✖


Jump to content

Меркаптопурин

Меркаптопурин
Клинические данные
Торговые названия Пуринетол, Пуриксан и др.
Другие имена 6-меркаптопурин (6-МП)
AHFS / Drugs.com Монография
Медлайн Плюс а682653
Данные лицензии
Маршруты
администрация 		Через рот
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
  • ЕС : только по рецепту [1]
  • В целом: ℞ (только по рецепту).
Фармакокинетические данные
Биодоступность от 5 до 37%
Метаболизм ксантиноксидаза
Период полувыведения От 60 до 120 минут, дольше для активных метаболитов
Экскреция почка
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЕМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.000.035 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 5 Ч 4 Н 4 С
Молярная масса 152.18  g·mol −1
3D model ( JSmol )
  (проверять)

Меркаптопурин ( 6-МП ), продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Пуринетол , представляет собой лекарство, используемое при раке и аутоиммунных заболеваниях . [2] В частности, он используется для лечения острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ), болезни Крона и язвенного колита . [2] [3] При остром лимфоцитарном лейкозе его обычно применяют вместе с метотрексатом . [2] Его принимают перорально. [2]

Общие побочные эффекты включают подавление функции костного мозга , токсичность для печени , рвоту и потерю аппетита. [2] Другие серьезные побочные эффекты включают повышенный риск развития рака и панкреатита в будущем . [2] Лица с генетическим дефицитом тиопурин-S-метилтрансферазы подвергаются более высокому риску побочных эффектов. [2] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [2] Меркаптопуринотносится к семейству тиопуринов и антиметаболитов . [4] [3]

Меркаптопурин был одобрен для медицинского применения в США в 1953 году. [2] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [5]

Медицинское использование ​ ​

Его применяют для лечения острого лимфоцитарного лейкоза , болезни Крона и язвенного колита . [6]

Побочные эффекты [ править ]

Некоторые из побочных реакций на прием меркаптопурина могут включать диарею, тошноту, рвоту, потерю аппетита, утомляемость, боль в желудке / животе, слабость, кожную сыпь , потемнение кожи и выпадение волос. Серьезные побочные реакции включают язвы во рту, лихорадку , боль в горле , легкие синяки или кровотечения, точечные красные пятна на коже, пожелтение глаз или кожи, темную мочу и болезненное или затрудненное мочеиспускание. Другие более серьезные побочные эффекты включают черный или смолистый стул ( мелена ), кровавый стул и кровавую мочу . Лечение прекращается у 30% пациентов из-за этих эффектов, но терапевтический лекарственный мониторинг биологически активных метаболитов, т.е. тиопуриновых нуклеотидов, может помочь оптимизировать эффективность и безопасность. Клинически, большинство больниц прибегают к обменной ЖХ-МС (жидкостная хроматография - масс-спектрометрия), но недавно разработанный подход пористой графитовой углеродной хроматографии, объединенной с масс-спектрометрией, кажется, превосходит в уходе за пациентами в этом отношении. [7]

Симптомы аллергической реакции на меркаптопурин включают сыпь , зуд , отек , головокружение , затрудненное дыхание и воспаление поджелудочной железы .

В некоторых случаях меркаптопурин может подавлять выработку клеток крови , как лейкоцитов , так и эритроцитов . Он может быть токсичным для костного мозга . Людям, принимающим меркаптопурин, необходимы ежеквартальные анализы крови. Людям следует прекратить прием лекарства хотя бы на время, пока рассматривается альтернативное лечение, если наблюдается необъяснимое, аномально большое снижение количества лейкоцитов или любого другого анализа крови.

Токсичность меркаптопурина может быть связана с генетическим полиморфизмом тиопурин -S -метилтрансферазы (TPMT) , гидролазы nudix 15 (NUDT15) , [8] [9] и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ITPA). Людям с конкретными вариантами аллелей потребуется корректировка дозы, особенно людям с гомозиготными вариантными генотипами. В клинической практике следует учитывать большие различия TPMT и NUDT15 среди этнических групп с точки зрения частоты вариантов аллелей. [10] У представителей европеоидной расы с вариантным аллелем гена ITPA наблюдаются более высокие показатели фебрильной нейропении, чем у представителей других этнических групп, из-за различий в частотах аллелей среди этнических групп. [11]

Меры предосторожности [ править ]

Меркаптопурин может снизить способность организма бороться с инфекцией. Те, кто принимает его, должны получить разрешение врача на получение прививок и прививок . Также рекомендуется избегать приема препарата лицам, недавно получившим пероральную вакцину против полиомиелита .

Ранее этот препарат не рекомендовался во время беременности, и первые данные показали, что у беременных женщин, принимавших этот препарат (или родственный ему азатиоприн ), отмечалась семикратная частота нарушений развития плода, а также 20-кратное увеличение частоты выкидышей. [12] Были также отдельные сообщения о связи меркаптопурин со спонтанным абортом, что привело к тому, что FDA США отнесло AZA и меркаптопурин к препаратам категории D. Однако Дэвис и др. В 1999 году было обнаружено, что меркаптопурин по сравнению с метотрексатом неэффективен в качестве монопрепарата , вызывающего аборт ; У каждой женщины в группе исследования, принимавшей меркаптопурин, при последующем наблюдении (две недели спустя) отмечалась сердечная деятельность плода, и ей был сделан аспирационный аборт . [13] Однако более позднее, более масштабное исследование, проведенное Cancers et Surrisque Associe aux Maladies inflamatoires En France (CESAME), показало, что общий уровень врожденных пороков развития не значительно выше, чем среди населения в целом во Франции. [14] Европейская организация по болезни Крона и колита (ECCO) в 2010 году пришла к выводу, что, хотя AZA и меркаптопурин имеют рейтинг D FDA, новые исследования на животных и людях показывают, что «тиопурины безопасны и хорошо переносятся во время беременности». [15]

Меркаптопурин вызывает изменения в хромосомах у животных и людей, хотя исследование 1990 г. [16] обнаружили, что «хотя канцерогенный потенциал 6-MP нельзя исключить, он может быть лишь очень слабым или незначительным». Еще одно исследование 1999 г. [17] отметили повышенный риск развития лейкемии при приеме больших доз 6-МП с другими цитотоксическими препаратами.

Взаимодействие с лекарствами [ править ]

Аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу — фермент, расщепляющий меркаптопурин. Те, кто принимает аллопуринол (часто используемый для профилактики подагры), подвергаются риску токсичности меркаптопурина. Дозу следует уменьшить или отменить аллопуринол.Несколько опубликованных исследований продемонстрировали, что использование аллопуринола в сочетании с низкими дозами 6-МП помогает снизить уровни 6-МП, которые токсичны для тканей печени, одновременно повышая терапевтические уровни 6-МП при некоторых воспалительных состояниях.

Механизмы действия [ править ]

Официальная информация из вкладыша к пуринетолу: [18]

  • Меркаптопурин является антиметаболитным противоопухолевым препаратом, поэтому он вмешивается в нормальные метаболические процессы внутри клеток, обычно путем объединения с ферментами, нарушая синтез ДНК и РНК (специфичный для S-фазы клеточного цикла), что приводит к гибели быстро пролиферирующих клеток, особенно злокачественных. В частности, меркаптопурин представляет собой пуриновый антиметаболит или антагонист пурина, поскольку он ингибирует синтез ДНК, ингибируя выработку пуринсодержащих нуклеотидов, аденина и гуанина, тем самым останавливая синтез ДНК. [19] Меркаптопурин также действует как иммуномодулятор, ингибируя несколько путей биосинтеза нуклеиновых кислот, предотвращая пролиферацию клеток, участвующих в детерминации и усилении иммунного ответа. [20]
  • Меркаптопурин (6-МП) конкурирует с пурина производными гипоксантином и гуанином за фермент HGPRT и сам превращается в тиоинозинмонофосфат (ТИМП).
    • ТИМП ингибирует несколько химических реакций с участием инозиновой кислоты (ИМФ), включая превращение ИМФ в ксантиловую кислоту (ХМП) и превращение ИМФ в адениловую кислоту (АМФ) через аденилсукцинат (SAMP).
    • Кроме того, в результате метилирования ТИМП образуется 6-метилтиоинозинат (МТИМП).
      • Сообщалось, что и TIMP, и MTIMP ингибируют глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу, первый фермент, уникальный для пути синтеза пуриновых рибонуклеотидов de novo . Эксперименты показывают, что меченый радиоактивным изотопом меркаптопурин может быть извлечен из ДНК в форме дезокситиогуанозина.
  • Некоторое количество меркаптопурина превращается в нуклеотидные производные 6-тиогуанина (6-ТГ) в результате последовательного действия инозинат-дегидрогеназы (ИМП) и ксантилат-аминазы (ХМР), превращая ТИМП в тиогуаниловую кислоту (ТГМП).
  • Опухоли животных, устойчивые к меркаптопурину, часто теряют способность превращать меркаптопурин в ТИМП. Однако очевидно, что устойчивость к меркаптопурину можно приобрести и другими способами, особенно при лейкозах человека.
  • Точно неизвестно, какой из биохимических эффектов меркаптопурина и его метаболитов непосредственно или преимущественно ответственен за гибель клеток.

Рибонуклеотид 6-MP ингибирует синтез и метаболизм пуриновых нуклеотидов, ингибируя фермент, называемый фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазой (амидотрансферазой PRPP). Поскольку этот фермент является фактором, ограничивающим скорость синтеза пуринов, [21] это изменяет синтез и функцию РНК и ДНК . [ нужна ссылка ] Меркаптопурин препятствует взаимному превращению нуклеотидов и синтезу гликопротеинов.

Фармакогенетика [ править ]

Фермент тиопурин- S -метилтрансфераза (ТПМТ) частично отвечает за инактивацию 6-меркаптопурина. TPMT катализирует метилирование 6-меркаптопурина в неактивный метаболит 6-метилмеркаптопурин – это метилирование предотвращает дальнейшее превращение меркаптопурина в активные цитотоксические метаболиты тиогуаниннуклеотида (TGN). [22] [23] [24] Определенные генетические вариации в гене TPMT могут приводить к снижению или отсутствию активности фермента TPMT, а у людей, гомозиготных или гетерозиготных по этим типам генетических вариаций, могут наблюдаться повышенные уровни метаболитов TGN и повышенный риск тяжелого угнетения костного мозга ( миелосупрессии ) при прием меркаптопурин. [25] Во многих этнических группах полиморфизмы TPMT , которые приводят к снижению или отсутствию активности TPMT, встречаются с частотой примерно 5%, а это означает, что около 0,25% людей гомозиготны по этим вариантам. [25] [26] Однако анализ активности TPMT в эритроцитах TPMT или генетический тест могут выявить людей со сниженной активностью TPMT, что позволяет скорректировать дозу меркаптопурин или полностью отказаться от приема препарата. [25] [27] Маркировка меркаптопурина, одобренная FDA, рекомендует проводить тестирование на активность ТПМТ для выявления людей, подверженных риску миелотоксичности . [28] [29] Тестирование активности ТПМТ является примером фармакогенетики в повседневную клиническую помощь. внедрения [30]

История [ править ]

6-MP был обнаружен учеными, лауреатами Нобелевской премии Гертрудой Б. Элион и Джорджем Х. Хитчингсом в Burroughs Wellcome в Такахо, штат Нью-Йорк . [31] и был клинически разработан в сотрудничестве с исследователями Мемориальной больницы (ныне Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга в Нью-Йорке). [32] Сотрудничество было инициировано Корнелиусом П. Роудсом , который руководил программами химического оружия для армии США и участвовал в работе, которая привела к открытию того, что азотистые иприты потенциально могут использоваться в качестве лекарств от рака, и стал директором Мемориала. в 1948 году. [32]

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Ксалюприн ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 30 апреля 2009 года . Проверено 25 июня 2024 г.
  2. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д и ж г час я «Меркаптопурин» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
  3. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Британский национальный формуляр: BNF 69 (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. с. 590. ИСБН  9780857111562 .
  4. ^ Сахасранаман С., Ховард Д., Рой С. (август 2008 г.). «Клиническая фармакология и фармакогенетика тиопуринов». Европейский журнал клинической фармакологии . 64 (8): 753–67. дои : 10.1007/s00228-008-0478-6 . ПМИД   18506437 . S2CID   27475772 .
  5. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  6. ^ «Меркаптопурин» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 6 сентября 2015 года . Проверено 28 августа 2015 г.
  7. ^ Печер Д., Зелинкова З., Лусеникова Дж., Пеппеленбош М., Докупилова С., Микусова В. и др. (ноябрь 2020 г.). «Хроматография на основе пористого графита, соединенная с масс-спектрометрией: новая стратегия определения профиля тиопуриновых нуклеотидов у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника». Аналитика Химика Акта . 1137 (1137): 64–73. Бибкод : 2020AcAC.1137...64P . дои : 10.1016/j.aca.2020.08.064 . ПМИД   33153610 . S2CID   225287631 .
  8. ^ Ян Дж.Дж., Ландье В., Ян В., Лю С., Хагеман Л., Ченг С. и др. (апрель 2015 г.). «Наследственный вариант NUDT15 является генетической детерминантой непереносимости меркаптопурина у детей с острым лимфобластным лейкозом» . Журнал клинической онкологии . 33 (11): 1235–42. дои : 10.1200/jco.2014.59.4671 . ПМЦ   4375304 . ПМИД   25624441 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  9. ^ Морияма Т., Ниши Р., Перес-Андреу В., Ян В., Клуссманн Ф.А., Чжао X и др. (апрель 2016 г.). «Полиморфизмы NUDT15 изменяют метаболизм тиопурина и гемопоэтическую токсичность» . Природная генетика . 48 (4): 367–73. дои : 10.1038/ng.3508 . ПМК   5029084 . ПМИД   26878724 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  10. ^ Инь Д., Ся Икс, Чжан Дж., Чжан С., Ляо Ф., Чжан Г. и др. (февраль 2017 г.). «Влияние полиморфизмов NUDT15 на миелотоксичность, индуцированную тиопуринами, и дозу толерантности к тиопуринам» . Онкотаргет . 8 (8): 13575–13585. дои : 10.18632/oncotarget.14594 . ПМЦ   5355121 . ПМИД   28088792 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  11. ^ Эссес С.И., Морли Т.П. (февраль 1983 г.). «Спинальный арахноидит» . Канадский журнал неврологических наук . 10 (1): 2–10. дои : 10.1017/s0317167100044486 . ПМИД   6404543 .
  12. ^ Норгорд Б., Педерсен Л., Фонагер К., Расмуссен С.Н., Сёренсен Х.Т. (март 2003 г.). «Азатиоприн, меркаптопурин и исход родов: популяционное когортное исследование» . Алиментарная фармакология и терапия . 17 (6): 827–34. дои : 10.1046/j.1365-2036.2003.01537.x . ПМИД   12641505 . S2CID   25314258 .
  13. ^ Дэвис А.Р., Миллер Л., Тамими Х. Платье А (июнь 1999 г.). «Метотрексат по сравнению с меркаптопурином при раннем искусственном прерывании беременности» . Акушерство и гинекология . 93 (6): 904–9. дои : 10.1016/S0029-7844(98)00569-9 . ПМИД   10362152 . Архивировано из оригинала 19 июня 2006 года.
  14. ^ Коэльо Дж., Божери Л., Коломбель Ж.Ф., Эбютерн Х., Леребур Э., Леманн М. и др. (февраль 2011 г.). «Исход беременности у пациенток с воспалительными заболеваниями кишечника, получавших тиопурины: когорта исследования CESAME». Гут . 60 (2): 198–203. дои : 10.1136/gut.2010.222893 . ПМИД   21115547 . S2CID   25614617 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  15. ^ Ван Аш Г., Дигнасс А., Райниш В., ван дер Вуде С.Дж., Штурм А., Де Вос М. и др. (февраль 2010 г.). «Второй европейский консенсус по диагностике и лечению болезни Крона, основанный на фактических данных: особые ситуации» . Журнал Крона и колита . 4 (1): 63–101. дои : 10.1016/j.crohns.2009.09.009 . ПМИД   21122490 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  16. ^ Маэкава А., Нагаока Т., Онодера Х., Мацусима Ю., Тодате А., Сибутани М. и др. (май 1990 г.). «Двухлетнее исследование канцерогенности 6-меркаптопурина на крысах F344». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 116 (3): 245–50. дои : 10.1007/BF01612898 . ПМИД   2370249 . S2CID   21675626 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  17. ^ Бо Дж., Шредер Х., Кристинссон Дж., Мэдсен Б., Шумлански С., Вайншильбоум Р. и др. (сентябрь 1999 г.). «Возможное канцерогенное действие 6-меркаптопурина на стволовые клетки костного мозга: связь с метаболизмом тиопурина» . Рак . 86 (6): 1080–6. doi : 10.1002/(SICI)1097-0142(19990915)86:6<1080::AID-CNCR26>3.0.CO;2-5 . ПМИД   10491537 . S2CID   45441636 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  18. ^ «Таблетка ПУРИНЕТОЛА (меркаптопурин) [Gate Pharmaceuticals]» (PDF) . ДейлиМед . Гейт Фармасьютикалс. Август 2012. Архивировано из оригинала 1 января 2014 года . Проверено 31 декабря 2013 г.
  19. ^ «Химиотерапия» .
  20. ^ Нильсен О.Г., Вайнер Б., Раск-Мадсен Дж. Обзорная статья: лечение воспалительных заболеваний кишечника 6-меркаптопурином или азатиоприном. Алимент Фармакол Тер. 2001 ноября;15(11):1699-708. doi: 10.1046/j.1365-2036.2001.01102.x. ПМИД 11683683.
  21. ^ Хансен, Барбара. «Метаболизм пуринов и пиримидинов». USMLE STEP 1 Конспекты лекций по биохимии и медицинской генетике. 2010 изд. Нп: Каплан, 2010. 288–90. Распечатать.
  22. ^ Заза Г., Чеок М., Кринецкая Н., Торн С., Стокко Г., Хеберт Дж.М. и др. (сентябрь 2010 г.). «Тиопуриновый путь» . Фармакогенетика и геномика . 20 (9): 573–4. дои : 10.1097/FPC.0b013e328334338f . ПМК   3098750 . ПМИД   19952870 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  23. ^ Стокко Г., Пелин М., Франка Р., Де Юдицибус С., Куццони Е., Фавретто Д. и др. (апрель 2014 г.). «Фармакогенетика азатиоприна при воспалительных заболеваниях кишечника: роль глутатион-S-трансферазы?» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 20 (13): 3534–41. дои : 10.3748/wjg.v20.i13.3534 . ПМЦ   3974520 . ПМИД   24707136 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  24. ^ Фудзита К., Сасаки Ю. (август 2007 г.). «Фармакогеномика ферментов, метаболизирующих лекарства, катализирующих противораковые препараты для персонализированной химиотерапии рака» . Современный метаболизм лекарств . 8 (6): 554–62. дои : 10.2174/138920007781368890 . ПМИД   17691917 . Архивировано из оригинала 12 января 2013 года.
  25. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Реллинг М.В., Гарднер Э.Э., Сандборн В.Дж., Шмигелов К., Пуи Ч., Йи С.В. и др. (март 2011 г.). «Руководство Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики по генотипу тиопуринметилтрансферазы и дозированию тиопурина» . Клиническая фармакология и терапия . 89 (3): 387–91. дои : 10.1038/clpt.2010.320 . ПМК   3098761 . ПМИД   21270794 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  26. ^ Мучлер Э., Шефер-Кортинг М (2001). Эффекты лекарств (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Научное издательство. стр. 107, 936. ISBN.  978-3-8047-1763-3 .
  27. ^ Пейн К., Ньюман В., Фаргер Э., Трикер К., Брюс И.Н., Оллиер В.Е. (май 2007 г.). «Тестирование ТПМТ в ревматологии: что лучше, чем рутинный мониторинг?» . Ревматология . 46 (5): 727–9. doi : 10.1093/ревматология/kel427 . ПМИД   17255139 .
  28. ^ «Этикетка: Меркаптопурин – таблетка меркаптопурина» . Архивировано из оригинала 6 октября 2015 года . Проверено 11 марта 2015 г.
  29. ^ «Пуриксан суспензия» . ДейлиМед . 9 апреля 2019 года . Проверено 9 апреля 2020 г.
  30. ^ Ван Л., Пеллимаунтер Л., Вейншилбоум Р., Джонсон Дж.А., Хеберт Дж.М., Альтман Р.Б. и др. (июнь 2010 г.). «Очень важная сводка фармакогенов: тиопурин-S-метилтрансфераза» . Фармакогенетика и геномика . 20 (6): 401–5. дои : 10.1097/FPC.0b013e3283352860 . ПМК   3086840 . ПМИД   20154640 .
  31. ^ Бутон К. (29 января 1989 г.). «Нобелевская пара» . Журнал «Нью-Йорк Таймс» . Архивировано из оригинала 7 октября 2016 года.
  32. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Мукерджи С. (2010). Император всех болезней: биография рака . Нью-Йорк: Скрибнер. стр. 91–92. ISBN  978-1439170915 .

Дальнейшее чтение [ править ]

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Mercaptopurine&oldid=1232027982"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 6694a1928ff78bd29b69595a42abeb47__1719835920
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/66/47/6694a1928ff78bd29b69595a42abeb47.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Mercaptopurine - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)