История химиотерапии рака

Шесть флаконов химиотерапевтических средств для инъекций, продаваемых в США c. 1993. По часовой стрелке от центра: блеомицин , противоопухолевый антибиотик ; винкристин , яд веретена ; дакарбазин , алкилирующий агент ; циклофосфамид , азотистый иприт ; доксорубицин , антрациклин ; и этопозид , ингибитор топоизомеразы .

Эра химиотерапии рака началась в 1940-х годах с первым применением азотистых ипритов и препаратов-антагонистов фолиевой кислоты . Революция таргетной терапии уже наступила, но многие принципы и ограничения химиотерапии, открытые ранними исследователями, все еще актуальны.

Начало

Начало современной эры химиотерапии рака можно проследить непосредственно до введения Германией химического оружия во время Первой мировой войны. Среди используемых химических агентов горчичный газ особенно разрушительным был . Хотя это было запрещено Женевским протоколом в 1925 году, начало Второй мировой войны вызвало опасения по поводу возможного повторного применения химического оружия. Подобные опасения привели к открытию азотистого иприта , боевого отравляющего вещества, как эффективного средства лечения некоторых видов рака. Два фармаколога из Йельской медицинской школы , Луи С. Гудман и Альфред Гилман , были наняты Министерством обороны США для исследования потенциального терапевтического применения боевых отравляющих веществ. Гудман и Гилман заметили, что горчичный газ слишком летуч, чтобы его можно было использовать в лабораторных экспериментах. Они заменили молекулу азота на серу и получили более стабильное соединение в виде азотистого иприта . Через год после начала их исследований немецкий воздушный налет на Бари, Италия, привел к тому, что более 1000 человек подверглись воздействию секретного груза SS John Harvey, состоящего из с горчичным газом бомб . Доктор Стюарт Фрэнсис Александер , подполковник, который был экспертом в области химического оружия, впоследствии был направлен для расследования последствий. Вскрытие жертв показало, что глубокое лимфоидное и миелоидное после воздействия произошло подавление. В своем отчете доктор Александр предположил, что, поскольку горчичный газ практически прекращает деление определенных типов соматических клеток , природа которых заключается в быстром делении, его также потенциально можно использовать для подавления деления определенных типов раковых клеток. .

Используя эту информацию, Гудман и Гилман пришли к выводу, что этот агент можно использовать для лечения лимфомы — опухоли из лимфоидных клеток. Сначала они создали модель на животных, установив лимфомы у мышей , и продемонстрировали, что можно лечить их горчичными агентами. Затем, в сотрудничестве с торакальным хирургом Густавом Линдскогом , они ввели родственный агент, мустин (прототип противоракового химиотерапевтического препарата азотистого иприта ), пациенту с неходжкинской лимфомой . Пациент, польский иммигрант в Коннектикут, известный в литературе только как JD, получил свои первые инъекции 27 августа 1942 года в 10 часов утра. масс пациента Врачи наблюдали резкое уменьшение опухолевых . Хотя эффект длился всего несколько недель, и пациенту пришлось вернуться для повторного курса лечения, это стало первым шагом к осознанию того, что рак можно лечить фармакологическими препаратами. В конечном итоге пациент умер от рака 1 декабря 1942 года, через 96 дней после первой дозы. О публикации первых клинических испытаний сообщалось в 1946 году в The New York Times .

Антифолаты

Работа Сидни Фарбера сыграла важную роль в демонстрации возможности эффективного фармакологического лечения рака.

Джейн К. Райт была пионером в использовании препарата метотрексат для лечения рака молочной железы и рака кожи.

Вскоре после Второй мировой войны появился второй подход к медикаментозной терапии рака. Сидни Фарбер , патолог Гарвардской медицинской школы , изучал влияние фолиевой кислоты на пациентов с лейкемией. Фолиевая кислота, витамин, имеющий решающее значение для метаболизма ДНК (значение ДНК в то время еще не было известно), была открыта Люси Уиллс , когда она работала в Индии, в 1937 году. Судя по всему, она стимулировала распространение острого лимфобластного лейкоза ( ALL) клеток при введении детям с этим раком. В одном из первых примеров рационального дизайна лекарств (а не случайного открытия) Фарбер использовал аналоги фолиевой кислоты, синтезированные Харриетт Килти и Йеллапрагадой Суббароу из Lederle Laboratories . Эти аналоги — сначала аминоптерин , а затем аметоптерин (теперь метотрексат) были антагонистами фолиевой кислоты и блокировали функцию ферментов, нуждающихся в фолиевой кислоте. При введении детям с ОЛЛ в 1948 году эти препараты стали первыми препаратами, вызывающими ремиссию у детей с ОЛЛ. Ремиссии были краткими, но принцип был ясен: антифолаты могут подавлять пролиферацию злокачественных клеток и тем самым восстанавливать нормальную функцию костного мозга. Фарбер встретил сопротивление проведению своих исследований в то время, когда широко распространенное медицинское мнение заключалось в том, что лейкемия неизлечима и что детям следует позволить умереть спокойно. Впоследствии отчет Фарбера за 1948 год в Медицинском журнале Новой Англии был встречен с недоверием и насмешками.

В 1947 году бейсбола Высшей лиги член Зала славы Бэйб Рут , который боролся с раком носоглотки , стал одним из первых людей, подвергшихся лечению птероилтриглутаматом (также известным под торговой маркой Тероптерин и похожим на аминоптерин). Доктор Ричард Льюисон из больницы Маунт-Синай в Нью-Йорке ввел лекарство, и в течение нескольких месяцев состояние Рут начало улучшаться. Однако в следующем году Рут умерла.

В 1951 году Джейн К. Райт продемонстрировала использование метотрексата при солидных опухолях , показав ремиссию рака молочной железы. Группа Райта была первой, кто продемонстрировал использование препарата при солидных опухолях, в отличие от лейкозов, которые представляют собой рак костного мозга . Несколько лет спустя в Национальном институте рака Рой Герц и Мин Чиу Ли продемонстрировали полную ремиссию у женщин с хориокарциномой и хориаденомой в 1956 году. обнаружив, что только метотрексат может вылечить хориокарциному (1958), злокачественное новообразование зародышевых клеток, возникающее в трофобластических клетках плаценты. В 1960 году Райт и др. приводила к ремиссии грибовидного микоза .

6-МП

Джозеф Бурченал из Мемориального онкологического центра Слоан-Кеттеринг в Нью-Йорке с помощью Фарбера начал собственное исследование метотрексата и обнаружил те же эффекты. Затем он решил попытаться разработать антиметаболиты так же, как Фарбер, внеся небольшие изменения в метаболит, необходимый клетке для деления. С помощью Джорджа Хитчингса и Гертруды Элион , двух химиков-фармацевтов, работавших в компании Burroughs Wellcome Co. в Такахо , были протестированы многие аналоги пурина , кульминацией которых стало открытие 6-меркаптопурина (6-МП), который, как впоследствии было показано, оказывает быть высокоактивным противолейкемическим препаратом.

Алкалоиды барвинка

Группа Eli Lilly натуральных продуктов обнаружила, что алкалоиды мадагаскарского барвинка ( Vinca rosea ), первоначально обнаруженные при поиске противодиабетических препаратов , блокируют пролиферацию опухолевых клеток. Позже было показано, что противоопухолевый эффект алкалоидов барвинка (например, винкристина ) обусловлен их способностью ингибировать алкалои полимеризации микротрубочек и, следовательно, деление клеток.

Национальный

NCI, возглавляемый доктором Джоном Р. Хеллером-младшим , лоббировал в Конгрессе США финансовую поддержку исследований химиотерапии второго поколения. В ответ Конгресс в 1955 году создал Национальный центр химиотерапии рака (CCNSC) при NCI. Это была первая федеральная программа по содействию открытию лекарств от рака – в отличие от нынешнего времени, большинство фармацевтических компаний еще не были заинтересованы в разработке противораковых лекарств. CCNSC разработал методологии и важные инструменты (например, клеточные линии и модели животных ) для разработки химиотерапевтических препаратов.

химиотерапия

В 1965 году произошел крупный прорыв в терапии рака. Джеймс Ф. Холланд , Эмиль Фрейрих и Эмиль Фрей выдвинули гипотезу, что химиотерапия рака должна следовать стратегии антибиотикотерапии туберкулеза с использованием комбинаций лекарств, каждый из которых имеет свой механизм действия. Вероятно, раковые клетки могут мутировать и стать устойчивыми к одному агенту, но при одновременном использовании разных лекарств опухоли будет труднее развить устойчивость к комбинации. Холланд, Фрейрих и Фрей одновременно вводили метотрексат (антифолат), винкристин (алкалоид барвинка), 6- меркаптопурин (6-МП) и преднизон (вместе называемые режимом ПОМП) и вызывали длительную ремиссию у детей с острыми заболеваниями. лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). Благодаря постепенному усовершенствованию оригинальных схем с использованием рандомизированных клинических исследований, проведенных Детской исследовательской больницей Св. Иуды , Советом медицинских исследований Великобритании (протоколы UKALL) и немецкой группой клинических исследований Берлин - Франкфурт - Мюнстер (протоколы ALL-BFM), ВСЕ у детей стала в значительной степени излечимой болезнью.

Этот подход был распространен на лимфомы в 1963 году Винсентом Т. ДеВитой и Джорджем Канеллосом из NCI, которые в конце 1960-х годов наконец доказали, что азотистый иприт, винкристин, прокарбазин и преднизолон — известный как режим MOPP — могут вылечить пациентов с болезнью Ходжкина и неходжкинская лимфома.

В настоящее время почти во всех успешных схемах химиотерапии рака используется парадигма одновременного применения нескольких препаратов, называемая комбинированной химиотерапией или полихимиотерапией .

терапия

Как предсказывали исследования на животных моделях, препараты были наиболее эффективны при использовании у пациентов с опухолями меньшего объема. На основе этого была разработана еще одна важная стратегия: если сначала можно уменьшить опухолевую нагрузку хирургическим путем, то химиотерапия сможет уничтожить все оставшиеся злокачественные клетки, даже если она не будет достаточно мощной, чтобы уничтожить опухоль полностью. Этот подход получил название «адъювантная терапия».

Эмиль Фрей впервые продемонстрировал этот эффект: высокие дозы метотрексата предотвращали рецидив остеосаркомы после хирургического удаления первичной опухоли. Позже было показано, что 5-фторурацил , который ингибирует тимидилатсинтазу , улучшает выживаемость при использовании в качестве вспомогательного средства к хирургическому вмешательству при лечении пациентов с раком толстой кишки. Аналогичным образом, эпохальные исследования Бернарда Фишера , председателя Национального хирургического адъювантного проекта груди и кишечника, и Джанни Бонадонны , работающего в Istituto Nazionale Tumori di Milano , Италия , доказали, что адъювантная химиотерапия после полной хирургической резекции опухолей молочной железы значительно увеличивает выживаемость. — особенно при более поздних стадиях рака.

в NCI и

Инициативы Зуброда

В 1956 году К. Гордон Зуброд , который ранее руководил разработкой противомалярийных средств для армии США, возглавил отдел лечения рака NCI и руководил разработкой новых лекарств. За два десятилетия, последовавшие за созданием NCCSC, под эгидой NCI возникла большая сеть совместных групп клинических исследований для тестирования противораковых препаратов. Зуброд проявлял особый интерес к натуральным продуктам и учредил широкую программу сбора и тестирования растительных и морских источников, спорную программу, которая привела к открытию таксанов (в 1964 году) и камптотецинов (в 1966 году). Оба класса наркотиков были выделены и охарактеризованы в лаборатории Монро Уолл в Исследовательском институте «Трайангл» .

Таксаны

Паклитаксел (Таксол) был новым антимитотическим агентом, который способствовал сборке микротрубочек . Этот агент оказалось трудно синтезировать, и его можно было получить только из коры тихоокеанского тиса , что вынудило NCI заняться дорогостоящим бизнесом по заготовке значительного количества тисовых деревьев на общественных землях. После 4 лет клинических испытаний на солидных опухолях в 1987 году (через 23 года после первоначального открытия) было обнаружено, что он эффективен при лечении рака яичников . Примечательно, что этот агент, хотя и был разработан NCI в партнерстве с Bristol-Myers Squibb , продавался исключительно компанией BMS (которая использовала синтетическую методологию, разработанную Робертом Холтоном в Университете штата Флорида), которая впоследствии получила прибыль в размере более миллиарда долларов от Таксол.

Камптотецины

Еще одним классом лекарств, разработанным NCI, были камптотецины. Камптотецин , полученный из китайского декоративного дерева, ингибирует топоизомеразу I, фермент, который позволяет раскручивать ДНК. Несмотря на многообещающие результаты в доклинических исследованиях, в ранних клинических исследованиях препарат обладал незначительной противоопухолевой активностью, а дозировка была ограничена токсичностью для почек : его лактонное кольцо нестабильно при нейтральном pH, поэтому в кислой среде почек он становится активным, повреждая почечные канальцы. В 1996 году более стабильный аналог иринотекан получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения рака толстой кишки. Позже этот агент будет также использоваться для лечения рака легких и яичников.

Платиновые агенты

Цисплатин , соединение на основе платины , было обнаружено исследователем из государственного университета Мичиганского Барнеттом Розенбергом , работавшим по контракту с NCI. Это было еще одно счастливое открытие: изначально Розенберг хотел изучить возможное влияние электрического поля на рост бактерий. Он заметил, что бактерии неожиданно перестали делиться, если их поместить в электрическое поле. Воодушевленный, он провел месяцы испытаний, пытаясь объяснить этот феномен. Он был разочарован, обнаружив, что причиной был экспериментальный артефакт : ингибирование деления бактерий было связано с продуктом электролиза платинового электрода, а не с электрическим полем. Однако это случайное открытие вскоре положило начало серии исследований и исследований влияния соединений платины на деление клеток, кульминацией которых стал синтез цисплатина. Этот препарат сыграл решающую роль в лечении рака яичек . Впоследствии Ив Уилтшоу и другие сотрудники Института исследования рака в Соединенном Королевстве расширили клиническую ценность соединений платины, разработав карбоплатин , производное цисплатина с широкой противоопухолевой активностью и сравнительно меньшей нефротоксичностью.

Нитромочевины

Вторая группа по контракту с NCI, возглавляемая Джоном Монтгомери из Южного научно-исследовательского института , синтезировала нитрозомочевины , алкилирующий агент , который сшивает ДНК. Флударабин фосфат, аналог пурина, который стал основой лечения пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, был еще одной подобной разработкой Монтгомери.

и

В период с 1970 по 1990 годы из промышленности также появились и другие эффективные молекулы, включая антрациклины . и эпиподофиллотоксины — оба ингибируют действие топоизомеразы II , фермента, имеющего решающее значение для синтеза ДНК .

Поддерживающая терапия во время химиотерапии

Как очевидно из их происхождения, вышеупомянутые химиотерапевтические средства против рака по сути являются ядами . Пациенты, получавшие эти агенты, испытывали серьезные побочные эффекты, которые ограничивали дозы, которые можно было вводить, и, следовательно, ограничивали полезные эффекты. Клинические исследователи поняли, что способность управлять этими токсичностями имеет решающее значение для успеха химиотерапии рака.

Несколько примеров заслуживают внимания. Многие химиотерапевтические средства вызывают глубокое угнетение функции костного мозга. Это обратимо, но для восстановления требуется время. Поддержка переливанием тромбоцитов и эритроцитов, а также антибиотиками широкого спектра действия в случае инфекции в этот период имеет решающее значение для выздоровления пациента.

Стоит также упомянуть несколько практических факторов. Большинство из этих агентов вызывали очень сильную тошноту ( называемую тошнотой и рвотой, вызванной химиотерапией в литературе (CINV)), которая, хотя и не вызывала непосредственно смерти пациентов, была невыносимой при более высоких дозах. Разработка новых препаратов для предотвращения тошноты (прототипом которых был ондансетрон ) имела большое практическое значение, равно как и разработка постоянных внутривенных катетеров (например, линий Хикмана и линий PICC ), которые позволяли безопасно проводить химиотерапию, а также поддерживающую терапию.

Трансплантация костного мозга

Один важный вклад в этот период было открытие средства, позволяющего вводить ранее смертельные дозы химиотерапии. Сначала у пациента костный мозг собирали , вводили химиотерапию , а через несколько дней собранный костный мозг возвращали пациенту. Первоначально считалось, что этот подход, названный аутологичной трансплантацией костного мозга , принесет пользу широкой группе пациентов, в том числе пациентам с распространенным раком молочной железы. Однако тщательные исследования не смогли подтвердить это преимущество, и аутологичная трансплантация больше не широко используется при солидных опухолях. Доказанная лечебная польза высоких доз химиотерапии, обеспечиваемая аутологичным спасением костного мозга, ограничена как пациентами с ходжкинской, так и отдельными пациентами с неходжкинской лимфомой, у которых терапия традиционной комбинированной химиотерапией оказалась неэффективной. Аутологичная трансплантация продолжает использоваться как компонент терапии ряда других гематологических злокачественных новообразований .

Антигормональная терапия

За это время был признан гормональный вклад в развитие нескольких категорий подтипов рака молочной железы. , что привело к разработке фармакологических модуляторов (например, эстрогена ), таких как тамоксифен .

Таргетная терапия

киназа bcr-abl , вызывающая ХМЛ , ингибируется иматинибом (малой молекулой).

Молекулярная генетика открыла сигнальные сети, которые регулируют клеточную активность, такую ​​как пролиферация и выживание. При конкретном раке такая сеть может быть радикально изменена из-за случайной соматической мутации. Таргетная терапия подавляет метаболический путь, лежащий в основе этого типа деления раковых клеток.

Ингибиторы тирозинкиназы

Дополнительная информация: Ингибиторы тирозинкиназы Bcr-Abl.

Классическим примером целенаправленного развития является мезилат иматиниба (Гливек), небольшая молекула, которая ингибирует киназу сигнальной молекулы . генетическая аномалия, вызывающая хронический миелогенный лейкоз Уже давно известно, что (ХМЛ), представляет собой хромосомную транслокацию, создающую аномальный слитый белок, киназу BCR-ABL, которая передает аберрантные сигналы, что приводит к неконтролируемой пролиферации лейкозных клеток. Иматиниб точно ингибирует эту киназу. В отличие от многих других противораковых средств, этот препарат появился не случайно. Брайан Друкер , работающий в Университете здравоохранения и науки штата Орегон , провел обширное исследование аномальной ферментной киназы при ХМЛ. Он пришел к выводу, что именно ингибирование этой киназы с помощью лекарства позволит контролировать заболевание и мало повлияет на нормальные клетки. Друкер сотрудничал с Novartis химиком Николасом Лайдоном , который разработал несколько потенциальных ингибиторов. Из них иматиниб оказался наиболее перспективным в лабораторных экспериментах. Сначала Друкер, а затем и другие группы по всему миру продемонстрировали, что когда эта небольшая молекула используется для лечения пациентов с хронической фазой ХМЛ, 90% достигают полной гематологической ремиссии. Есть надежда, что молекулярное воздействие на подобные дефекты при других видах рака будет иметь такой же эффект.

Моноклональные антитела

Еще одним направлением таргетной терапии является все более широкое использование моноклональных антител в терапии рака. Хотя моноклональные антитела (иммунные белки, которые можно выбрать для точного связывания практически с любой мишенью) существуют уже несколько десятилетий, они были получены от мышей и не особенно хорошо функционировали при введении людям, вызывая аллергические реакции и быстро выводясь из кровообращения. « Гуманизация » этих антител (генетическая трансформация их так, чтобы они были максимально похожи на человеческие антитела) позволила создать новое семейство высокоэффективных гуманизированных моноклональных антител. трастузумаб Ярким примером является , препарат, используемый для лечения рака молочной железы.

Эффективность

Открытие того, что некоторые токсичные химические вещества, вводимые в сочетании, могут излечивать некоторые виды рака, считается одним из величайших в современной медицине. ОЛЛ у детей ( острый лимфобластный лейкоз ), рак яичка и болезнь Ходжкинса , ранее повсеместно смертельные, теперь, как правило, излечимы. Они также доказали свою эффективность в адъювантной терапии, снижая риск рецидива после операции по поводу рака молочной железы высокого риска, рака толстой кишки , рака легких и других.

Общее влияние химиотерапии на выживаемость при раке может быть трудно оценить, поскольку улучшение скрининга рака, профилактики (например, кампаний по борьбе с курением) и выявления рака – все это влияет на статистику заболеваемости и смертности от рака. В Соединенных Штатах общий уровень заболеваемости раком был стабильным с 1995 по 1999 год, тогда как уровень смертности от рака неуклонно снижался с 1993 по 1999 год. Опять же, это, вероятно, отражает совокупное воздействие улучшенного скрининга, профилактики и лечения. Тем не менее, рак остается основной причиной болезней и смертности, а традиционная цитотоксическая химиотерапия оказалась неспособной вылечить большинство видов рака после того, как они дали метастазы .

См. также

• Рак (фильм PBS, 2015 г.)

Ссылки

• Папак Р.Дж. (2001). «Истоки терапии рака» . Йельский университет биологической медицины . 74 (6): 391–8. ПМЦ   2588755 . ПМИД   11922186 .
• Гилман А., Philips FS (апрель 1946 г.). «Биологическое действие и терапевтическое применение B-хлорэтиламинов и сульфидов». Наука . 103 (2675): 409–36. Бибкод : 1946Sci...103..409G . дои : 10.1126/science.103.2675.409 . ПМИД   17751251 .
• Фарбер С., Даймонд Л.К. (июнь 1948 г.). «Временные ремиссии при остром лейкозе у детей, вызванные антагонистом фолиевой кислоты 4-аминоптероил-глутаминовой кислотой». Н. англ. Дж. Мед . 238 (23): 787–93. дои : 10.1056/NEJM194806032382301 . ПМИД   18860765 .
• Бонадонна Г., Брусамолино Е., Валагусса П. и др. (февраль 1976 г.). «Комбинированная химиотерапия как адъювантное лечение операбельного рака молочной железы». Н. англ. Дж. Мед . 294 (8): 405–10. дои : 10.1056/NEJM197602192940801 . ПМИД   1246307 .
• Ли MC, Герц Р., Бергенсталь DM (июль 1958 г.). «Терапия хориокарциномы и родственных трофобластических опухолей фолиевой кислотой и антагонистами пурина». Н. англ. Дж. Мед . 259 (2): 66–74. дои : 10.1056/NEJM195807102590204 . ПМИД   13566422 .
• Джаффе Н., Линк М.П., ​​Коэн Д. и др. (апрель 1981 г.). «Высокие дозы метотрексата при остеогенной саркоме». Национальный онкологический институт моногр (56): 201–6. ПМИД   6975438 .
• Корбин А.С., Бухдунгер Э., Паскаль Ф., Друкер Б.Дж. (август 2002 г.). «Анализ структурных основ специфичности ингибирования киназы Abl STI571» . Ж. Биол. Хим . 277 (35): 32214–9. дои : 10.1074/jbc.M111525200 . ПМИД   12077114 .
• О'Брайен С.Г., Гилхо Ф., Ларсон Р.А. и др. (март 2003 г.). «Иматиниб в сравнении с интерфероном и низкими дозами цитарабина при впервые диагностированном хроническом миелолейкозе хронической фазы» . Н. англ. Дж. Мед . 348 (11): 994–1004. doi : 10.1056/NEJMoa022457 . ПМИД   12637609 . S2CID   20464466 .

Дальнейшее чтение

• ДеВита В.Т., младший; Чу, Э. (1 ноября 2008 г.). «История химиотерапии рака» . Исследования рака . 68 (21): 8643–53. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611 . ПМИД   18974103 .
• Мукерджи, Сиддхартха (2010). Император всех болезней: биография рака . Скрибнер. ISBN  978-1-4391-0795-9 .

Внешние ссылки

• Хронология химиотерапии рака Хронология вех в химиотерапии рака от Национального института рака, которая включает воспоминания людей, участвовавших в усилиях NCI. Это было сделано по случаю 50-летия Национального центра химиотерапии рака (CCNSC).