый Во время и сразу после введения препарата Вазодилатация, артериальная гипотензия, преходящие нарушения сердечного ритма.
Субхронический 1–3 дня после приема препарата Перикардит-миокардит
Ранний хронический Менее 1 года после завершения лечения антрациклинами Дилатационная кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия (редко), сократительная дисфункция левого желудочка, застойная сердечная недостаточность
Хроническое заболевание с отсроченным/поздним началом Более 1 года после завершения лечения антрациклинами Рестриктивная кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность

В клинике установлена ​​максимально рекомендуемая кумулятивная доза антрациклинов для предотвращения развития застойной сердечной недостаточности . [ 35 ] Например, частота застойной сердечной недостаточности составляет 4,7%, 26% и 48% соответственно, когда пациенты получали доксорубицин в дозе 400 мг/м. 2 , 550 мг/м 2 и 700 мг/м 2 . [ 19 ] Таким образом, кумулятивная экспозиция доксорубицина в течение жизни ограничена 400–450 мг/м2. 2 с целью снижения заболеваемости застойной сердечной недостаточностью до менее 5%, хотя у разных людей существуют различия в толерантности к доксорубицину. [ 35 ] Факторы риска, влияющие на степень поражения сердца, вызванного антрациклинами, включают генетическую изменчивость, возраст (низкие или старшие возрастные группы), предыдущее лечение кардиотоксическими препаратами и истории сердечных заболеваний. [ 29 ] Дети особенно подвержены риску из-за активности антрациклинов, которая может поставить под угрозу развитие незрелого сердца. [ 35 ]

Поражение сердца, возникающее в ответ на начальные дозы антрациклина, можно обнаружить по повышению уровня тропонина сразу после приема. [ 35 ] Биопсия также позволяет на ранней стадии обнаружить повреждение сердца путем оценки изменений ультраструктуры сердца. [ 35 ] Прием кумулятивных доз антрациклина вызывает дисфункцию левого желудочка и при продолжении приема достигает определенного порога, который можно клинически обнаружить с помощью неинвазивных методов, таких как 2D -эхокардиография и визуализация скорости деформации . Достижения в разработке более чувствительных методов визуализации и биомаркеров позволяют раннее выявление кардиотоксичности и позволяют проводить кардиозащитное вмешательство для предотвращения кардиотоксичности, опосредованной антрациклинами. [ 35 ]

Преобладающая чувствительность сердца к антрациклинам частично обусловлена ​​преимущественной митохондриальной локализацией антрациклинов. Это объясняется высоким сродством взаимодействия между антрациклинами и кардиолипином, фосфолипидом, присутствующим в мембране митохондрий сердца, поскольку ткань сердца содержит относительно большое количество митохондрий на клетку. [ 29 ] Сердечная ткань также имеет ослабленную защиту от окислительного стресса, демонстрируя низкий уровень антиоксидантных ферментов, таких как каталаза и супероксиддисмутаза, для детоксикации антрациклин-опосредованных АФК. [ 29 ]

Механизмы, ответственные за повреждение сердца, вызванное антрациклинами, сложны и взаимосвязаны. Впервые было признано, что это связано с окислительным стрессом, вызванным антрациклинами. [ 29 ] Появилось более позднее объяснение, согласно которому антрациклин-опосредованная кардиотоксичность обусловлена ​​отравлением антрациклин-топоизомеразой IIb, что приводит к последующему окислительному стрессу. [ 36 ]

Чтобы уменьшить последствия сердечного повреждения в ответ на антрациклины, было изучено несколько кардиозащитных стратегий. Липосомальные формы антрациклинов (обсуждаемые ниже) были разработаны и используются для уменьшения повреждения сердца. [ 37 ] Другие новые аналоги антрациклина, такие как эпирубицин и идарубицин, также позволяют уменьшить неблагоприятные сердечные события; эти аналоги не смогли продемонстрировать превосходящую противораковую активность по сравнению с исходными соединениями. [ 5 ] [ 35 ] Альтернативный метод введения лекарственного средства, включающий непрерывную инфузию в течение 72 часов по сравнению с болюсным введением, обеспечивает некоторую защиту и может использоваться, когда ожидается получение высоких кумулятивных доз. [ 35 ]

Внутривенное введение антрациклинов может привести к случайной экстравазации в местах инъекции. По оценкам, частота экстравазации колеблется от 0,1% до 6%. [ 38 ] Экстравазация вызывает серьезные осложнения для окружающих тканей с симптомами некроза тканей и изъязвления кожи. [ 38 ] Дексразоксан в основном используется для лечения постэкстравазации антрациклинов, действуя как ингибитор топоизомеразы II, а также как хелатирующий агент для уменьшения окислительного стресса, вызванного антрациклинами. [ 38 ] Дексразоксан также успешно использовался в качестве кардиопротекторного соединения в сочетании с доксорубицином у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые получали дозу более 300 мг/м2. 2 доксорубицин, а также у пациентов, у которых ожидается положительный эффект от высоких кумулятивных доз доксорубицина. [ 39 ] [ 37 ]

Нет доказательств высокого качества, подтверждающих эффективность кардиопротекторного лечения. [ 40 ] Исследования кардиозащитной природы дексразоксана доказывают, что он может предотвратить повреждение сердца, не влияя на противоопухолевый эффект лечения антрациклинами. У пациентов, получавших дексразоксан вместе с антрациклинами, риск сердечной недостаточности был снижен по сравнению с теми, кто получал антрациклины без дексразоксана. Однако на выживаемость это не повлияло.

Радиомеченый доксорубицин использовался в качестве средства визуализации поражений рака молочной железы в пилотном исследовании. Этот радиохимический, 99 м Tc-доксорубицин локализуется в опухолевых поражениях молочной железы у пациенток женского пола и является потенциальным радиофармацевтическим препаратом для визуализации опухолей молочной железы. [ 41 ]

В некоторых случаях антрациклины могут быть неэффективны из-за развития лекарственной устойчивости . Это может быть первичная резистентность (нечувствительный ответ на начальную терапию) или приобретенная резистентность (присутствующая после демонстрации полного или частичного ответа на лечение). [ 42 ] Устойчивость к антрациклинам зависит от многих факторов, но она часто связана со сверхэкспрессией трансмембранного белка оттока лекарства P-гликопротеина (P-gp) или белка 1 множественной лекарственной устойчивости ( MRP1 ), который удаляет антрациклины из раковых клеток. [ 43 ] [ 42 ] Большие исследовательские усилия были сосредоточены на разработке ингибиторов MRP1 для повторной сенсибилизации клеток, устойчивых к антрациклину, но многие такие препараты потерпели неудачу в ходе клинических испытаний. [ 43 ]

Клинические составы на основе липосом

[ редактировать ]
Схематическое изображение пегилированного липосомального доксорубицина.
Крио-ТЕМ-изображения Доксила (пегилированного липосомального доксорубицина) [ 44 ]

Липосомы представляют собой фосфолипидные везикулы сферической формы, которые могут быть образованы одним или несколькими липидными бислоями с фосфолипидами или холестеринами. [ 45 ] Способность липосом инкапсулировать как гидрофобные, так и гидрофильные лекарственные соединения позволила липосомам стать эффективной системой доставки лекарств (DDS) для доставки ряда лекарств в этих наноносителях. [ 45 ]

Липосомальные формы антрациклинов были разработаны для поддержания или даже повышения терапевтической эффективности антрациклинов при одновременном снижении их ограничивающей токсичности для здоровых тканей, особенно кардиотоксичности. В настоящее время в клиниках доступны две липосомальные формы доксорубицина.

Doxil/Caelyx является первым липосомальным DDS, одобренным FDA. Первоначально он использовался для лечения саркомы Капоши, связанной со СПИДом, в 1995 году, а в настоящее время используется для лечения рецидивирующего рака яичников , метастатического рака молочной железы с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и множественной миеломы. [ 46 ] [ 21 ] [ 47 ] Доксорубицин инкапсулирован в наноноситель, известный как Stealth или стерически стабилизированные липосомы, состоящие из однослойных липосом, покрытых гидрофильным полимером полиэтиленгликолем (ПЭГ), который ковалентно связан с фосфолипидами липосом. [ 48 ] Покрытие из ПЭГ служит барьером от опсонизации и быстрого клиренса, в то время как лекарство стабильно удерживается внутри наноносителей за счет химического градиента сульфата аммония. [ 37 ] [ 49 ] Основным преимуществом использования наноносителей в качестве системы доставки лекарств является способность наноносителей использовать непроницаемую сосудистую сеть опухолей и их нарушенный лимфатический дренаж посредством эффекта ЭПР. [ 50 ]

Максимальная концентрация свободного доксорубицина в плазме после введения Доксила существенно ниже по сравнению с обычным доксорубицином, что объясняет его низкий профиль кардиотоксичности. [ 37 ] Однако Доксил может вызывать ладонно-подошвенную эритродизестезию (СИЗ, синдром кистей и стоп) из-за его накопления в коже. У Доксила более низкая максимально переносимая доза (МПД) — 50 мг/м. 2 каждые 4 недели по сравнению со свободным доксорубицином в дозе 60 мг/м2. 2 каждые 3 недели. [ 37 ] Несмотря на это, максимальная кумулятивная доза Доксила все же выше по сравнению с доксорубицином из-за его кардиопротекторных свойств. [ 48 ]

Myocet — еще один комплекс доксорубицина цитрата, инкапсулированный в непегилированные липосомы, одобренный для использования в сочетании с циклофосфамидом у пациентов с метастатическим раком молочной железы в качестве лечения первой линии в Европе и Канаде. Доксорубицин загружается в липосомы непосредственно перед введением пациентам с максимальной разовой дозой 75 мг/м. 2 каждые 3 недели. [ 48 ] Миоцет имеет такую ​​же эффективность, как и обычный доксорубицин, но при этом значительно снижает кардиотоксичность. [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]

Сравнение характеристик Доксила и Миоцета
Входить Миоцет Ссылки
Состав липосом ПЭГ-фосфолипид

фосфолипид

Холестерин

фосфолипид

Холестерин

[ 37 ] [ 54 ]
Размер 80 нм – 100 нм 150–250 нм [ 55 ]
Метод загрузки лекарственного средства Градиент солей аммония Градиент лимонной кислоты [ 37 ] [ 54 ]
Фармакокинетика Доза: Разовая доза 10 мг/м. 2 - 20 мг/м 2 Пиковая концентрация в плазме: 7,4–15,3 мкМ. [ а ]

Период полувыведения: 50,2–54,5 часа. [ б ]

Доза: Разовая доза 60 мг/м. 2

Пиковая концентрация в плазме: 16 мкМ.

Период полувыведения: 16,4 часа. [ с ]

[ 37 ] [ 56 ]
Клинические показания Связанная со СПИДом саркома Капоши, рецидивирующий рак яичников и метастатический рак молочной железы Метастатический рак молочной железы [ 21 ]

Неблагоприятные лекарственные взаимодействия

[ редактировать ]

Взаимодействие лекарств с антрациклинами может быть сложным и может быть связано с действием, побочными эффектами или метаболизмом антрациклина. Лекарства, которые ингибируют цитохром P450 или другие оксидазы, могут снижать клиренс антрациклинов, продлевая период их полувыведения из крови , что может увеличивать кардиотоксичность и другие побочные эффекты. [ 57 ] Поскольку они действуют как антибиотики, антрациклины могут снизить эффективность лечения живыми культурами, например терапии Bacillus Calmette-Guerin при раке мочевого пузыря. [ 58 ] Действуя как миелосупрессоры, антрациклины могут снижать эффективность вакцин, подавляя иммунную систему. [ 59 ]

Некоторые взаимодействия имеют особое клиническое значение. Хотя дексразоксан можно использовать для смягчения кардиотоксичности или экстравазационного повреждения антрациклинов, он также может снизить их эффективность, поэтому рекомендуется не начинать лечение дексразоксаном после первоначального лечения антрациклинами. [ 60 ] Трастузумаб (антитело HER2, используемое для лечения рака молочной железы) может усиливать кардиотоксичность антрациклинов. [ 61 ] [ 62 ] хотя это взаимодействие можно свести к минимуму, установив временной интервал между введением антрациклина и трастузумаба . [ 63 ] Таксаны (кроме доцетаксела) могут снижать метаболизм антрациклинов, повышая концентрацию антрациклинов в сыворотке крови. [ 64 ] Если требуется комбинированное лечение с таксанами, рекомендуется сначала начать лечение антрациклинами. [ 58 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]

Эта статья была адаптирована из следующего источника под лицензией CC BY 4.0 ( 2019 ) ( отчеты рецензента ): Элисон Чеонг; Шон МакГрат; Сюзанна Каттс (6 декабря 2018 г.). «Антрациклины» (PDF) . Викижурнал медицины . 5 (1): 1. doi : 10.15347/WJM/2018.001 . ISSN   2002-4436 . Викиданные   Q60638523 .

  1. ^ Фредерик К.А., Уильямс Л.Д., Угетто Дж., ван дер Марел Г.А., ван Бум Дж.Х., Рич А., Ван А.Х. (март 1990 г.). «Структурное сравнение комплексов противораковый препарат-ДНК: адриамицин и дауномицин». Биохимия . 29 (10): 2538–49. дои : 10.1021/bi00462a016 . ПМИД   2334681 .
  2. ^ Тревор А.Дж., Кацунг Б.Г., Мастерс СБ, Круйдеринг-Холл М (2010). «Глава 54: Химиотерапия рака: антрациклиновые антибиотики». Фармакологическое обследование и рассмотрение Советом . Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical.
  3. ^ Фудзивара А., Хосино Т., Уэстли Дж. (1985). «Антрациклиновые антибиотики». Критические обзоры по биотехнологии . 3 (2): 133–157. дои : 10.3109/07388558509150782 .
  4. ^ Jump up to: а б с д Вайс Р.Б. (декабрь 1992 г.). «Антрациклины: найдем ли мы когда-нибудь лучший доксорубицин?». Семинары по онкологии . 19 (6): 670–86. ПМИД   1462166 .
  5. ^ Jump up to: а б с Минотти Дж., Менна П., Сальваторелли Э., Каиро Дж., Джанни Л. (июнь 2004 г.). «Антрациклины: молекулярные достижения и фармакологические разработки в области противоопухолевой активности и кардиотоксичности». Фармакологические обзоры . 56 (2): 185–229. дои : 10.1124/пр.56.2.6 . ПМИД   15169927 . S2CID   13138853 .
  6. ^ Пэн X, Чен Б, Лим CC, Сойер Д.Б. (июнь 2005 г.). «Кардиотоксикология антрациклиновой химиотерапии: перевод молекулярного механизма в профилактическую медицину». Молекулярные вмешательства . 5 (3): 163–71. дои : 10.1124/ми.5.3.6 . ПМИД   15994456 .
  7. ^ Лайман Г.Х., Кудерер Н.М., Кроуфорд Дж., Вольф Д.А., Кулакова Е., Поневьерски М.С., Дейл Д.К. (май 2011 г.). «Прогнозирование индивидуального риска нейтропенических осложнений у больных, получающих химиотерапию рака» . Рак . 117 (9): 1917–27. дои : 10.1002/cncr.25691 . ПМЦ   3640637 . ПМИД   21509769 .
  8. ^ Димарко А., Гаэтани М., Орецци П., Скарпинато Б.М., Сильвестрини Р., Солдати М., Дасдия Т., Валентини Л. (февраль 1964 г.). « Дауномицин, новый антибиотик группы родомицина». Природы . 201 (4920): 706–7. Бибкод : 1964Natur.201..706D . дои : 10.1038/201706a0 . ПМИД   14142092 . S2CID   4292271 .
  9. ^ Дюбост М., Гантер П., Марал Р., Нинет Л., Пиннерт С., Преудом Дж., Вернер Г.Х. (сентябрь 1964 г.). «Рубидомицин: новый антибиотик с цитостатическими свойствами». Отчеты о химиотерапии рака . 41 : 35–6. ПМИД   14213139 .
  10. ^ Аркамоне Ф., Кассинелли Дж., Фантини Дж., Грейн А., Орецци П., Пол С., Спалла С. (ноябрь 1969 г.). «Адриамицин, 14-гидроксидауномицин, новый противоопухолевый антибиотик из S. peucetius var. caesius». Биотехнология и биоинженерия . 11 (6): 1101–10. дои : 10.1002/бит.260110607 . ПМИД   5365804 . S2CID   21897153 .
  11. ^ Блюм Р.Х., Картер С.К. (февраль 1974 г.). «Адриамицин. Новый противораковый препарат со значительной клинической активностью». Анналы внутренней медицины . 80 (2): 249–59. дои : 10.7326/0003-4819-80-2-249 . ПМИД   4590654 .
  12. ^ Лечение рака у человека: химиотерапия, биологическая терапия, гипертермия и поддерживающие меры . Минев, Борис Р. Дордрехт: Springer. 2011. ISBN  9789048197040 . OCLC   704395391 . {{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )
  13. ^ Рак ДеВиты, Хеллмана и Розенберга: принципы и практика онкологии . ДеВита, Винсент Т.-младший, 1935-, Лоуренс, Теодор С., Розенберг, Стивен А. (8-е изд.). Филадельфия: Уолтерс Клювер/Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. 2008. ISBN  9780781772075 . OCLC   192027662 . {{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )
  14. ^ Такемура Г., Фудзивара Х. (март 2007 г.). «Доксорубицин-индуцированная кардиомиопатия: от кардиотоксических механизмов к лечению». Прогресс в сердечно-сосудистых заболеваниях . 49 (5): 330–52. дои : 10.1016/j.pcad.2006.10.002 . ПМИД   17329180 .
  15. ^ Аркамоне Ф., Пенко С., Виджевани А. (1975). «Адриамицин (NSC 123127): новые химические разработки и аналоги». Отчеты о химиотерапии рака . 6 : 123–129.
  16. ^ Аркамоне Ф., Бернарди Л., Джардино П., Пателли Б., Ди Марко А., Касацца А.М., Пратези Дж., Реджани П. (июль 1976 г.). «Синтез и противоопухолевая активность 4-деметоксидаунорубицина, 4-деметокси-7,9-диэпидаунорубицина и их бета-аномеров». Отчеты о лечении рака . 60 (7): 829–34. ПМИД   1009518 .
  17. ^ Эвисон Б.Дж., Слибс Б.Е., Уотсон К.Г., Филлипс Д.Р., Каттс С.М. (март 2016 г.). «Митоксантрон, больше, чем просто еще один яд топоизомеразы II». Обзоры медицинских исследований . 36 (2): 248–99. дои : 10.1002/мед.21364 . ПМИД   26286294 . S2CID   8973790 .
  18. ^ Jump up to: а б Маринелло Дж., Делькуратоло М., Капранико Дж. (ноябрь 2018 г.). «Антрациклины как яды топоизомеразы II: от ранних исследований к новым перспективам» . Международный журнал молекулярных наук . 19 (11): 3480. doi : 10.3390/ijms19113480 . ПМК   6275052 . ПМИД   30404148 .
  19. ^ Jump up to: а б Макгоуэн Дж.В., Чанг Р., Маулик А., Пиотровска И., Уокер Дж.М., Йеллон Д.М. (февраль 2017 г.). «Антрациклиновая химиотерапия и кардиотоксичность» . Сердечно-сосудистые препараты и терапия . 31 (1): 63–75. дои : 10.1007/s10557-016-6711-0 . ПМЦ   5346598 . ПМИД   28185035 .
  20. ^ Jump up to: а б Вахба ХА, Эль-Хадаад ХА (июнь 2015 г.). «Современные подходы в лечении тройного негативного рака молочной железы» . Биология и медицина рака . 12 (2): 106–16. doi : 10.7497/j.issn.2095-3941.2015.0030 (неактивен 24 апреля 2024 г.). ПМЦ   4493381 . ПМИД   26175926 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на апрель 2024 г. ( ссылка )
  21. ^ Jump up to: а б с д Кейгел М., Гротц Э., Бернабеу Э., Мореттон М.А., Чиаппетта Д.А. (февраль 2017 г.). «Доксорубицин: обзоры нанотехнологий от скамьи до постели». Открытие наркотиков сегодня . 22 (2): 270–281. дои : 10.1016/j.drudis.2016.11.005 . hdl : 11336/47838 . ПМИД   27890669 .
  22. ^ Пун РТ, Борис Н (февраль 2009 г.). «Лизотермочувствительный липосомальный доксорубицин: новый подход к повышению эффективности термической абляции рака печени». Экспертное заключение по фармакотерапии . 10 (2): 333–43. дои : 10.1517/14656560802677874 . ПМИД   19236203 . S2CID   73112213 .
  23. ^ Мукаи Х., Когава Т., Мацубара Н., Найто Ю., Сасаки М., Хосоно А. (июнь 2017 г.). «Первое исследование фазы 1 на людях полимерных мицелл, конъюгированных с эпирубицином (K-912 / NC-6300), у пациентов с распространенными или рецидивирующими солидными опухолями». Исследуемые новые лекарства . 35 (3): 307–314. дои : 10.1007/s10637-016-0422-z . ПМИД   28054329 . S2CID   596267 .
  24. ^ Нисияма Н., Мацумура Ю., Катаока К. (июль 2016 г.). «Разработка полимерных мицелл для борьбы с трудноизлечимыми видами рака» . Раковая наука . 107 (7): 867–74. дои : 10.1111/cas.12960 . ПМЦ   4946707 . ПМИД   27116635 .
  25. ^ Го Б, Там А, Санти С.А., Париссенти А.М. (сентябрь 2016 г.). «Роль аутофагии и лизосомальной секвестрации лекарств в приобретенной устойчивости к доксорубицину в клетках MCF-7» . БМК Рак . 16 (1): 762. doi : 10.1186/s12885-016-2790-3 . ПМК   5043608 . ПМИД   27687594 .
  26. ^ Jump up to: а б с д Гевирц Д.А. (апрель 1999 г.). «Критическая оценка механизмов действия предложенных противоопухолевых эффектов антрациклиновых антибиотиков адриамицина и даунорубицина». Биохимическая фармакология . 57 (7): 727–41. дои : 10.1016/S0006-2952(98)00307-4 . ПМИД   10075079 .
  27. ^ Бинаски М., Биджиони М., Чиполлоне А., Росси С., Госо С., Магги К.А., Капранико Дж., Анимати Ф (август 2001 г.). «Антрациклины: избранные новые разработки». Современная медицинская химия. Противораковые агенты . 1 (2): 113–30. дои : 10.2174/1568011013354723 . ПМИД   12678762 .
  28. ^ Jump up to: а б с Ангсутарарукс П., Луанпитпонг С., Иссарагрисил С. (2015). «Кардиотоксичность, вызванная химиотерапией: обзор роли окислительного стресса» . Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2015 : 795602. doi : 10.1155/2015/795602 . ПМК   4602327 . ПМИД   26491536 .
  29. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Симунек Т., Стерба М., Попелова О., Адамцова М., Хрдина Р., Герсль В. (январь 2009 г.). «Кардиотоксичность, вызванная антрациклином: обзор исследований, изучающих роль окислительного стресса и свободного клеточного железа». Фармакологические отчеты . 61 (1): 154–71. дои : 10.1016/S1734-1140(09)70018-0 . ПМИД   19307704 . S2CID   4728513 .
  30. ^ Jump up to: а б Каттс С.М., Рефаэли А., Нудельман А., Угаренко М., Филлипс Д.Р. (2015). «Потенциальные терапевтические преимущества доксорубицина при активации формальдегидом в качестве агента, образующего аддукт ДНК». Актуальные темы медицинской химии . 15 (14): 1409–22. дои : 10.2174/1568026615666150413154512 . ПМИД   25866273 .
  31. ^ Каттс С.М., Нудельман А., Рефаэли А., Филлипс Д.Р. (февраль 2005 г.). «Сила и потенциал аддуктов доксорубицин-ДНК». ИУБМБ Жизнь . 57 (2): 73–81. дои : 10.1080/15216540500079093 . ПМИД   16036566 . S2CID   6784020 .
  32. ^ Jump up to: а б Бартлетт Дж.М., МакКонки CC, Манро А.Ф., Десмедт С., Данн Дж.А., Ларсимонт Д.П. и др. (май 2015 г.). «Прогнозирование пользы антрациклина: TOP2A и CEP17 – не только, но и» . Журнал клинической онкологии . 33 (15): 1680–7. дои : 10.1200/JCO.2013.54.7869 . ПМИД   25897160 .
  33. ^ Цзин Лю; Сара Лейн (23 декабря 2022 г.). «Циркулирующий гемопексин модулирует кардиотоксичность антрациклинов у пациентов и мышей» . Достижения науки . 8 (51): eadc9245. Бибкод : 2022SciA....8C9245L . дои : 10.1126/sciadv.adc9245 . ПМЦ   9788780 . ПМИД   36563141 . (исследования проводились на пациентах, страдающих раком молочной железы ).
  34. ^ Скалли Р.Э., Липшульц С.Э. (2007). «Антрациклиновая кардиотоксичность у долговременно переживших детский рак». Сердечно-сосудистая токсикология . 7 (2): 122–8. дои : 10.1007/s12012-007-0006-4 . ПМИД   17652816 . S2CID   834412 .
  35. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Эвер М.С., Эвер С.М. (сентябрь 2015 г.). «Кардиотоксичность противораковых методов лечения». Обзоры природы. Кардиология . 12 (9): 547–58. дои : 10.1038/nrcardio.2015.65 . ПМИД   25962976 . S2CID   9317756 .
  36. ^ Вейпонгса П., Йе ET (январь 2014 г.). «Топоизомераза 2β: многообещающая молекулярная мишень для первичной профилактики кардиотоксичности, вызванной антрациклинами». Клиническая фармакология и терапия . 95 (1): 45–52. дои : 10.1038/clpt.2013.201 . ПМИД   24091715 . S2CID   565837 .
  37. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Габизон А., Шмида Х., Баренхольц Ю. (2003). «Фармакокинетика пегилированного липосомального доксорубицина: обзор исследований на животных и людях». Клиническая фармакокинетика . 42 (5): 419–36. дои : 10.2165/00003088-200342050-00002 . ПМИД   12739982 . S2CID   29494837 .
  38. ^ Jump up to: а б с Джордан К., Белендорф Т., Мюллер Ф., Шмолл Х.Дж. (апрель 2009 г.). «Антрациклиновые экстравазационные травмы: лечение дексразоксаном» . Терапия и управление клиническими рисками . 5 (2): 361–6. дои : 10.2147/tcrm.s3694 . ПМЦ   2697522 . ПМИД   19536310 .
  39. ^ Чжоу Х, Линь Х, Лю Дж.М. (13 июля 2015 г.). «Рассказ о двух ПЭГилированных липосомальных доксорубицинах» . Онкомишени и терапия . 8 : 1719–20. дои : 10.2147/OTT.S79089 . ПМК   4508070 . ПМИД   26203262 .
  40. ^ ван Дален Э.К., Кэрон Х.Н., Дикинсон Х.О., Кремер Л.К. (июнь 2011 г.). «Кардиопротекторные вмешательства у онкологических больных, получающих антрациклины» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2016 (6): CD003917. дои : 10.1002/14651858.cd003917.pub4 . ПМЦ   6457676 . ПМИД   21678342 .
  41. ^ Араужо ФИ, Проэнса ФП, Феррейра КГ, Вентилари СК, Росадо де Кастро ПХ, Морейра РД, Фонсека ЛМ, Соуза СА, Гутфилен Б (август 2015 г.). «Использование сцинтиграфии (99m) Tc-доксорубицина у женщин с раком молочной железы: пилотное исследование» . Британский журнал радиологии . 88 (1052): 20150268. doi : 10.1259/bjr.20150268 . ПМЦ   4651371 . ПМИД   26111270 .
  42. ^ Jump up to: а б Перес Э.А. (март 2009 г.). «Воздействие, механизмы и новые стратегии химиотерапии для преодоления устойчивости к антрациклинам и таксанам при метастатическом раке молочной железы». Исследование и лечение рака молочной железы . 114 (2): 195–201. дои : 10.1007/s10549-008-0005-6 . ПМИД   18443902 . S2CID   7302079 .
  43. ^ Jump up to: а б Арнасон Т., Харкнесс Т. (октябрь 2015 г.). «Развитие, поддержание и обращение множественной лекарственной устойчивости: на перекрестке TFPI1, транспортеров ABC и HIF1» . Раки . 7 (4): 2063–82. дои : 10.3390/cancers7040877 . ПМЦ   4695877 . ПМИД   26501324 .
  44. ^ Фань Ю, Чжан Ц (апрель 2013 г.). «Разработка липосомальных составов: от концепции к клиническим исследованиям» . Азиатский журнал фармацевтических наук . 8 (2): 81–87. дои : 10.1016/j.ajps.2013.07.010 .
  45. ^ Jump up to: а б Серкомб Л., Вирати Т., Мохеймани Ф., Ву С.Ю., Суд А.К., Хуа С. (01.12.2015). «Достижения и проблемы доставки лекарств с помощью липосом» . Границы в фармакологии . 6 : 286. дои : 10.3389/fphar.2015.00286 . ПМЦ   4664963 . ПМИД   26648870 .
  46. ^ Баренхольц Ю. (июнь 2012 г.). «Доксил® — первый нанопрепарат, одобренный FDA: извлеченные уроки». Журнал контролируемого выпуска . 160 (2): 117–34. дои : 10.1016/j.jconrel.2012.03.020 . ПМИД   22484195 .
  47. ^ Удраин А., Скубиц К.М., Нортфелт Д.В. (2007). «Пегилированный липосомальный доксорубицин в лечении саркомы Капоши, связанной со СПИДом» . Международный журнал наномедицины . 2 (3): 345–52. ПМЦ   2676669 . ПМИД   18019833 .
  48. ^ Jump up to: а б с Соломан Р., Габизон А.А. (февраль 2008 г.). «Клиническая фармакология липосомальных антрациклинов: фокус на пегилированный липосомальный доксорубицин». Клиническая лимфома и миелома . 8 (1): 21–32. дои : 10.3816/CLM.2008.n.001 . ПМИД   18501085 .
  49. ^ Харан Г., Коэн Р., Бар Л.К., Баренхольц Ю. (сентябрь 1993 г.). «Трансмембранные градиенты сульфата аммония в липосомах обеспечивают эффективный и стабильный захват амфипатических слабых оснований». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1151 (2): 201–15. дои : 10.1016/0005-2736(93)90105-9 . ПМИД   8373796 .
  50. ^ Маэда Х., Накамура Х., Фанг Дж. (январь 2013 г.). «Эффект ЭПР для доставки макромолекулярных лекарств в солидные опухоли: улучшение поглощения опухолью, снижение системной токсичности и четкая визуализация опухоли in vivo». Обзоры расширенной доставки лекарств . 65 (1): 71–9. дои : 10.1016/j.addr.2012.10.002 . ПМИД   23088862 .
  51. ^ Батист Г (2007). «Сердечная безопасность липосомальных антрациклинов». Сердечно-сосудистая токсикология . 7 (2): 72–4. CiteSeerX   10.1.1.529.9071 . дои : 10.1007/s12012-007-0014-4 . ПМИД   17652807 . S2CID   2815965 .
  52. ^ Батист Дж., Бартон Дж., Чайкин П., Свенсон С., Уэллс Л. (декабрь 2002 г.). «Myocet (инкапсулированный в липосомы цитрат доксорубицина): новый подход в терапии рака молочной железы». Экспертное заключение по фармакотерапии . 3 (12): 1739–51. дои : 10.1517/14656566.3.12.1739 . ПМИД   12472371 . S2CID   46242391 .
  53. ^ Леонард Р.К., Уильямс С., Тулпул А., Левин А.М., Оливерос С. (август 2009 г.). «Улучшение терапевтического индекса антрациклиновой химиотерапии: фокус на липосомальный доксорубицин (Миоцет)» . Грудь . 18 (4): 218–24. дои : 10.1016/j.breast.2009.05.004 . ПМИД   19656681 .
  54. ^ Jump up to: а б Свенсон С.Э., Перкинс В.Р., Робертс П., Янофф А.С. (июнь 2001 г.). «Липосомальная технология и разработка Myocet™ (липосомальный цитрат доксорубицина)». Грудь . 10 : 1–7. дои : 10.1016/S0960-9776(01)80001-1 .
  55. ^ Бульбаке У., Доппалапуди С., Комминени Н., Хан В. (март 2017 г.). «Липосомальные составы для клинического использования: обновленный обзор» . Фармацевтика . 9 (2): 12. doi : 10.3390/pharmaceutics9020012 . ПМЦ   5489929 . ПМИД   28346375 .
  56. ^ Мросс К., Ниманн Б., Массинг У., Древс Дж., Унгер С., Бхамра Р., Свенсон С.Э. (декабрь 2004 г.). «Фармакокинетика липосомального доксорубицина (TLC-D99; Myocet) у пациентов с солидными опухолями: открытое исследование с однократным приемом». Химиотерапия и фармакология рака . 54 (6): 514–24. дои : 10.1007/s00280-004-0825-y . ПМИД   15322827 . S2CID   24630910 .
  57. ^ Кивистё К.Т., Кремер Х.К., Эйхельбаум М. (декабрь 1995 г.). «Роль ферментов цитохрома P450 человека в метаболизме противораковых препаратов: значение для лекарственного взаимодействия» . Британский журнал клинической фармакологии . 40 (6): 523–30. дои : 10.1111/j.1365-2125.1995.tb05796.x . ПМК   1365206 . ПМИД   8703657 .
  58. ^ Jump up to: а б «Информация о продукте: адриамцицин (доксорубцин HCl) для инъекций, USP. В (стр. 8)» (PDF) . Огайо: Бедфордские лаборатории. 2012.
  59. ^ Такар О., Шриаморнсак П., Дасс ЧР (февраль 2013 г.). «Доксорубицин: обновленная информация о противораковом молекулярном действии, токсичности и новых системах доставки лекарств» . Журнал фармации и фармакологии . 65 (2): 157–70. дои : 10.1111/j.2042-7158.2012.01567.x . ПМИД   23278683 . S2CID   34737360 .
  60. ^ Лю Ю.Л., Керриган Дж.Э., Лин С.П., Азарова А.М., Цай Ю.К., Бан Ю., Лю Л.Ф. (сентябрь 2007 г.). «Двунитевые разрывы ДНК, опосредованные топоизомеразой IIbeta: последствия кардиотоксичности доксорубицина и предотвращение дексразоксаном». Исследования рака . 67 (18): 8839–46. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-07-1649 . ПМИД   17875725 .
  61. ^ Эвер М.С., Эвер С.М. (сентябрь 2010 г.). «Тропонин I дает представление о кардиотоксичности и взаимодействии антрациклина и трастузумаба» . Журнал клинической онкологии . 28 (25): 3901–4. дои : 10.1200/JCO.2010.30.6274 . ПМИД   20679626 .
  62. ^ Рэйсон Д., Ришель Д., Чиа С., Джекиш С., ван дер Вегт С., Сутер Т. (сентябрь 2008 г.). «Схемы антрациклин-трастузумаб при раке молочной железы со сверхэкспрессией HER2/neu: текущий опыт и будущие стратегии» . Анналы онкологии . 19 (9): 1530–9. дои : 10.1093/annonc/mdn292 . ПМИД   18480068 .
  63. ^ Сламон DJ, Лейланд-Джонс Б, Шак С, Фукс Х, Патон В, Бахамонде А, Флеминг Т, Эйерманн В, Уолтер Дж, Пеграм М, Базельга Дж, Нортон Л (март 2001 г.). «Использование химиотерапии плюс моноклональных антител против HER2 при метастатическом раке молочной железы, который сверхэкспрессирует HER2» . Медицинский журнал Новой Англии . 344 (11): 783–92. дои : 10.1056/NEJM200103153441101 . ПМИД   11248153 .
  64. ^ Джанни Л., Вигано Л., Локателли А., Капри Г., Джани А., Таренци Э., Бонадонна Г. (май 1997 г.). «Фармакокинетическая характеристика человека и исследование in vitro взаимодействия доксорубицина и паклитаксела у пациентов с раком молочной железы». Журнал клинической онкологии . 15 (5): 1906–15. дои : 10.1200/JCO.1997.15.5.1906 . ПМИД   9164201 .

Примечания

[ редактировать ]
  1. ^ преобразовано в молярность с использованием молекулярной массы доксорубицина 543,52 г/моль.
  2. ^ на примере пациента с саркомой Капоши, связанного со СПИДом.
  3. ^ на примере пациента с метастатическим раком молочной железы (в сочетании с циклофосфамидом)
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Anthracycline&oldid=1241968037"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 613fca53bfce616dfd129dc72b5c5688__1722786300
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/61/88/613fca53bfce616dfd129dc72b5c5688.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Anthracycline - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)